Amenorrea

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Amenorrea M. Bretault, S. Christin-Maitre La amenorrea se define por la ausencia de ciclo menstrual en la ni˜ na después de los 15 a˜ nos de edad, con o sin desarrollo puberal (amenorrea primaria) o por una interrupción en una mujer con menstruación previa (amenorrea secundaria). Ante una amenorrea, es importante descartar un embarazo. La anamnesis investiga la antigüedad de los trastornos de ciclo, la carencia nutricional, la anosmia, el consumo de medicamentos, las oleadas de calor, los dolores pélvicos cíclicos, los antecedentes personales de radioterapia y quimioterapia y los antecedentes familiares de hipogonadismo. La valoración clínica incluye la evaluación del desarrollo puberal, la estatura y el peso, con cálculo del índice de masa corporal, la búsqueda de una galactorrea y de signos de hiperandrogenismo. Las determinaciones hormonales necesarias de entrada para orientar el diagnóstico etiológico son la gonadotropina coriónica humana, la hormona foliculoestimulante (FSH), la hormona luteinizante (LH), el estradiol, la prolactina y la testosterona si existen signos clínicos de hiperandrogenia. Las pruebas complementarias se guían por estas determinaciones hormonales de entrada. Las causas más frecuentes son el síndrome del ovario poliquístico, la hiperprolactinemia y la amenorrea hipotalámica. Ante un déficit gonadótropo (estradiol bajo, FSH y LH no elevadas sea cual sea la concentración de prolactina), debe realizarse una prueba de imagen para no pasar por alto una enfermedad tumoral o infiltrativa de la región hipotálamo-hipofisaria antes de considerar una etiología nutricional. Cualquier insuficiencia ovárica (estradiol bajo, FSH elevada) requiere la realización de un cariotipo en busca de un síndrome de Turner o de un mosaico Turner. La ecografía pélvica ocupa un lugar importante, al lado de las determinaciones hormonales, para el diagnóstico del síndrome del ovario poliquístico, muy frecuente. Es necesaria una sustitución hormonal hasta la edad fisiológica de la menopausia en caso de carencia estrogénica. © 2015 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.

Palabras clave: Amenorrea; Ciclo menstrual; Hipogonadismo; Insuficiencia ovárica; Síndrome del ovario poliquístico; Hiperprolactinemia

 Introducción

Plan ■

Introducción

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Conducta diagnóstica Amenorrea primaria Amenorrea secundaria Objetivo de las determinaciones hormonales de entrada

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Etiología de la amenorrea Amenorrea con carencia estrogénica secundaria a un déficit gonadótropo Amenorrea por anovulación crónica Amenorrea por insuficiencia ovárica Amenorrea por anomalía uterina

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Tratamiento

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Conclusión

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EMC - Tratado de medicina Volume 19 > n◦ 1 > marzo 2015 http://dx.doi.org/10.1016/S1636-5410(15)69769-0

La amenorrea constituye uno de los principales motivos de consulta en medicina de la reproducción, en endocrinología y en ginecología. Se define por la ausencia de ciclo menstrual en la nos de edad, con o sin desarrollo pubeni˜ na después de los 15 a˜ ral (amenorrea primaria) o por una interrupción en una mujer con menstruación previa (amenorrea secundaria). La distinción clásica entre amenorrea primaria y secundaria es artificial, puesto nala simplemente que la primera que sus causas se superponen; se˜ se debe sobre todo a causas cromosómicas y/o genéticas. La ausencia de menstruación es fisiológica durante el embarazo, la lactancia y la menopausia. Aparte de estos períodos, la existencia de ciclos menstruales regulares demuestra el buen funcionamiento de la mecánica ovulatoria y la integridad del órgano diana uterino. Cualquier interrupción del ciclo de más de 1 mes, incluso después de una detención de la anticoncepción hormonal,

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es anormal y justifica un estudio etiológico. La existencia de una amenorrea demuestra una afectación del eje hipotálamo-hipófisisovario o una anomalía anatómica del tracto reproductor. Por lo tanto, nunca resulta legítimo un tratamiento con estroprogestágenos sin exploración previa. En un primer tiempo, debe buscarse la etiología para poder tratarla o, en caso de déficit, iniciar una sustitución de la insuficiencia hormonal. La amenorrea puede ir precedida de irregularidades menstruales (oligoespaniomenorrea), cuyo valor semiológico es similar.

 Conducta diagnóstica Amenorrea primaria Anamnesis Ante una amenorrea primaria, la probabilidad de una causa genética es importante. Por lo tanto, es conveniente buscar la existencia, en la familia, de otros individuos afectados por un hipogonadismo. La anamnesis permite también buscar una carencia nutricional, relacionada o no con una enfermedad crónica.

Exploración física Precisa el desarrollo puberal. La presencia de un desarrollo mamario es el primer signo de desarrollo puberal. Permite anticipar la existencia de una secreción de estradiol. El plazo entre el inicio del desarrollo mamario y la primera menstruación es de una nos. Un plazo superior requiere un estudio etiológico. media de 3 a˜ En este estadio del diagnóstico, es necesario buscar una anosmia, cuya presencia conforma el síndrome de Kallmann. Una estatura baja y un síndrome malformativo sugieren un síndrome de Turner. no de las La exploración tiene como objetivo visualizar el tama˜ mamas y la pilosidad axilar y púbica. Sin embargo, la pilosidad púbica es un signo de adrenarquia y no de pubertad. La palpación abdominal puede poner en evidencia una masa pélvica, sugestiva de un hematocolpos, relacionado con una falta de perforación del himen. Puede ser útil evaluar el trofismo de la vagina y el cuello. La exploración debe completarse con una ecografía pélvica de buena no y la posición de las gónadas, así calidad que precise el tama˜ como la existencia de derivados mullerianos. La ausencia de útero debe hacer sospechar una anomalía anatómica, como el síndrome de Rokitansky o un síndrome de resistencia a los andrógenos. La existencia de una ambigüedad de los órganos genitales externos con una masculinización puede conocerse desde el nacimiento o la infancia. Permite sospechar una disgenesia gonadal o una hiperplasia congénita de las glándulas suprarrenales. Ante una amenorrea primaria en una adolescente que, por otra parte, presenta un desarrollo puberal, el diagnóstico, después de haber comprobado la ausencia de embarazo y una agenesia uterina, es una amenorrea secundaria. En ausencia de desarrollo puberal, los diagnósticos posibles son un retraso puberal simple o una etiología de hipoestrogenia.

Amenorrea secundaria Siempre debe descartarse un embarazo, aunque la amenorrea date de varios meses. En este sentido, la paciente ha podido presentar un ciclo ovulatorio después de unos meses de anovulación. La amenorrea secundaria suele ser el resultado de una enfermedad adquirida. Sin embargo, siempre es posible una anomalía genética, sobre todo si la amenorrea ha estado precedida de una anovulación crónica desde la pubertad, a veces, lamentablemente, enmascarada por un tratamiento con estroprogestágenos administrado «para regularizar las reglas».

Anamnesis La anamnesis busca causas evidentes, como una relación sexual potencialmente fecundante, el consumo de ciertos medicamentos (tratamientos que aumentan la prolactina o antecedentes

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de radioterapia, quimioterapia o un tratamiento continuo con progestágenos), una enfermedad endocrina o crónica capaz de repercutir sobre el eje gonadótropo o el funcionamiento ovárico. Es necesario valorar el estado de nutrición y el balance energético. La historia ginecológica y obstétrica es útil para datar la antigüedad de los trastornos. La existencia de oleadas de calor permite sospechar una insuficiencia ovárica, pero este signo no es constante. En caso de dolor pélvico crónico, conviene orientarse hacia una causa uterina, sobre todo cuando existe un antecedente de traumatismo endouterino (raspado, interrupción voluntaria del embarazo).

Valoración clínica Ante cualquier amenorrea, es necesario medir el peso y la talla con establecimiento del índice de masa corporal (IMC) (peso/talla2 ) para descartar una carencia nutricional relativa. El IMC normal se sitúa entre 19 y 25. Debe buscarse una posible pérdida de peso. Los signos de hiperandrogenia (seborrea, nar a la amenorrea. Orientan acné, hirsutismo) pueden acompa˜ hacia ciertas causas, en especial el síndrome del ovario poliquístico (SOPQ) o una hiperplasia congénita de las suprarrenales, a menudo por déficit de 21-hidroxilasa. Debe buscarse una galactorrea, pero, en la práctica, este signo clínico tiene una sensibilidad y una especificidad mediocres para reconocer un trastorno de la prolactina. La prueba de los progestágenos tiene como objetivo valorar la secreción ovárica de estradiol de una mujer con amenorrea. Consiste en la administración de un progestágeno durante 10 días: la prueba se considera «positiva» si aparece la menstruación en los 8 días siguientes a la detención del progestágeno. Esta prueba, que informa sobre la impregnación del endometrio por los estrógenos, es, en cambio, negativa cuando la carencia estrogénica es grave, independientemente de su causa. Los signos de carencia estrogénica están presentes cuando la afectación gonadótropa u ovárica es importante. El examen ginecológico es útil para valorar el estado de las mucosas.

Objetivo de las determinaciones hormonales de entrada (Fig. 1) Son las siguientes. • Gonadotropina coriónica humana (hCG), para descartar un embarazo desapercibido. • Prolactina, para buscar una hiperprolactinemia. • Estradiol, hormona foliculoestimulante (FSH) y hormona luteinizante (LH), para buscar un déficit gonadótropo (estradiol bajo, concentración de FSH y LH baja o normal, anormalmente no elevada con respecto al estradiol bajo) o una insuficiencia ovárica (estradiol bajo, concentración elevada de FSH). total, 4-androstenodiona y 17• Testosterona hidroxiprogesterona (17-OH progesterona si existen signos clínicos de hiperandrogenia), para buscar un SOPQ (testosterona y 4-androstenodiona aumentadas o normales, estradiol detectable, LH aumentada o normal) y descartar un bloqueo enzimático de la 21-hidroxilasa (17-OH progesterona aumentada).

 Etiología de la amenorrea

(Fig. 2)

Amenorrea con carencia estrogénica secundaria a un déficit gonadótropo El déficit gonadótropo o hipogonadismo hipogonadótropo se caracteriza por una alteración de la secreción de gonadotropinas. Se asocia con frecuencia a otros déficits hipofisarios causados por lesiones de la región hipotálamo-hipofisaria, razón por la cual la realización de una resonancia magnética (RM) es indispensable para buscar un posible proceso tumoral o infiltrativo. No obstante, las causas congénitas, adquiridas y funcionales pueden asociarse a EMC - Tratado de medicina

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Amenorrea

hCG +

E2 FSH LH PRL N

PRL

Embarazo

Eliminar un medicamento aumentando la PRL

Hiperandrogenia

Δ4 o N E2 determinable LH o N

17-OHP

Descartar un síndrome de Cushing

Bloqueo de la 21hidroxilasa

Insuficiencia ovárica prematura

Déficit gonadótropo

RM hipofisaria

Testosterona

E2 FSH LH

Cariotipo ¿Premutación FMR1? Estudio autoinmunitario

RM hipofisaria

Testostérone ≥ 1,5 ng/ml

Pruebas de imagen ovárica y suprarrenal

Ecografía pélvica: SOPQ

Figura 1. Árbol de decisiones. Diagnóstico de entrada ante una amenorrea. hCG: gonadotropina coriónica humana; PRL: prolactina; E2 : 17␤-estradiol; FSH: hormona foliculoestimulante; LH: hormona luteinizante; 4: 4-androstenodiona; 17-OHP: 17-hidroxiprogesterona; RM: resonancia magnética; SOPQ: síndrome del ovario poliquístico; N: normal; FMR1: retraso mental por cromosoma X frágil.

SNC Hipotálamo

Causas genéticas

Causas adquiridas

Kisspeptina Síndrome de Kallmann HHC sin anosmia (KISS1, TAC3, etc.) GnRH Hipófisis

Mutación GnRH-R Mutación subunidad β FSH/LH

FSH

AH funcional (nutrición, ejercicio intensivo) Causas tumorales Causas infiltrativas, entre ellas sarcoidosis Radioterapia

Hipofisitis Síndrome de Sheehan Adenomas, entre ellos prolactinomas

LH

Ovario Cuerpo amarillo

Síndrome de Turner Premutación FMR1 Otras causas genéticas de IOP

Ovulación E2 Resistencia a los andrógenos Síndrome de Rokitansky

Folículo maduro

SOPQ Quimioterapia/radioterapia Tumor ovárico productor de andrógenos Ovaritis autoinmunitaria

Progesterona Útero

Sinequias uterinas: IVE, cirugía, etc.

Embarazo Figura 2. Eje gonadótropo y causas de amenorrea. Causas genéticas y adquiridas de amenorrea en función de la localización de la enfermedad en el eje gonadótropo. Sólo la amenorrea secundaria a una hiperandrogenia de origen suprarrenal (tumor, bloqueo enzimático) o a otra endocrinopatía (hipercortisolismo e hipertiroidismo) no aparece en este esquema. SNC: sistema nervioso central; GnRH: hormona liberadora de gonadotropina; FSH: hormona foliculoestimulante; LH: hormona luteinizante; E2 : 17-␤-estradiol; HHC: hipogonadismo hipogonadótropo congénito; FMR1: retraso mental por cromosoma X frágil; IOP: insuficiencia ovárica prematura; AH: amenorrea hipotalámica; SOPQ: síndrome del ovario poliquístico; IVE: interrupción voluntaria del embarazo.

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Cuadro 1. Déficits gonadótropos de origen genético. Gen

Locus

Proteína

Función

Transmisión

Fenotipo

FGF8 FGFR1

10q25 8p11.2

Factor de crecimiento de fibroblastos 8 y su receptor 1

Migración de las neuronas productoras de GnRH

Autosómico dominante

Síndrome de Kallmann o HHC sin anosmia

NELF

9q34.3

Factor embrionario nasal de LHRH

Migración de las neuronas productoras de GnRH

¿Autosómico dominante?

Síndrome de Kallmann

PROK2 PROKR2

3p13 20p12.3

Procineticina-2 y su receptor

Migración de las neuronas productoras de GnRH

Autosómico dominante y recesivo

Síndrome de Kallmann o HHC sin anosmia

GNRH1 GNRH-R

8p21-11.2 4q13.2-3

GnRH y su receptor

Estimulación de la se˜ nalización de las gonadotropinas y la GnRH

Autosómico recesivo

HHC sin anosmia

KISS1 KISS1R

1q32 19p13.3

Kisspeptina y su receptor

Estimulación de la secreción de GnRH

Autosómico recesivo

HHC sin anosmia

LEP LEPR

7q31.3 1p31

Leptina y su receptor

Modulación de la secreción de GnRH

Autosómico recesivo

Obesidad grave y HHC sin anosmia

TAC3 TACR3

12q13-12 4q25

Neurocinina B y su receptor

Estimulación e inhibición de la secreción de GnRH

Autosómico recesivo

HHC sin anosmia

WDR11

10q

WD protein

Desarrollo de las neuronas olfatorias

Autosómico dominante

Síndrome de Kallmann o HHC sin anosmia

CHD7

8q12.1-q12.2

Helicasa con cromodominio Proteína de unión a ADN

Regulación positiva de la síntesis de ARN

Autosómico dominante

Síndrome de Kallmann o HHC sin anosmia

SEMA3A

7p12.1

Semaforina 3A

Migración de las neuronas productoras de GnRH

Autosómico dominante

Síndrome de Kallmann

una afectación aislada de la liberación de hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) en el hipotálamo; se habla de amenorrea hipotalámica (AH) o funcional.

Amenorrea de origen hipotalámico con prolactina normal La exploración hormonal de estas pacientes, muy frecuentemente con amenorrea, se efectúa clásicamente después de una prueba de los progestágenos, pero no es obligatoria. Esta prueba es, a menudo, negativa en la AH, lo cual demuestra simplemente la importancia de la carencia estrogénica. Causas adquiridas Aunque son raras, son las más preocupantes. Los tumores responsables son esencialmente el macroadenoma hipofisario y el craneofaringioma (tumor embrionario) o los procesos infiltrativos hipotálamo-hipofisarios, como la sarcoidosis, la infundibulohipofisitis y la histiocitosis. La radioterapia encefálica o de la base del cráneo puede producir también una afectación hipotalámica. En todas estas etiologías, la insuficiencia gonadótropa puede asociarse a una hiperprolactinemia llamada «de desconexión» o a una insuficiencia hipofisaria anterior de los ejes tirótropo y corticótropo, que debe buscarse sistemáticamente. Causas congénitas El hipogonadismo hipogonadótropo congénito (HHC) es estadísticamente un trastorno muy raro (Cuadro 1). Puede presentarse aislado o asociado a un déficit hipofisario combinado o a un contexto malformativo. El HHC aislado se manifiesta en el 90% de los casos por una amenorrea primaria y se asocia a un retraso puberal más o menos completo. Deben buscarse sistemáticamente los signos clínicos, como la existencia de una anosmia o una hiposmia, pero también la presencia de movimientos en «espejo», anomalías del paladar o una agenesia dental, signos que orientan hacia un síndrome de Kallmann. Este síndrome se debe a un defecto de desarrollo de los bulbos olfatorios que da lugar a un defecto de la migración de las neuronas productoras de GnRH a través de la lámina cribosa del etmoides. En la RM, pueden observarse una aplasia o una hipoplasia de los bulbos olfatorios. Una olfatometría permite confirmar nos se han identifila anosmia y la hiposmia. Estos últimos a˜ cado varias mutaciones de genes en este síndrome (FGFR1, FGF8, PROKR2, PROK2, CHD7, NELF, WDR11, SEMA3A) [1] . Sin embargo, las mutaciones únicamente se han identificado en el 30% de los síndromes de Kallmann.

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En ausencia de hiposmia, se han aislado algunas enfermedades genéticas, en especial mutaciones con pérdida de función de la GnRH, mutaciones del gen GPR54/KISSR1 [2] que codifica el receptor de las kisspeptinas y su ligando Kiss, así como mutaciones de los genes TAC3 y TACR3 [3] , que codifican, respectivamente, la neurocinina B y su receptor. Estas nuevas mutaciones han permitido progresar en el conocimiento del eje gonadótropo. Las neuronas que sintetizan la proteína Kiss se llaman KNDy nan un papel en la libera(kiss/neurokinine/dynorphine). Desempe˜ ción de la GnRH. Algunos HHC pueden asociarse muy raramente a otros déficits hipofisarios, a veces con anomalías morfológicas hipofisarias, por ejemplo, una hipófisis posterior ectópica. En función de los déficits asociados, se han identificado diferentes mutaciones de factores de transcripción implicados en el desarrollo de la hipófisis, como PROP1, LHX3, LHX4, HESX1 [4] . El HHC sindrómico es raro. Se trata del síndrome de PraderWilli, del síndrome de Bardet-Biedl o del síndrome CHARGE (coloboma, malformaciones cardíacas, atresia coanal, retraso de crecimiento o de desarrollo, anomalías de las orejas o sordera). Además, en pacientes que presentan una obesidad grave, se han descrito raras mutaciones del gen de la leptina o de su receptor [5] . Causas funcionales Representan con mucho la causa más frecuente de AH. A menudo, se clasifican como psicógenas, pero casi siempre se deben a un aporte calórico insuficiente. La amenorrea puede presentarse en un contexto extremo de anorexia nerviosa (< 66% del peso ideal) o IMC inferior a 16. Sin embargo, puede observarse un cuadro de amenorrea en mujeres jóvenes, aparentemente normales (IMC cercano a 20), pero cuyos aportes nutricionales, en especial de lípidos, son insuficientes con respecto a su gasto energético. Estas pacientes tienen una disminución significativa de la masa grasa y una detención de la pulsatilidad de la GnRH. De la misma manera, una actividad física intensa, más de 6 horas a la semana en ciertos deportes como el running, la danza o la gimnasia, produce un enlentecimiento de los pulsos de GnRH. En cambio, la práctica de la natación no induce amenorrea en la mayoría de los casos. La fisiopatología de la AH funcional sigue en debate. La dismina a la disminución de la masa nución de la leptina, que acompa˜ grasa, participaría en la génesis de este déficit gonadótropo funcional, puesto que el tratamiento con leptina recombinante se EMC - Tratado de medicina

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Figura 3. Adenomas productores de prolactina. A, B. Resonancia magnética (RM) de un microadenoma productor de prolactina en corte frontal, secuencias T1 (A) y T2 (B). C, D. RM de un macroadenoma productor de prolactina en corte frontal, secuencias T1.

A

B

C

D

ha mostrado eficaz en el restablecimiento de los ciclos menstruales y la normalización de la concentración de gonadotropinas [6] . Por otra parte, recientemente se han destacado raras variantes de los genes asociados al HHC en las pacientes con AH funcional, lo cual sugiere que estas mutaciones podrían contribuir a la susceptibilidad variable de las mujeres a los cambios funcionales de secreción de GnRH [7] . Las neuronas KNDy son muy importantes nan un papel de intermediarias entre la en la AH, porque desempe˜ masa grasa y la pulsatilidad de la GnRH.

Hiperprolactinemia La concentración normal de prolactina en la mujer es inferior a 20 ng/ml. El diagnóstico de hiperprolactinemia supone medir la prolactina con una determinación de buena calidad, que reconozca lo menos posible los macroagregados de esta hormona, que son una fuente muy frecuente de falsas hiperprolactinemias y, por lo tanto, de errores diagnósticos. No es necesario realizar determinaciones «agrupadas» ni pruebas de estimulación de la prolactina. Ante una hiperprolactinemia, debe descartarse una etiología medicamentosa en un primer tiempo, por neurolépticos, psicótropos, algunos antihipertensores o reguladores del tránsito intestinal. La hiperprolactinemia muy a menudo se debe, en ausencia de consumo de medicamentos hiperprolactinémicos, a tumores de la región hipotálamo-hipofisaria, en especial adenomas productores de prolactina llamados prolactinomas. En el plano semiológico, la hiperprolactinemia puede iniciarse con irregularidades menstruales y después conducir a una amenorrea, que entonces simplemente traduce una afectación gonadótropa más profunda. El efecto antigonadótropo de la prolactina se ejerce de manera predominante sobre el hipotálamo por disminución de la frecuencia de los pulsos de GnRH. Estudios recientes en el ratón na un papel importante han mostrado que la prolactina desempe˜ de retrocontrol sobre las neuronas Kiss [8] . Los adenomas productores de prolactina representan un 80% de los adenomas hipofisarios y constituyen una causa muy EMC - Tratado de medicina

frecuente de hiperprolactinemia (Fig. 3). Una concentración de nala un adenoma producprolactina superior a 200 ng/ml se˜ tor de prolactina. Es necesario distinguir los microadenomas no supe(tama˜ no inferior a 10 mm) de los macroadenomas (tama˜ rior a 10 mm). En el estudio de los adenomas productores de prolactina, es necesario evaluar la concentración de hormona del crecimiento (GH), porque los adenomas pueden ser mixtos (prolactina-GH). Una determinación aislada de GH no es suficiente, porque esta hormona se eleva con el estrés. Es conveniente realizar una determinación del factor de crecimiento insulínico (IGF1) o una hiperglucemia provocada por vía oral. En caso de extensión supraselar, debe evaluarse la repercusión del adenoma mediante un campo visual y una medida de la agudeza visual. La hiperprolactinemia por afectación hipotalámica o desconexión hipotálamo-hipofisaria revela esencialmente un proceso tumoral sellar o supraselar voluminoso (macroadenoma hipofisario diferente del prolactinoma, craniofaringioma, glioma del quiasma, disgerminoma, meningioma), enfermedades infiltrativas (sarcoidosis, histiocitosis, hipofisitis) o afectaciones hipotalámicas debidas a la radioterapia. La concentración de prolactina es clásicamente inferior a 100 ng/ml.

Amenorrea de origen hipofisario Es mucho más rara que la AH. En el plano etiológico, el excepcional síndrome de Sheehan es el resultado clásicamente de una necrosis hipofisaria del posparto, consecuencia de un parto hemorrágico con colapso vascular. El cuadro clínico, bien conocido, asocia una amenorrea del posparto y una ausencia de subida de la leche. De hecho, la gran mayoría de amenorreas por déficit gonadótropo del posparto se debe a una afectación autoinmunitaria de la hipófisis. Estas hipofisitis linfocíticas pueden, como la necrosis hipofisaria, manifestarse por una ausencia de subida de la leche y una amenorrea del posparto, pero falta el aspecto etiológico de parto hemorrágico. La RM hipofisaria

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Figura 4. Hipofisitis. Resonancia magnética centrada en la hipófisis, secuencia T1, en corte frontal (A) y sagital (B) que muestra una hipófisis nal en una mujer de 21 a˜ nos grande en hiperse˜ en el posparto, sugestiva de una hipofisitis [20] .

A permite sospechar el diagnóstico al mostrar una hipófisis grande nal espontánea [9] (Fig. 4), a veces de aspecto seuen hiperse˜ dotumoral o, a la inversa, una silla turca vacía. De la misma manera, la existencia de una insuficiencia de la hipófisis anterior disociada va a favor de este diagnóstico. La búsqueda de anticuerpos antihipófisis es una técnica poco fiable y poco sensible. El único examen que permite confirmar el diagnóstico de hipofisitis sería el estudio patológico por biopsia, demasiado agresivo para realizarlo en la práctica. La hipofisitis autoinmunitaria también puede entrar en el marco de una enfermedad sistémica como la vasculitis por anticuerpos anticitoplasma de los polimorfonucleares neutrófilos (ANCA) descrita en 2012 o ser secundaria a tratamientos inmunomoduladores como los anticuerpos monoclonales anti-CTLA-4 utilizados en el tratamiento del melanoma [9] . Mucho más raras son las causas hipofisarias genéticas debidas a mutaciones con pérdida de función del receptor de la GnRH [10] y las mutaciones de los genes de la FSH y la LH. Se han descrito en las publicaciones seis casos de mutaciones inactivadoras del gen de la subunidad ␤ de la FSH, el primero en 1993 [11] , y el último, en 2010 [12] . El cuadro era el de una amenorrea primaria con FSH indetectable y LH elevada. Se han descrito dos casos de mutación del gen de la subunidad ␤ de la LH, descubiertos ante un cuadro de amenorrea secundaria e infertilidad con desarrollo puberal normal y una concentración de LH baja [13, 14] .

Amenorrea ligada a otras endocrinopatías El hipercortisolismo, independientemente de su etiología, es una causa importante de amenorrea. Ésta se debe esencialmente al déficit de gonadotropinas inducido por los glucocorticoides. Los trastornos menstruales son más raros en el curso de los trastornos tiroideos. No se observa amenorrea en el hipertiroidismo, excepto si la mujer presenta una alteración del estado general con pérdida de peso importante y, por lo tanto, una amenorrea de origen hipotalámico. En caso de hipotiroidismo muy importante (por ejemplo, tirotropina [TSH] > 150 UI/l), existe un aumento de la hormona liberadora de tirotropina (TRH), que puede inducir una hiperprolactinemia y, por lo tanto, repercutir sobre el eje gonadótropo. Puede existir una afectación ovárica, por ejemplo de origen autoinmunitario.

Amenorrea por anovulación crónica La anovulación se caracteriza por la ausencia de pico cíclico de LH y de secreción de progesterona. Los trastornos menstruales están representados por una amenorrea y, a veces, por irregularidades menstruales o menometrorragias. Estos trastornos pueden alternarse en una misma paciente. Las causas de amenorrea por anovulación crónica sin carencia estrogénica con signos de hiperandrogenia están dominadas por el SOPQ.

Síndrome del ovario poliquístico Es una enfermedad frecuente, heterogénea y primitivamente ovárica que afecta al 5-15% de las mujeres en edad de procrear.

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B Esta enfermedad es de transmisión autosómica dominante, de expresión variable. La etiología es multigénica. La fisiopatología se basa en una anomalía de la maduración folicular y una nos folículos que secretan andrógenos. acumulación de peque˜ Desde la conferencia de consenso de Rotterdam en 2003, este síndrome se define por la asociación de dos de los tres criterios siguientes [15] : • un trastorno de la ovulación que se manifiesta por irregularidades menstruales o una amenorrea, presentes a menudo desde la pubertad; • una hiperandrogenia clínica (acné, hirsutismo) o biológica (elevación de la testosterona); no, superior o igual a 10 cm2 o • ovarios aumentados de tama˜ como mínimo 12 folículos por ovario en la ecografía pélvica realizada al inicio de la fase folicular. El diagnóstico sólo puede hacerse después de descartar una secreción patológica de prolactina o una secreción tumoral de andrógenos de origen ovárico o suprarrenal, en especial en el marco de una hiperplasia congénita de las suprarrenales por déficit de 21-hidroxilasa de manifestación tardía. El último diagnóstico que debe descartarse es una hipersecreción de cortisol en el síndrome Cushing. En el 20-80% de las pacientes con un SOPQ, existen anomalías metabólicas: una hiperinsulinemia y una resistencia a la insulina, asociadas o no a un sobrepeso. Desde el punto de vista biológico, la concentración de LH puede estar elevada. Sin embargo, esto no es constante (20% de los casos) y no es obligatorio para establecer el diagnóstico de SOPQ. La FSH es clásicamente normal. La concentración plasmática de estradiol es normal para una fase folicular precoz, pero no varía a lo largo del ciclo. La concentración de hormona antimulleriana (AMH) a menudo está aumentada. La prueba de los progestágenos es positiva. El diagnóstico a veces es difícil en las formas disociadas de SOPQ, que son muy frecuentes y pueden limitarse a una anovulación crónica sin hiperandrogenia clínica ni biológica. En este sentido, aparte del SOPQ, cualquier afectación parcial del eje gonadótropo que permita la persistencia de una secreción acíclica de estradiol puede ser responsable de un cuadro muy parecido: anovulación crónica sin hiperandrogenia. En estos casos, la ausencia no de los ovarios en la ecografía orienta el de aumento de tama˜ diagnóstico hacia el origen gonadótropo de la anovulación.

Amenorrea por secreción de esteroides de origen ovárico o suprarrenal Cualquier hiperandrogenia grave puede ser responsable de una amenorrea. Cuando el origen es tumoral, además del hirsutismo, existen signos de virilización importantes (hipertrofia clitorídea y de las masas musculares, alopecia temporal) (Fig. 5), a menudo de aparición reciente. Si la concentración plasmática de testosterona supera 1,5 ng/ml, hay que buscar una hipertecosis, un tumor ovárico o suprarrenal. En ausencia de una prueba de imagen que muestre claramente un tumor virilizante, el diagnóstico diferencial entre tumor ovárico e hipertecosis requiere la realización de EMC - Tratado de medicina

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Figura 5. Signos de virilización. A. Alopecia temporal. B. Hipertrofia clitorídea.

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un cateterismo simultáneo de las dos venas ováricas y de una vena periférica para evaluar el carácter unilateral o bilateral de la secreción ovárica de andrógenos. La hiperandrogenia suprarrenal puede ser consecuencia de una secreción directa de testosterona por el tumor o del metabolismo periférico de sus precursores, 4-androstenodiona, deshidroepiandrosterona (DHEA) o sulfato de deshidroepiandrosterona (DHEAS) secretados en exceso. Este tumor suele ser un corticoadrenaloma. El diagnóstico se confirma generalmente mediante una tomografía computarizada de las suprarrenales. Las determinaciones de DHEA o DHEAS no deben formar parte del estudio inicial de la amenorrea. Se realizan sólo cuando la testosterona está elevada. Los tumores benignos de las suprarrenales que secretan andrógenos sin secreción de cortisol asociada son excepcionales. Además, debe descartarse un déficit enzimático suprarrenal, sobre todo de 21-hidroxilasa, mucho más raramente de 11-hidroxilasa o de 3-␤-hidroxiesteroide deshidrogenasa. En las formas clásicas de déficit de 21-hidroxilasa, que se diagnostican al nacer debido a la pérdida de sal asociada a una ambigüedad sexual, la amenorrea puede ser secundaria a una atrofia endometrial e incluso a un déficit gonadótropo inducido por la secreción suprarrenal permanente de progesterona. Las formas de bloqueo enzimático de manifestación tardía son los déficits de 21-hidroxilasa y se sospechan ante una hiperandrogenia, trastornos menstruales, una infertilidad o una amenorrea. El diagnóstico se basa después en la concentranana, de 17-OH progesterona, ción basal, determinada por la ma˜ que es superior a 2 ng/ml. Si es necesario, el diagnóstico se confirma mediante una elevación superior a 10 ng/ml tras estimulación con hormona adrenocorticotropa (ACTH), mediante una prueba de estimulación con cosintropina. Finalmente, se confirma mediante la secuenciación del gen que codifica la 21-hidroxilasa. Se ha descrito un caso excepcional de tumor ovárico productor de progesterona, manifestado por una amenorrea primaria [16] .

Amenorrea por insuficiencia ovárica El diagnóstico de una insuficiencia ovárica prematura (IOP) se basa en una concentración de FSH elevada superior a 20 UI/l en dos determinaciones con 4-6 semanas de intervalo. La IOP corresponde a una afectación de la foliculogénesis y puede explicarse por tres mecanismos: una depleción primitiva del conjunto de los folículos primordiales, una atresia folicular acelerada con agotamiento de las reservas de folículos o un bloqueo de la maduración folicular. Si el agotamiento del capital folicular se completa antes de la edad de la pubertad, la presentación clínica es la de una ausencia completa de desarrollo mamario con amenorrea primaria. Cuando la desaparición de los folículos ováricos tiene lugar durante o después de la pubertad, se observa un desarrollo EMC - Tratado de medicina

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variable de las mamas con una amenorrea primaria o secundaria, con o sin sofocos y dispareunia; la prueba de los progestágenos es positiva o negativa en función de la secreción residual de estradiol. La prevalencia de la IOP es del orden del 1-2%. En el plano etiológico, hay que distinguir las causas iatrogénicas, genéticas y autoinmunitarias. Sin embargo, la causa sólo se identifica en menos del 10% de los casos [17] . Después de haber descartado los antecedentes de quimioterapia y radioterapia, el estudio mínimo incluye el cariotipo (esencial para buscar un síndrome de Turner), la búsqueda de una premutación del gen del cromosoma X frágil (FMR1, fragile X mental retardation), un estudio de autoinmunidad con anticuerpos antitiroperoxidasa y anti-21-hidroxilasa, una glucemia y una TSH. El resto de las investigaciones genéticas debe orientarse en función del contexto clínico. Se detallan en el artículo de la EMC sobre nos, se han desarrollado nuevas estrala IOP [18] . Estos últimos a˜ tegias para identificar nuevos genes candidatos, que consisten en estudios de hibridación comparativa del genoma y estudios de asociación del genoma: Genome Wide Association Study (GWAS) [19] . nalar, en las causas iatrogénicas, algunos Finalmente, cabe se˜ ejemplos de intervenciones quirúrgicas pélvicas, como el drilling ovárico en el SOPQ antes de la recomendación de reducir el número de puntos de láser a cinco por ovario [20] o la cirugía del endometrioma [21] .

Amenorrea por anomalía uterina La amenorrea primaria de origen uterino es muy rara. Si la amena de un desarrollo puberal normal y de dolor norrea se acompa˜ pélvico cíclico, los principales diagnósticos son una excepcional aplasia vaginal, un tabique transversal completo de la vagina o, lo más frecuente, un himen no perforado. La exploración física, la ecografía e incluso la RM confirman el diagnóstico. En ausencia de dolor pélvico, debe descartarse el diagnóstico de ausencia de útero, a menudo asociado a una aplasia vaginal, que entra en el marco del síndrome de Rokitansky o de un síndrome de resistencia a los andrógenos. La amenorrea secundaria de origen uterino es la consecuencia de sinequias uterinas secundarias a actos traumáticos sobre el útero (raspados repetidos, interrupción voluntaria del embarazo, cirugía por mioma o cesárea). Más raramente, se trata de una tuberculosis uterina.

 Tratamiento El tratamiento de la amenorrea no se inicia hasta después del estudio diagnóstico. Es ante todo etiológico; a modo de ejemplo, detención de un tratamiento hiperprolactinemiante,

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“ Puntos esenciales • Cualquier interrupción del ciclo menstrual en una mujer en edad de procrear, aparte del embarazo, requiere un estudio etiológico antes de introducir un tratamiento, en especial antes de iniciar una anticoncepción hormonal. • Ante cualquier amenorrea, debe realizarse una valoración clínica con evaluación del desarrollo puberal, talla y peso con cálculo del IMC, búsqueda de una galactorrea y de signos de hiperandrogenia. • El estudio de entrada incluye las siguientes determinaciones hormonales: hCG, estradiol, FSH, LH y prolactina. Si existen signos clínicos de hiperandrogenia, es necesaria la determinación de andrógenos, testosterona total y 17-OH progesterona. • La observación de un déficit gonadótropo (estradiol bajo, FSH y LH no elevadas) induce a buscar una causa congénita, adquirida o funcional. Es indispensable realizar una prueba de imagen hipofisaria para no pasar por alto una afectación tumoral o infiltrativa de la región hipotálamo-hipofisaria. • La existencia de una insuficiencia ovárica prematura (estradiol bajo, FSH elevada) induce a practicar un cariotipo y buscar una mutación del gen FMR1, así como manifestaciones autoinmunitarias. • Los signos de hiperandrogenia clínica suelen tener relación con un SOPQ. Su aparición rápida con signos de virilización o una concentración de testosterona superior a 1,5 ng/ml induce a buscar un tumor ovárico o suprarrenal.

prescripción de un agonista dopaminérgico en un microadenoma productor de prolactina (con anticoncepción en ausencia de deseo de embarazo), tratamiento quirúrgico de un tumor de la región hipotálamo-hipofisaria, de un tumor suprarrenal y ovárico, etc. Puede proponerse un tratamiento sintomático en caso de hiperandrogenia invalidante en el SOPQ, por ejemplo, con utilización de antiandrógenos (acetato de ciproterona). En caso de carencia estrogénica, es necesaria una sustitución hormonal. En este sentido, una hipoestrogenia crónica en una mujer joven no solamente aumenta el riesgo de osteopenia o de osteoporosis y altera el trofismo vaginal y la libido, sino que aumenta también el riesgo cardiovascular. Si se trata de una amenorrea primaria, debe inducirse la pubertad. En caso de amenorrea secundaria, está justificada la administración de estrógenos. Ante un déficit gonadótropo, si la afectación es parcial, con secreción persistente de estradiol pero con anovulación, puede prescribirse un tratamiento del déficit de progesterona con progestágenos solos, 10 días al mes. Más a menudo, la afectación hipotalámica es profunda y, por lo tanto, está indicado un tratamiento combinado con estroprogestágenos con dosis suficientes de estrógenos. En un contexto de IOP, debe prescribirse un tratamiento con estroprogestágenos, bien en forma de anticonceptivo (en ausencia de deseo de embarazo, debe prescribirse una anticoncepción con estroprogestágenos y no una anticoncepción con progestágenos solos, porque el riesgo de embarazo es bajo pero existe) o bien en forma únicamente sustitutiva, asociando 17-␤ -estradiol y un progestágeno en presencia de útero. El tratamiento de la fertilidad en caso de deseo de embarazo también depende de la etiología de la amenorrea, si persiste después del posible tratamiento etiológico.

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 Conclusión

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La actuación ante una amenorrea siempre debe empezar por descartar un embarazo. Después, el diagnóstico etiológico puede parecer complejo debido al gran número de etiologías diferentes, pero, en la práctica, sólo algunas causas son muy frecuentes: el SOPQ, la hiperprolactinemia y la AH. Deben buscarse sistemáticamente antes de iniciar un tratamiento con estroprogestágenos.

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M. Bretault. S. Christin-Maitre, Professeur des Universités, praticien hospitalier ([email protected]). Service d’endocrinologie de la reproduction, Hôpital Saint-Antoine, 4, place Jussieu, 75012 Paris, France. Faculté de médecine Paris VI, 4, place Jussieu, 75005 Paris, France. Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo: Bretault M, Christin-Maitre S. Amenorrea. EMC - Tratado de medicina 2015;19(1):1-9 [Artículo E – 3-0630].

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