Alteraciones de los leucocitos

Alteraciones de los leucocitos

ALTERACIONES DE LOS LEUCOCITOS proporciones de sus diferentes tipos. La leucocitosis es generalmente debida a aumento de neutrófilos (neutrofilia), a...

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ALTERACIONES DE LOS LEUCOCITOS

proporciones de sus diferentes tipos. La leucocitosis es generalmente debida a aumento de neutrófilos (neutrofilia), aunque puede ocasionarse también por el aumento de cualquiera de las otras poblaciones leucocitarias. Nos centraremos fundamentalmente en la neutrofilia, explicando brevemente el aumento del resto de los granulocitos.

M. López Rubio, D. de Miguel Llorente, J. García Suárez y C. Burgaleta Alonso de Ozalla Servicio de Hematología. Hospital Universitario Príncipe de Asturias. Departamento de Medicina. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares. Madrid.

Recuerdo de la granulopoyesis La hematopoyesis es el mecanismo fisiológico responsable de la formación continuada de los distintos tipos de elementos formes sanguíneos, que los mantiene dentro de los límites de la normalidad en la sangre periférica. Este proceso funciona de modo jerárquico y está regulado por factores de crecimiento positivos y negativos. Los granulocitos tienen su origen al igual que los demás componentes sanguíneos en la médula ósea, donde existe un microambiente apropiado para que se produzcan las interacciones entre las células precursoras y los factores hematopoyéticos encargados de la proliferación y maduración celular (fig. 1). Estos factores están producidos mayoritariamente por los macrófagos, fibroblastos y linfocitos T y se han identificado los genes que los codifican, sus receptores y su composición, pudiendo sintetizarse por técnicas recombinantes. En la regulación de la granulopoyesis intervienen factores pluripotentes (IL-3 y GM-CSF), que actúan sobre las células precursoras pluripotentes y factores encargados de inducir la diferenciación y actividad funcional de las células maduras. Las células que originan las células fagocíticas se denominan unidades formadoras de colonias gránulo-monocíticas (CFU-GM) y bajo la influencia de los factores hematopoyéticos GM-CSF y G-CSF dan lugar a los neutrófilos, monocitos, eosinófilos y basófilos. Durante el proceso de diferenciación y maduración las células pasan por diversos estadios y adquieren el armamentario necesario para llevar a cabo sus propiedades defensivas. Los leucocitos circulantes se diferencian en: a) granulocitos, distinguiéndose neutrófilos o granulocitos,

eosinófilos y basófilos, según las características de sus granos, presentando funciones específicas; b) monocitos, y c) linfocitos. Estos últimos tienen un origen distinto y son responsables de la inmunidad celular y humoral. Los neutrófilos tienen una vida media circulando por la sangre muy corta (alrededor de 8 horas) y posteriormente sufren apoptosis (muerte clular programada)1. Los trastornos de los granulocitos pueden ser cuantitativos y funcionales2,3. Los primeros se abordarán en este capítulo.

Alteraciones cuantitativas de los granulocitos, de origen no tumoral Leucocitosis Es el aumento del número de leucocitos por encima de dos desviaciones estándar sobre la media, en una o más poblaciones leucocitarias. Existen variaciones fisiológicas a lo largo de la vida, tanto en el número total de los leucocitos como en las

Es el aumento del recuento de neutrófilos absoluto por encima del esperado en una persona sana de la misma edad, sexo, raza y estatus fisiológico. Si existen formas jóvenes (cayados, mielocitos, metamielocitos y promielocitos), se dice que hay desviación izquierda. Cuando la neutrofilia es extrema, se denomina reacción leucemoide. El número de neutrófilos varía considerablemente durante el período neonatal y no es igual al de los adultos hasta la edad de 5-6 años. La mujer en edad reproductiva tiene recuentos de neutrófilos más altos que los hombres y variaciones con el ciclo menstrual. Durante el embarazo ocurre un aumento de neutrófilos, que se acentúa durante el parto y postparto. Además, el embarazo se asocia con desviación izquierda (cayados, mielocitos e incluso promielocitos). La media de leucocitos totales normal en el adulto es de 7,5 × 109/l (4,5-11) y la de neutrófilos de 4,4 × 109/l (1,8-7,7). Fisiopatología. Los mecanismos de neutrofilia pueden ser aislados o una suma de

IL-1 Stem cell

CFU-L

IL-3 CFU-GEMM

IL-2

GM-CSF Linfocito T CFU-Mk

CFU-GM G-GSF

Linfocito B

BFU-E CFU-E Eritropoyetina

Plaquetas

Medicine 2001; 8(52): 2735-2742

Neutrofilia

PMN

Monocitos

Eritrocitos

Fig. 1. Esquema general de la hematopoyesis.

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)

los siguientes (fig. 2): a) aumento de la producción; b) aumento de la liberación de células medulares a la sangre; c) desviación del pool marginal al circulante, y d) reducción del consumo por parte de los tejidos. La neutrofilia generalmente se debe a redistribución de las células entre el pool circulante y marginal o a aumento de la liberación por parte de la médula ósea. Etiología y clasificación. La neutrofilia puede ser primaria (por un problema intrínseco en la regulación de la producción de neutrófilos) o secundaria (cuando es la manifestación de otra enfermedad o proceso). También se pueden clasificar en congénitas y adquiridas y ésta será la que utilicemos para su descripción (tabla 1). Neutrofilias congénitas o constitucionales. Comentaremos brevemente las neutrofilias congénitas, ya que las adquiridas son secundarias a otros procesos o corresponden a enfermedades malignas. Neutrofilia hereditaria. Transmisión autosómica dominante, con recuentos de neutrófilos que pueden llegar a los 100 × 109/l. Suelen presentar esplenomegalia y ensanchamiento del diploe en el cráneo. Los casos estudiados no tienen alteraciones de las moléculas de adhesión. No presentan patología relacionada con la neutrofilia durante el seguimiento de estos pacientes.

Neutrofilia idiopática crónica. Ocurre en pacientes asintomáticos, con recuentos de leucocitos entre 11 y 40 × 109/l. El resto de los recuentos sanguíneos suele ser normal excepto algunos casos que tienen trombocitosis. El aspirado de médula ósea es normal así como el índice de fosfatasa alcalina leucocitaria. Parecen variantes de la normalidad. No desarrollan patología relacionada durante el seguimiento. Déficit de expresión de moléculas de adhesión leucocitaria. Se caracterizan por leucocitosis persistente, retraso en la caída del cordón umbilical e infecciones recurrentes. Se comentará en el capítulo posterior. Urticaria familiar al frío y leucocitosis. Se caracteriza por leucocitosis, fiebre, urticaria, rash y debilidad muscular tras la exposición al frío. Herencia autosómica dominante. Evaluación diagnóstica de la neutrofilia. Lo primero que hay que hacer ante una analítica con leucocitosis es la confirmación de resultados para descartar error en la muestra o procesamiento de la misma, sobre todo cuando no haya sospecha de causas de neutrofilia secundaria a otros procesos. El estudio del frotis de sangre periférica permitirá descartar leucocitosis facticia (por agregados plaquetarios, en crioglobulinemia) y aportará datos complementarios como desviación izquierda, granulación tóxica y vacuolización que orienta hacia el origen infeccioso de la neutrofi-

lia. En el caso de la presencia de formas inmaduras y basofilia debemos realizar diagnóstico diferencial con los síndromes mieloproliferativos. Una vez confirmada la neutrofilia, las pruebas diagnósticas se establecerán con relación al grado de leucocitosis y sintomatología acompañante (síntomas infecciosos, cuadro constitucional que sugiera neoplasia, etc.). En los casos de neutrofilia sin causa aparente, la determinación por la que debe comenzar todo estudio es la fosfatasa alcalina granulocítica (FAG) que permite la diferenciación de la leucocitosis secundaria a infecciones, neoplasias, etc., donde se encuentra aumentada, de la leucemia mieloide crónica en la que se encuentra disminuida. El examen del aspirado/biopsia de médula ósea es la prueba de mayor utilidad en el caso de reacciones leucemoides no aclaradas, o con presencia de cuadro leucoeritroblástico para descartar infiltración medular y en la tipificación de los síndromes mieloproliferativos crónicos. También está indicada para la realización de cultivos y búsqueda de granulomas en pacientes con fiebre de origen desconocido. La valoración del cariotipo y estudios moleculares en médula ósea nos permitirá tipificar las enfermedades hematológicas malignas. Tratamiento. No existen efectos adversos por la neutrofilia en sí misma. El tratamiento deberá ir dirigido hacia la enfermedad de base. Reacción leucemoide

Médula

S. periférica Pool marginal Pool circulante

Etiología

Normal Desviación izquierda

Esteroides e infecciones

Desviación izquierda mínima Desviación pool marginal

Ejercicio Procesos agudos

Aumento proliferación

Procesos crónicos Síndromes mieloproliferativos

Fig. 2. Mecanismo de producción de leucocitosis.

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Es una leucocitosis reactiva acentuada en respuesta a una causa subyacente (infección bacteriana, vírica, necrosis tisular, etc.). En general cursa con una cifra de leucocitos superior a 50 × 109/l, pero puede llegar a alcanzar valores de 100 × 109/l. Según el tipo de célula predominante se habla de reacciones leucemoides linfocitósicas o granulocíticas (neutrófilas o eosinófilas). Las reacciones leucemoides neutrofílicas, a las cuales nos vamos a limitar, son más frecuentes en adultos que en niños y pueden observarse en infecciones bacterianas muy graves, anemias hemolíticas, situaciones que cursen con necrosis tisular y en casos donde existan metástasis medulares.

ALTERACIONES DE LOS LEUCOCITOS TABLA 1 Clasificación de las neutrofilias Congénitas Neutrofilia hereditaria Neutrofilia idiopática crónica Deficiencia congénita de receptor CR3 del complemento Déficit de expresión de moléculas de adhesión leucocitaria Urticaria familiar al frío y leucocitosis Adquiridas Infecciones Daño tisular: traumatismo, quemaduras, infarto de miocardio, hepatitis, pancreatitis Estrés: ejercicio intenso, dolor agudo, epilepsia, eclampsia Estimulación medular generalizada: hemorragia, hemólisis Asplenia e hipoesplenismo Rebote postneutropenia: tras diálisis, recuperación de agranulocitosis y durante tratamiento de anemia megaloblástica Fármacos: adrenalina, corticosteroides, litio, clozapina, citoquinas (G-CSF, GM-CSF, IL-1, IL-3,IL-6)

Monocitosis La cifra absoluta de monocitos en sangre periférica durante las dos primeras semanas de vida es mayor de 1 × 109/l, disminuyendo progresivamente hasta alcanzar valores inferiores a 0,5 × 109/l en adultos normales. Las causas de monocitosis se resumen en la tabla 2. La historia clínica puede orientar hacia el proceso de base. La monocitosis por sí misma no produce manifestaciones clínicas. El examen cuidadoso de sangre periférica también nos aporta datos importantes: vacuolización en cuadros infecciosos o tumorales, otras alteraciones asociadas en síndromes mieloproliferativos y mielodisplásicos.

Envenenamiento por drogas y picaduras de serpientes

Leucopenias

Tabaquismo Enfermedades malignas: carcinomas, sarcomas, melanoma, enfermedad de Hodgkin Síndromes mieloproliferativos: leucemia mieloide crónica y el resto de los mieloproliferativos (policitemia vera, trombocitosis esencial y mielofibrosis), leucemia mielomonocítica crónica, mastocitosis sistémica

El aumento absoluto del número de neutrófilos suele acompañarse de intensa desviación izquierda (cayados, metamielocitos y mielocitos) y en casos de reacciones intensas pueden aparecer promielocitos y blastos en sangre periférica. Cuando además de los elementos mieloides inmaduros, aparecen eritroblastos en sangre periférica, hablamos de la existencia de un cuadro leucoeritroblástico. Aunque cualquiera de las causas de reacción leucemoide puede cursar con este cuadro, lo más frecuente es la asociación con metástasis medulares. El diagnóstico diferencial es mandatorio realizarlo con la mielofibrosis con metaplasia mieloide. En casos sin causa clara se impone el diagnóstico diferencial con síndromes mieloproliferativos crónicos, especialmente con la leucemia mieloide crónica (LMC). En la LMC se hallan bajos índices de fosfatasa alcalina y cromosoma Filadelfia en el estudio citogenético. En el caso de que la neutrofilia no presente desviación izquierda es preciso realizar diagnóstico diferencial con la leucemia neutrofílica crónica, excluyendo causas de neutrofilia reactiva. La tuberculosis miliar puede presentar un cuadro clínico sugerente de leucemia aguda: fiebre, hepatoesplenomegalia, úlceras bucales, púrpura cutánea y una leucocitosis leucemoide con gran desviación izquierda e

inclusive presencia de algunas células blásticas.

Basofilia Los basófilos son células con escasa representación numérica en sangre periférica. Se define la basofilia como una cifra de basófilos superior a 0,2 × 109/l. Lo primero que hay que descartar ante el hallazgo de basofilia es la existencia de un síndrome mieloproliferativo, especialmente la leucemia mieloide crónica. Existen también leucemias agudas a basófilos y alteraciones hematológicas como son la anemia hemolítica o la enfermedad de Hodgkin, en la que es frecuente encontrar basofilia discreta. Otras causas de basofilia son: a) reacciones de hipersensibilidad inmediata: fármacos y alimentos; b) enfermedades inflamatorias e infecciosas: colitis ulcerosa, artritis reumatoide, varicela, sarampión tuberculosis; c) endocrinopatías: diabetes, hipotiroidismo, y d) miscelánea: ferropenia, insuficiencia renal crónica, cáncer de pulmón. La clínica viene dada por el proceso de base. Sólo en casos de basofilia intensa podremos encontrar síntomas en relación con la liberación de histamina (rubicundez, prurito, hipotensión, etc.).

Introducción Entendemos por leucopenia el descenso de la cifra de leucocitos por debajo de sus valores normales, considerados en la población general entre 4 y 11 × 109/l. Aunque el término es general y podría estar causado por la disminución de cualquiera de los tipos de leucocitos, nos referiremos exclusivamente a la neutropenia por su importancia en la susceptibilidad a las infecciones. Neutropenia se define como un número absoluto de granulocitos neutrófilos inferior a 1,5 × 109/l. Esta definición se puede usar para todas las edades y razas, aunque con algunas excepciones. Los neonatos tienen un número mayor de neuTABLA 2 Causas de monocitosis Enfermedades del tejido conectivo: miositis, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico Alteraciones gastrointestinales: colitis ulcerosa, enteritis regional Enfermedades hematológicas, síndromes mieloproliferativos y mielodisplásicos, leucemias agudas, neoplasias linfoides, recuperación de neutropenias, tras esplenectomía y relacionada con citopenias inmunes Infecciones: bacterias, protozoos, ricketsias, endocarditis bacteriana subaguda, sífilis y tuberculosis Enfermedades malignas: carcinomas de cualquier origen Miscelánea: administración de adrenalina, exposición al calor, enfermedad por almacenamiento de lípidos, etc.

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)

trófilos durante los primeros días, mientras que las personas de raza negra 4 y judíos yemenitas5 tienen una cifra normal de leucocitos inferior al resto de la población, por lo que el límite para considerar neutropenia debe variarse en estas circunstancias.

TABLA 3 Clasificación de las neutropenias Secundarias Postinfecciosa Inducida por fármacos Isoinmune o aloinmune Asociada a anomalías inmunológicas

Clasificación de las neutropenias Las neutropenias pueden clasificarse desde un punto de vista etiopatogénico en aquellas debidas a disminución de la producción de granulocitos, por desplazamiento del pool circulante al marginal o tisular, por aumento de destrucción periférica, o a una combinación de cualquiera de las anteriores causas. Para determinar los mecanismos etiopatogénicos es preciso realizar estudios leucocinéticos y cultivos medulares, que no están disponibles en la mayoría de los laboratorios. En la mayoría de los casos, interviene más de un mecanismo. Por ello, se aconseja clasificarlas en primarias o idiopáticas, incluyendo aquí los trastornos congénitos y las neutropenias de causa desconocida, y neutropenias secundarias cuando se puede identificar la causa (tabla 3).

Asociada a trastornos metabólicos Por aumento de marginación Deficiencia nutricional Hiperesplenismo Primarias Congénitas Agranulocitosis infantil severa (síndrome de Kostman) Mielocatexis/neutropenia con leucocitos tetraploides Síndrome de Chediak-Higashi Disgenesia reticular Disqueratosis congénita Síndrome de Schwachman-Diamond-Oski Neutropenia asociada a alteraciones inmunológicas Neutropenia cíclica Neutropenia familiar benigna Adquiridas Neutropenia autoinmune Aplasia pura de células blancas Neutropenia benigna crónica de la infancia

Neutropenias secundarias Neutropenia postinfecciosa. La causa más común son las infecciones víricas, y dentro de ellas las más frecuentes son la varicela, mononucleosis, rubeola, hepatitis A y B y citomegalovirus. La neutropenia es transitoria, aunque puede durar varias semanas. También se observa leucopenia en el 70% de pacientes con sida. Los mecanismos pueden ser múltiples, pero es predominante la destrucción periférica y la hematopoyesis ineficaz, siendo la médula hipercelular, con agregados linfoides y plasmocitosis6. En pacientes con sepsis bacteriana se puede encontrar neutropenia intensa, debida a agotamiento de la reserva medular y a consumo periférico7. En el caso de infecciones crónicas que causan esplenomegalia (tuberculosis, brucelosis, malaria, fiebre tifoidea, etc.) la neutropenia se produce por secuestro esplénico. En todos los casos el tratamiento fundamental es el de la enfermedad subyacente. 2738

Neutropenia crónica idiopática

Neutropenia inducida por fármacos. El mecanismo puede ser por efecto supresor directo sobre los precursores hematopoyéticos (administración de agentes antineoplásicos) o por destrucción mediante mecanismo inmune medular o en sangre periférica. La mayoría de las neutropenias relacionadas con fármacos son dosis dependiente, pero existe un mecanismo dosis independiente, de tipo inmuno-alérgico que provoca neutropenia con dosis mínima del fármaco. La lista de fármacos que pueden producir leucopenia es muy extensa, pero los más frecuentemente implicados son las fenotiacinas, penicilinas semisintéticas, antiinflamatorios no esteroideos (AINE), derivados de la aminopirina y fármacos antitiroideos. La recuperación suele comenzar unos pocos días después de suspender la medicación y puede haber una leucocitosis de rebote. En algunos casos, se produce una agranulocitosis intensa, con ausencia casi ab-

soluta de neutrófilos en sangre periférica. Es una enfermedad grave, generalmente de comienzo agudo, con fiebre alta por la misma destrucción de granulocitos, o por la presencia de infección. Suele haber dolor orofaríngeo por úlceras en mucosa oral y faríngea. Las causas más frecuentes son las infecciones víricas, sobre todo hepatitis8 y secundarias a administración de fármacos. En sangre periférica la cifra de neutrófilos es menor de 0,5 × 109/l y el estudio de la médula ósea muestra series roja y megacariocítica normales y ausencia de elementos de la serie blanca. Si la médula se realiza en la fase de recuperación, podemos encontrar mieloblastos y promielocitos con ausencia de elementos más maduros. El tratamiento consiste en suspender todo fármaco sospechoso y tratamiento enérgico de las infecciones. En algunos casos se ha utilizado G-CSF, para acelerar la recuperación de la cifra de neutrófilos. Neutropenia isoinmune. Esta forma de neutropenia se produce en neonatos y es debida al paso transplacentario de anticuerpos antineutrófilos producidos por la madre tras sensibilización por antígenos del padre. La incidencia estimada es de 2 por cada 1.000 neonatos. Clínicamente puede comenzar con sepsis o diagnosticarse casualmente en un recién nacido asintomático. Dado que la sepsis se asocia frecuentemente con neutropenia en los niños, es difícil determinar si la neutropenia es consecuencia o la causa de la sepsis. La médula ósea muestra celularidad normal con paro madurativo. Se detectan anticuerpos antineutrófilos en el niño y la madre, dirigidos contra antígenos del padre. Generalmente no suelen presentar episodios infecciosos graves y la neutropenia se resuelve generalmente en 12-15 semanas. El tratamiento consiste en la administración de antibióticos para los episodios infecciosos. En casos excepcionales con infecciones graves o de repetición, puede ser útil el uso de la plasmaféresis, las inmunoglobulinas intravenosas o el tratamiento con G-CSF. Neutropenia asociada a otros trastornos inmunológicos. En numerosas enfermedades autoinmunes se detecta neutropenia: lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, síndrome de Felty, timomas, etc.

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Aproximadamente el 50% de los pacientes con lupus eritematoso sistémico presentan neutropenia, generalmente leve o moderada, que no provoca aumento de la susceptibilidad a la infección. El mecanismo fundamental es la existencia de anticuerpos antineutrófilos de tipo IgG, pero también puede producirse por depresión de la mielopoyesis y presencia de inmunocomplejos. En algunos casos es secundaria a linfocitos T supresores. Generalmente no suelen requerir tratamiento específico para la neutropenia salvo que existan infecciones de repetición con neutropenia intensa, en cuyo caso se pueden usar corticoides o inmunoglobulinas a altas dosis. La neutropenia también mejora tras tratamiento con metotrexate. Otras causas de neutropenia secundaria. 1. Neutropenia debida a hiperesplenismo: la neutropenia no es lo suficientemente intensa como para causar síntomas, a menos que se acompañe de anticuerpos antineutrófilos. Suele haber anemia y trombopenia. El tratamiento es el de la causa del hiperesplenismo. 2. Neutropenia debida a desplazamiento del pool circulante al marginal: las células permanecen adheridas al endotelio vascular por activación del complemento. Ocurre en pacientes sometidos a hemodiálisis, quemaduras, reacciones transfusionales, etc. 3. Neutropenia relacionada con trastornos metabólicos: en procesos de cetoacidosis y en enfermedad de almacenamiento de glucógeno tipo Ib 4. Deficiencia nutricional: neutropenia en el seno de anemias producidas por déficit de vitamina B12, folato o cobre. Habitualmente la neutropenia es leve o moderada y se corrige tras el tratamiento adecuado del déficit correspondiente. Neutropenias primarias congénitas Agranulocitosis infantil (síndrome de Kostman). Neutropenia intensa que se diagnostica poco después del nacimiento por cursar con infecciones graves y recurrentes 9. Se han descrito formas de herencia autosómica tanto recesiva como dominante. Es debida a un trastorno en la maduración de progenitores granulocíticos, observando hipoplasia mieloide y paro madurativo a nivel de promielocito en la médula ósea y respuesta al G-CSF. El estudio ultraestructural muestra ano-

malías en la producción de los gránulos en algunos pacientes. El pronóstico ha mejorado con la utilización de los antibióticos actuales para el manejo de las infecciones y el uso del G-CSF. Mielocatexia. Se asocian neutropenia y signos de dishemopoyesis. También presentan alteración de la función de los neutrófilos. En algunos casos se observan elementos binucleados o tetranucleados en las células más maduras de la línea granulocítica (neutrófilos, cayados y metamielocitos), siendo normal la morfología de los más inmaduros (promielocitos y mielocitos). Clínicamente presentan infecciones recurrentes10. Síndrome de Chediak-Higashi. Es un síndrome congénito raro caracterizado por neutropenia leve o moderada y presencia de granulaciones de gran tamaño en el citoplasma de los leucocitos que corresponden a lisosomas gigantes11. Se asocia a albinismo oculocutáneo, nistagmus y alteración neurológica progresiva (por afectación de las células de Schwann). Se transmite con herencia autosómica recesiva. La primera fase de la enfermedad se caracteriza por infecciones recurrentes con una segunda fase caracterizada por un síndrome linfoproliferativo de pronóstico fatal. El único tratamiento curativo es el trasplante de médula ósea (MO), realizado en fase precoz. Disgenesia reticular. Consiste en la asociación de agranulocitosis, hipoplasia linfoide y displasia tímica. Suelen presentar niveles bajos de IgM e IgA así como una médula ósea con series linfoide y mieloide muy escasas y displásicas. Todos los pacientes mueren en edad temprana si no se realiza trasplante de médula ósea al diagnóstico de la enfermedad. Disqueratosis congénita. Es un trastorno ligado al cromosoma X 12, que presenta neutropenia moderada asociada a alteraciones cutáneas. La médula suele ser hipocelular. Algunos estudios sugieren un mecanismo inmunológico de la neutropenia. Síndrome de Schwachman-DiamondOski. Consiste en la combinación de neutropenia, displasia metafisaria e insuficiencia pancreática. Los pacientes afectados presentan infecciones, esteato-

rrea, estatura corta y gran variedad de otras alteraciones físicas (estrabismo, paladar hendido, sindactilia y microcefalia). Se asocia trombopenia en el 60% y anemia megaloblástica en el 10%. Los síntomas se manifiestan en los primeros 10 años de vida y presentan infecciones graves la mitad de los pacientes. Algunos, a pesar de tener un número de neutrófilos menor de 0,5 × 109/l, no tienen complicaciones infecciosas. Además de la neutropenia, tienen un defecto de quimiotactismo, que se encuentra de forma parcial en los padres, por lo que se cree que la transmisión es autosómica recesiva. También se ha observado una mayor incidencia de enfermedades malignas. El tratamiento de la esteatorrea se realiza con enzimas pancreáticas, la anemia megaloblástica se trata con prednisona y la neutropenia responde al G-CSF. Neutropenia asociada a anomalías inmunológicas. La neutropenia se puede asociar a hiper o hipogammaglobulinemia, defectos de células T, anomalías de células natural killer y fenómenos autoinmunes. Los niños afectados generalmente se presentan con infecciones bacterianas frecuentes, hepato-esplenomegalia y retraso del crecimiento. Algunos de esos niños mueren dentro de los primeros años de vida. Es importante distinguir estos pacientes de aquellos con neutropenia benigna idiopática, sin apenas trascendencia clínica. El tratamiento depende de la constelación de anomalías inmunológicas presentes. Se deben evitar las vacunas con virus vivos. Los productos sanguíneos administrados deben irradiarse para evitar la enfermedad injerto contra huésped, hasta que se haya descartado la posibilidad de un defecto de células T. A algunos de esos pacientes se les ha realizado un trasplante de médula ósea. Neutropenia cíclica. Es un proceso infrecuente transmitido con herencia autosómica dominante13. Generalmente se diagnostican antes de los 10 años, pero se conocen casos de presentación en el adulto. Se caracteriza por la aparición de neutropenia grave cada 3 semanas, con variaciones posibles entre 2 y 4 semanas. Para diagnosticarla es necesario repetir los recuentos dos veces por semana durante 6 semanas. La incidencia de complicacio2739

ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)

nes infecciosas es variable entre los pacientes. El tratamiento se realiza con GCSF, que aunque no altera el patrón cíclico de la enfermedad, acorta las fases de neutropenia y su intensidad14. Leucopenia familiar benigna. Se caracteriza por recuentos de leucocitos entre 2.100 y 2.600/mm3 sin propensión a infecciones. La médula ósea es normal. Herencia autosómica dominante. En ciertos grupos raciales como son los judíos yemenitas, indios americanos e individuos de raza negra se consideran normales. Neutropenias primarias adquiridas Neutropenia autoinmune. La neutropenia autoinmune 15 se puede encontrar como un fenómeno aislado o acompañando a otras enfermedades autoinmunes, infecciones, administración de fármacos y otras citopenias autoinmunes como son la trombopenia autoinmune y la anemia hemolítica autoinmune. Además, con los métodos actuales, en muchas de las neutropenias idiopáticas se están identificando mecanismos inmunológicos. La neutropenia es de moderada a severa, generalmente acompañada de monocitosis. La celularidad medular está aumentada, con paro madurativo tardío. La propensión a las infecciones no se correlaciona de forma estrecha con el número de neutrófilos. Se observa hepatoesplenomegalia en la mitad de los pacientes, estando la edad de presentación entre la infancia y la edad adulta. Se han detectado anticuerpos específicos contra antígenos de neutrófilos NA1, NA2, ND1, ND2 y NB1 y contra antígenos compartidos con hematíes y del sistema HLA. Existen múltiples técnicas de laboratorio para detectarlos con distinta sensibilidad. La detección de los anticuerpos es útil para establecer el diagnóstico, pero su negatividad no lo excluye, ya que los anticuerpos pueden ir dirigidos contra progenitores de la serie granulocítica. También se han detectado complejos inmunes circulantes en un tercio de los pacientes con neutropenia inmune y neutropenia idiopática crónica. El tratamiento de la neutropenia autoinmune depende de la severidad de los síntomas infecciosos. Si el paciente tiene neutrófilos inferiores a 500/mm3 e infecciones graves o recurrentes se pueden usar altas dosis de gammaglobulina o esteroides. La 2740

esplenectomía no es útil porque sólo aumenta los neutrófilos de forma transitoria y provoca una mayor propensión a las infecciones. Aplasia pura de células blancas. Es un síndrome raro, caracterizado por infecciones piogénicas graves y neutropenia. El 70% de los pacientes tienen asociado un timoma y en algunos casos el comienzo se produce años después de la extirpación quirúrgica del timoma. En la médula ósea se constata ausencia casi completa de precursores mieloides, con el resto de las series hematopoyéticas conservado. Se diferencia del síndrome de Kostman (agranulocitosis infantil) en que en éste existen los precursores mieloides más inmaduros. El efecto mielosupresor puede radicar en las inmunoglobulinas del suero o en linfocitos. Está indicada la extirpación quirúrgica del timoma, pero no siempre es suficiente. El tratamiento con ciclofosfamida, esteroides y ciclosporina A suele ser efectivo. También es útil el tratamiento con IgG intravenosa. Neutropenia benigna crónica de la infancia. Es un estado crónico de depleción neutrófila madura con un aumento compensatorio en los granulocitos inmaduros en la médula ósea, similar a la hiperplasia eritroide que se produce en la anemia hemolítica. El 90% de los casos se diagnostican antes de los 14 meses de edad. Existe un ligero predominio femenino (3:2). Las cifras de neutrófilos al diagnóstico son muy bajas (< 200/mm3), mientras que son normales en el momento del nacimiento. No existe historia familiar. Se considera que el mecanismo de la neutropenia es inmune, encontrándose anticuerpos antineutrófilos en el 98% de los casos y complejos inmunes circulantes en la mitad de ellos. La médula ósea es normo o hipercelular con paro madurativo a nivel de cayado o metamielocito. Aunque tienen una ligera mayor incidencia de infecciones piogénicas, no son tan graves como en neutropenias de mecanismo central. Pueden presentar úlceras mucosas que no progresan. La neutropenia es transitoria, recuperándose el 95% de los casos antes de los 4 años. El tratamiento es el adecuado manejo de las infecciones, que una vez establecido el

diagnóstico, dada su escasa gravedad, deben tratarse como en cualquier otro niño. Se puede conseguir un aumento de neutrófilos con tratamiento esteroideo, administración de altas dosis de γ-globulina y G-CSF, pero dado el magnífico pronóstico, no parece indicado el intentar aumentar la cifra de neutrófilos de forma crónica. Neutropenia crónica idiopática. Es el término que se aplica a aquellos pacientes con neutropenia crónica que no se pueden clasificar en ninguna de las categorías anteriores16. Puede comenzar en cualquier momento entre la infancia y la edad adulta y los hallazgos clínicos y la presentación es muy variable. Los recuentos de neutrófilos están entre 200-500/mm3. La médula ósea es normocelular o discretamente hipocelular, con paro madurativo a nivel de mielocito y metamielocito. Generalmente existe monocitosis periférica. El curso clínico es benigno a pesar de la neutropenia, probablemente debido a la reserva medular. Aunque los anticuerpos antinucleares y antineutrófilos sean negativos, no se puede excluir la presencia de anticuerpos contra precursores mieloides como causa de la neutropenia. Se puede conseguir un aumento de la cifra de neutrófilos con corticosteroides, esplenectomía y agentes citotóxicos, pero dado el curso generalmente benigno de la enfermedad, el tratamiento es innecesario excepto en casos con complicaciones infecciosas importantes y recurrentes.

Manifestaciones clínicas La importancia de la neutropenia viene dada por la relación entre el número de neutrófilos absoluto y la propensión a infecciones (tabla 4), pero depende también de otros factores como son: el mecanismo de la neutropenia, la duración de la misma, la asociación con otras alteraciones de las defensas, la integridad de las barreras mucocutáneas y el estado general del paciente. La relación entre el número de neutrófilos y la susceptibilidad a las infecciones es especialmente estrecha en las neutropenias debidas a disminución de la producción medular, como es el caso de la neutropenia secundaria a quimioterapia. Cuando la neutropenia es debida a destrucción periférica o aumento de la mar-

ALTERACIONES DE LOS LEUCOCITOS TABLA 4 Relación entre el número de neutrófilos y susceptibilidad a las infecciones N.o de neutrófilos/mm3 1.000-1.500 500-1.000 < 500

Trascendencia clínica No aumento significativo de infecciones. Manejo ambulatorio de la fiebre Mayor propensión a infecciones, pero leves. Manejo ambulatorio de la fiebre Alto riesgo de infección. Escasos signos inflamatorios. Si fiebre, hospitalización y tratamiento con antibióticos parenterales

ginación, como ocurre en las neutropenias inmunes, la incidencia y gravedad de las infecciones es menor. Por otra parte, muchos de los pacientes con neutropenia tienen cifras de monocitos normales o aumentados que pueden compensar la función fagocítica. También pueden existir diferencias en la liberación tisular de neutrófilos que justifiquen la distinta incidencia de infecciones. En cuanto a los tipos de infección encontrados en pacientes neutropénicos dependen del grado y cronicidad de la neutropenia, así como de la naturaleza de la enfermedad asociada. Los microorganismos más frecuentes son bacterias gramnegativas, pero está aumentando la incidencia de microorganismos grampositivos en relación con el uso de catéteres de acceso venoso central. En neutropenias de larga duración, si la fiebre no responde a antibacterianos de amplio espectro, se debe sospechar infección fúngica. En los pacientes con neutropenia está disminuida la respuesta inflamatoria, siendo de menor intensidad o ausentes muchos de los signos infecciosos (calor, rubor, inflamación, etc.), por lo que pueden pasar inadvertidos abscesos cutáneos o zonas de celulitis. La radiografía puede ser normal en una neumonía o haber ausencia de molestias abdominales con ruptura de vísceras. Los microorganismos que provocan las infecciones generalmente provienen de la piel y tracto gastrointestinal y pueden provocar cuadros sépticos rápidamente fatales.

Valoración diagnóstica La valoración diagnóstica de un paciente con neutropenia debe realizarse con los datos de la historia clínica, de la exploración física y seleccionando las pruebas de laboratorio a realizar. La conjunción de los datos obtenidos nos permitirá saber su cronicidad e intensidad. La historia debe centrarse en la evaluación detallada de la historia infecciosa, inclu-

yendo tipo, gravedad, frecuencia y duración de infecciones recurrentes o neutropenia. La historia de infecciones recientes es importante, ya que puede ser la causa de la neutropenia. La edad y el comienzo de los síntomas es importante para orientar al origen congénito o adquirido. Se debe investigar la exposición a fármacos ya que es una causa muy común de neutropenia adquirida transitoria. La exploración física debe dirigirse a la investigación de signos de infección reciente. Es importante la inspección de la cavidad oral en busca de úlceras, gingivitis o abscesos dentales que pueden sugerir la presencia de neutropenia clínicamente significativa así como la inspección de la región perineal. En niños es preciso recoger datos de crecimiento, ya que la existencia de infecciones graves y recurrentes producen retraso del desarrollo. Es importante el estudio fenotípico, especialmente encaminado a la detección de alteraciones óseas. La detección de palidez o signos hemorrágicos es importante en la sospecha de citopenias asociadas. Es imprescindible la exploración encaminada a detectar adenopatías, visceromegalias y masas que sugieran etiología infecciosa o tumoral. La evaluación analítica inicial incluye la realización de hemograma con fórmula leucocitaria realizada al microscopio y estudio de la morfología de las células sanguíneas. Si se constata neutropenia aislada, los siguientes estudios diagnósticos vienen condicionados por la cronicidad y gravedad de los síntomas. Si el paciente está asintomático, y no encontramos datos de la historia ni de la exploración que sugiera enfermedad, la mejor actitud es la observación, ya que la neutropenia aislada raramente es la forma de presentación de una enfermedad maligna. Esto es particularmante cierto en los niños, en los cuales, las neutropenias más comunes son las benignas. Si el recuento de neutrófilos es mayor de 500-1.000/mm3, es poco probable que el

examen de médula ósea aporte nada al diagnóstico, pero si existe anemia y/o trombopenia (no relacionada con patología conocida del paciente), se debe realizar un aspirado/biopsia de médula ósea para descartar fallo de producción o enfermedad hematológica. Basándose en la historia y en características de la médula ósea (celularidad y morfología), la mayoría de los pacientes se pueden clasificar como neutropenia secundaria o primaria debida a un defecto medular. Si existe antecedente reciente de infección vírica o el paciente está tomando algún fármaco de los que se asocian con neutropenia, lo indicado es suspenderlo durante varias semanas y esperar a ver si se normaliza la cifra de neutrófilos. Si la neutropenia persiste, se debe realizar biopsia de médula ósea con cariotipo (para descartar enfermedades hematológicas), evaluación inmunológica y pruebas encaminadas a descartar enfermedades del colágeno asociadas, así como otras pruebas (anticuerpos antineutrófilos, niveles de vitamina B 12/fólico, etc.) dirigidas a determinar la causa de la neutropenia.

Manejo y tratamiento de la neutropenia El manejo clínico de los estados neutropénicos dependen del grado y causa de neutropenia y de las enfermedades asociadas. El principal problema es el manejo de las complicaciones infecciosas. Los pacientes con neutropenia intensa y reserva medular tienen infecciones piogénicas graves, mientras que los pacientes con médula hipercelular tienden a tener infecciones crónicas o no tener problemas infecciosos. En el grupo de escasa reserva medular se encuentran los pacientes sometidos a quimioterapia, anemia aplásica, agranulocitosis infantil y neutropenia intensa familiar. Los pacientes febriles con neutropenia relacionada con supresión medular deberían ser tratados inmediatamente con antibióticos parenterales de amplio espectro y mantenidos durante varios días después de remitir la fiebre. Los pacientes con médula normocelular y paro madurativo tardío son capaces de controlar las infecciones razonablemente bien. Los niños en los cuales se ha confirmado el diagnóstico de neutro2741

ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)

penia benigna crónica pueden recibir idéntico tratamiento que el resto de niños normales. En adultos con neutropenia crónica con buena reserva medular sin historia de infecciones graves, no es necesaria tampoco una terapia muy agresiva.

Profilaxis y tratamiento de las infecciones Son fundamentales las medidas preventivas para limitar el número e intensidad de las infecciones así como la identificación y tratamiento precoz de las ya existentes. Todos estos pacientes deben tener especial cuidado dentario para evitar infecciones y pérdidas dentarias. Deben evitarse así mismo los traumatismos en el área perirrectal (estreñimiento pertinaz, enemas, toma de temperatura y cualquier maniobra exploratoria no imprescindible). La piel es otra puerta de entrada bacteriana por lo que es fundamental la higiene y evitar heridas. El uso de antibióticos de forma profiláctica está sometido a gran controversia por la selección de microorganismos y la aparición de resistencias. A pesar de todos los esfuerzos para evitar las infecciones, éstas se producen de forma inevitable en los pacientes con neutropenia intensa, de larga duración. En la evaluación de los episodios infecciosos hay que tener en cuenta que los clásicos signos de infección (tumor, calor y rubefacción) suelen estar ausentes, siendo la fiebre el principal signo de infección en pacientes con neutropenia intensa. En estos casos es preciso la toma de muestra para cultivos de todos los posibles focos infecciosos y la instauración inmediata de antibióticos antibacterianos de amplio espectro. Los patógenos más comunes son los microorganismos gramnegativos y se debe utilizar una combinación de antibióticos sinérgica contra ellos. En el caso de persistencia de la fiebre sin focalidad, es presiso cubrir sucesivamente, con antibióticos adecuados, la infección por bacterias grampositivas y posteriormente por hongos.

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Tratamientos para aumentar la cifra de neutrófilos Existen tratamientos específicos destinados a aumentar los recuentos de neutrófilos, que dependen en gran medida de la etiología específica de la neutropenia. En las neutropenias secundarias a fármacos es obvio que el tratamiento es la discontinuación del mismo. Los tratamientos específicos para las neutropenias mediadas por mecanismos inmunes incluyen los corticosteroides, inmunoglobulinas intravenosas y plasmaféresis, pero sólo están indicadas en pacientes con complicaciones infecciosas graves. Otras opciones terapéuticas incluyen la transfusión de granulocitos y el uso de factores de crecimiento granulopoyético. Las transfusiones de concentrados de granulocitos, muy en boga hace años, se desaconsejan debido a su baja eficacia, alto coste y efectos adversos graves. Sólo podría contemplarse su utilización en pacientes con neutropenia intensa e infección bacteriana o fúngica que progresa, a pesar de tratamiento antimicrobiano apropiado17,18. El advenimiento de los factores estimulantes de colonias, tanto granulocítico 19 como granulo-macrofágico, ha revolucionado el manejo de los pacientes con neutropenia. Ambos, G-CSF y GM-CSF, son factores de crecimiento que estimulan la proliferación y diferenciación de las células progenitoras comprometidas a granulocitos maduros. En el tratamiento de las neutropenias intensas crónicas20, esos factores corrigen la neutropenia y de esta forma previenen o mejoran las infecciones. El tratamiento debe reservarse para pacientes con morbilidad infecciosa demostrada, relacionada con la neutropenia21. También son eficaces en corregir el número de neutrófilos en la neutropenia cíclica y en la agranulocitosis severa infantil y debería usarse en pacientes sintomáticos. El trasplante de médula ósea podría estar indicado en casos seleccionados de neutropenias congénitas intensas si disponen de donante apropiado11,22.

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