Actualités et perspectives thérapeutiques de la maladie d'Alzheimer

Actualités et perspectives thérapeutiques de la maladie d'Alzheimer

La Revue de médecine interne 27 (2006) 585–587 http://france.elsevier.com/direct/REVMED/ Éditorial Actualités et perspectives thérapeutiques de la m...

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La Revue de médecine interne 27 (2006) 585–587 http://france.elsevier.com/direct/REVMED/

Éditorial

Actualités et perspectives thérapeutiques de la maladie d’Alzheimer Advances in Alzheimer’s disease treatment F. Nourhashémi a,b a

Service de médecine interne et de gérontologie clinique, CHU Purpan-Casselardit, 170, avenue de Casselardit, 31059 Toulouse cedex 09, France b Unité Inserm 558, faculté de médecine, Toulouse, France Reçu le 27 avril 2006 ; accepté le 9 mai 2006 Disponible sur internet le 05 juin 2006

Mots clés : Maladie d’Alzheimer ; Inhibiteurs de l’acétylcholinestérase ; Glutamate ; Peptide bêta-amyloïde ; Dégénérescence neurofibrillaire Keywords: Alzheimer’s disease; Cholinesterase inhibitors; Glutamate; Amyloid-beta peptide; Neurofibrillary tangles

Les progrès dans la connaissance physiopathologique de la maladie d’Alzheimer (MA) ces dernières années ont été déterminants et ont marqué des avancées considérables dans le domaine thérapeutique. Ralentir la progression de la maladie, voire prévenir sa survenue, sont les nécessités d’aujourd’hui et encore plus celles de demain. L’étude du processus pathologique de la MA montre qu’elle relève de mécanismes complexes. Les cibles thérapeutiques potentielles de la maladie sont représentées par les plaques amyloïdes extracellulaires contenant des agrégats de peptides bêta-amyloïdes (Abêta) et les dégénérescences neurofibrillaires contenant la protéine tau anormalement phosphorylée. Ces anomalies s’associent à une baisse de la densité synaptique et à une perte neuronale aboutissant à des déficits biochimiques divers au premier rang desquels l’acétylcholine. De façon schématique, le traitement de la MA repose sur deux types de stratégies : l’une, largement démontrée, est symptomatique et dominée par les inhibiteurs de l’acétylcholinestérase (IchE) et plus récemment par les antiglutamatergiques ; l’autre, beaucoup plus prometteuse, est étiopathogénique. Les IchE agissent sur les trois domaines symptomatiques clés de la maladie : la cognition, les capacités fonctionnelles et le comportement. Les trois IchE actuellement sur le marché

Adresse e-mail : [email protected] (F. Nourhashémi). 0248-8663/$ - see front matter © 2006 Elsevier SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.revmed.2006.05.001

(donépézil, rivastigmine, galantamine), indiqués dans les formes légères à modérément sévères de la MA, ont une efficacité comparable [1]. La prescription de ces molécules dans la maladie d’Alzheimer légère à modérée est actuellement largement recommandée en pratique clinique même si le bénéfice reste modéré [2,3]. Le débat sur l’efficacité réelle de ces thérapeutiques fait encore couler beaucoup d’encre et souligne l’importance de l’évaluation régulière des objectifs thérapeutiques en pratique clinique individuelle d’autant plus qu’il n’est pas possible d’identifier les répondeurs des non-répondeurs avant la mise en place du traitement. Les diverses recommandations, en particulier celles du NICE (National Institute for Clinical Excellence) insistent sur le fait que le traitement spécifique par ces molécules ne représente qu’une des composantes d’une prise en charge cohérente de la maladie aux stades légers à modérés [3]. Concernant l’action de la mémantine, seconde classe thérapeutique spécifique indiquée dans la MA, elle est potentiellement fondée sur la diminution de l’excitocytotoxicité. De nombreux arguments suggèrent que l’action excitocytotoxique du glutamate joue un rôle sur les phénomènes de dégénérescence neuronale dans la MA. La mémantine est un antagoniste de faible affinité des récepteurs NMDA glutamatergiques. L’analyse des études ayant permis sa mise sur le marché démontre un bénéfice significatif bien que modéré sur les fonctions cognitives, les activités de base de la vie quotidienne et le comportement, chez les patients atteints d’une forme modérément

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sévère à sévère de la maladie d’Alzheimer. Ce traitement semble également très intéressant dans la prévention des troubles du comportement, en particulier l’agitation [4]. Les stratégies visant à stopper la progression de la maladie concernent les deux principales lésions neurologiques qui caractérisent le processus dégénératif de la MA : les plaques amyloïdes et les dégénérescences neurofibrillaires. Le clivage de la protéine précurseur de l’amyloïde et la production d’un peptide de 42 acides aminés (Abêta) est une des hypothèses avancées pour expliquer l’apparition et l’évolution de la MA. Si cette théorie est exacte, toute intervention permettant de réduire l’apparition de l’Abêta, de bloquer son agrégation ou de stimuler sa clairance et d’accélérer sa destruction peut être considérée comme prometteuse. Le vaccin expérimental contre la protéine Abêta 42 a été testé dans un large essai multicentrique chez environ 300 patients. Le but de cette immunothérapie était de créer une réaction intracérébrale contre les dépôts amyloïdes puisque cela s’était révélé efficace chez des souris. Malheureusement, l’essai a été interrompu en raison d’effets indésirables graves (6 % de méningoencéphalites auto-immunes) [5]. Cette voie n’est toutefois pas abandonnée et d’autres protocoles devraient être proposés prochainement. Parmi les nouvelles pistes thérapeutiques, les inhibiteurs des bêta- et des gammasécrétases, censés réduire la formation des protéines Abêta, semblent très intéressants [6]. C’est en effet la protéolyse de l’APP (protéine précurseur de l’amyloïde) par la bêta- et la gammasécrétase qui aboutit à la formation de la protéine Abêta, composante majeure des plaques amyloïdes. Une autre stratégie thérapeutique serait d’augmenter le catabolisme et la clairance de cette protéine. En effet, de nombreuses protéases agissent à l’état physiologique pour dégrader l’Abêta et maintenir un équilibre approprié. Enfin, l’inhibition de l’agrégation de la protéine Abêta est rendue possible par une nouvelle molécule de type glycosaminoglycane développée par Neurochem et actuellement évaluée par un essai multicentrique de phase III [7]. La seconde spécificité des lésions anatomopathologiques dans la MA est la présence de dégénérescences neurofibrillaires composées de protéines tau hyperphosphorylées. Cette hyperphosphorylation est à l’origine d’un dysfonctionnement et d’une baisse de la viabilité cellulaire. Environ une vingtaine de kinases ont été identifiées in vitro comme phosphorylant la protéine tau. Les études avec les nouvelles molécules inhibant ce procédé sont encore au stade préclinique. Des travaux chez l’animal suggèrent l’implication du facteur de croissance neuronal (NGF) dans la dégénérescence du noyau basal de Meynert. Les essais chez l’homme ne sont qu’à leur début mais les études in vitro et chez l’animal semblent très prometteuses. Des arguments épidémiologiques mais aussi fondamentaux suggèrent que les antioxydants pourraient inhiber la production de radicaux libres et par conséquent diminuer les phénomènes de dégénérescence neuronale dans la MA. Les résultats des différents essais ne sont, à l’heure actuelle, pas assez concluants pour recommander une attitude thérapeutique spécifique. En revanche, il existe de plus en plus d’arguments

témoignant de l’intrication des facteurs de risque vasculaire avec l’apparition et l’évolution de la MA [8]. Cela souligne l’intérêt du dépistage et de la prise en charge de ces facteurs dans l’Alzheimer. Parmi eux, un intérêt particulier a été accordé aux thérapeutiques hypocholestérolémiantes, en particulier les statines. Le cholestérol joue un rôle important dans la transduction du signal à travers la membrane cellulaire. À l’heure actuelle, plusieurs essais randomisés évaluant l’efficacité des statines dans la maladie d’Alzheimer sont en cours. Aujourd’hui, les deux classes thérapeutiques sur le marché et indiquées dans la maladie d’Alzheimer sont des traitements symptomatiques. Leurs objectifs sont multiples : agir sur les troubles cognitifs, soit en les améliorant, soit en retardant leur progression, ralentir la vitesse d’évolution de la dépendance et enfin améliorer les manifestations psychocomportementales de la maladie. Dans ce numéro de la Revue de Médecine Interne, Vantelon et al. rapportent les résultats d’une étude observationnelle francoquébécoise évaluant le taux de prescriptions et les modalités de poursuites des IchE chez des patients en unités de soins de longues durées [9]. Six pour cent des patients sont traités par un des trois IchE. Tous les stades de la maladie sont représentés. Certains patients ont des fonctions cognitives inévaluables. En effet, un patient sur cinq a une dépendance sévère et un MMS inférieur ou égal à 10. Le traitement peut avoir été initié avant l’hospitalisation ou pendant le séjour en institution. Cette étude souligne des points extrêmement importants pour notre pratique quotidienne. Dans la très grande majorité des cas, aucune évaluation formalisée du bénéfice éventuel du traitement n’est retrouvée dans le dossier médical. Qui plus est, seul un tiers des dossiers comporte un projet thérapeutique spécifique de la pathologie démentielle. Ce travail n’a concerné que les patients traités par un des trois IchE au moment de l’étude. Qu’en est-il des autres malades ? À la lecture de cet article, on est en droit de se demander quelle est la proportion des 94 % des patients non évalués dans cette étude qui souffrent d’une éventuelle maladie d’Alzheimer ? Les études dans les institutions sont unanimes. Une grande proportion de cette population est atteinte de pathologies démentielles. Ce défaut de diagnostic n’est-il pas à réfléchir autant que l’indication thérapeutique et son bénéfice éventuel ? Cette étude, bien que rétrospective et observationnelle, a le grand mérite de mettre en lumière les insuffisances réelles dans ce domaine, en particulier en institution. Winblad et al. ont rapporté très récemment une étude randomisée contre placebo évaluant l’efficacité du donépézil chez les patients à un stade évolué de la maladie. Les patients inclus résidaient en institution et le MMS était inférieur à 10 [10]. Les résultats montrent une différence significative en faveur du donépézil sur les fonctions cognitives et l’état fonctionnel après six mois de traitement. En revanche, il n’y a aucune différence entre les deux groupes concernant les troubles du comportement. Cette étude soulève d’autres interrogations. Doit-on débuter un traitement par inhibiteur de l’AchE chez un patient souffrant d’un stade sévère de la maladie et résidant en institution ? Les différences significatives constatées dans l’étude de Winbladt ont-elles en pratique un impact clinique ? Se pose

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alors tout naturellement le problème du coût lié à de telles thérapeutiques en institution, d’autant plus s’il existe un allongement de la survie des démences sévères. Winbladt ne rapporte pas de baisse de la mortalité avec le traitement actif. Cette notion nécessite d’être vérifiée car d’autres auteurs publient des résultats contradictoires [11]. On est effectivement en droit de réfléchir à la prolongation d’une survie en état de démence sévère et en dépendance totale. Les nouvelles thérapeutiques, issues des progrès de la recherche, doivent bénéficier au plus grand nombre et de la manière la plus équitable possible. Rappelons que la démarche thérapeutique doit rester centrée sur des objectifs prioritaires issus des fondements de la médecine, analyser toutes les variables des situations réelles et produire ainsi une proposition rationnelle. L’évaluation du bénéfice individuel avec des outils adaptés reste dans tous les cas une étape indispensable à l’initiation et à l’éventuelle poursuite de telles thérapeutiques, surtout aux stades évolués de la démence. L’art de bien traiter est d’utiliser la bonne thérapeutique pour les bons symptômes et à un stade approprié de la maladie. Références [1]

Birks J. Cholinesterase inhibitors for Alzheimer’s disease (Review). The Cockrane Library; 2006 (Issue 1).

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[2] Doody RS, Stevens JC, Beck C, Dubinsky RM, Kaye JA, Gwyther L, et al. Practice parameter: management of dementia (an evidence-based review). Report of the quality standards subcommittee of the American academy of neurology. Neurology 2001;56:1154–66. [3] National Institute for Clinical Excellence (NICE). Guidance on the use of donepezil, rivastigmine and galantamine for the treatment of Alzheimer’s disease. London: NICE; 2001. [4] Aerosa Sastre A, Sherriff F, McShane R. Memantine for dementia (Review). The Cockrane Library; 2006 (Issue 1). [5] Dodart JC, Bales KR, Paul SM. Immunotherapy for Alzheimer’s disease: will vaccination work? Trends Mol Med 2003;9:85–7. [6] Jacobsen JS, Reinhart P, Pangalos MN. Current concepts in therapeutic strategies targeting cognitive decline and disease modification in Alzheimer’s disease. NeuroRx 2005;2:612–26. [7] Aisen PS. The development of anti-amyloid therapy for Alzheimer’s disease: from secretase modulators to polymerisation inhibitors. CNS Drugs 2005;19:989–96. [8] Knopman DS. Dementia and cerebrovascular disease. Mayo Clin Proc 2006;81:223–30. [9] Vantelon C, Gilbert S, Gerneis S, Wolmark Y, Legrain S, Kergoat MJ. Les anticholinestérasiques en long séjour : analyse des pratiques actuelles à partir d’une étude observationnelle francoquébécoise. Rev Med Interne 2006. [10] Winblad B, Kilander L, Eriksson S, Minthon L, Batsman S, Wetterholm AL, et al., Severe Alzheimer’s Disease Study Group. Donepezil in patients with severe Alzheimer’s disease: double-blind, parallelgroup, placebo-controlled study. Lancet 2006;367:1057–65. [11] Gasper MC, Ott BR, Lapane KL. Is donepezil therapy associated with reduced mortality in nursing home residents with dementia? Am J Geriatr Pharmacother 2005;3(1):1–7.