Amyloses cutanées

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13 13-2 Amyloses cutanées F. Rongioletti, S. Ronger-Savlé, M. Perier-Muzet Substance amyloïde et amyloses La caractéristique commune des différentes...

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Amyloses cutanées F. Rongioletti, S. Ronger-Savlé, M. Perier-Muzet

Substance amyloïde et amyloses La caractéristique commune des différentes amyloses cutanées est la présence de dépôts extracellulaires anormaux de protéines prenant un aspect fibrillaire, et s'organisant en feuillets bêtaplissés en microscopie électronique. Le processus de formation de fibrilles amyloïdes n'est pas entièrement connu, mais pourrait être potentiellement lié à une instabilité thermodynamique de la structure protéique. Environ 25  différentes protéines humaines précurseurs d'amylose ont été décrites, ne partageant aucun critère commun de taille, structure ou fonction. Dans certains cas, les protéines composant la substance amyloïde sont bien connues, dans d'autres, elles sont encore à l'étude. Le tableau 13.3 résume l'origine biochimique

de la substance amyloïde dans diverses maladies où elle est connue. Les amyloses sans aucune atteinte cutanée ne sont pas traitées ici. Une fois constituée, cette substance amyloïde forme des dépôts extracellulaires progressifs, irréversibles et inertes, c'est-à-dire qu'ils ne suscitent aucune réaction de défense aboutissant à leur destruction, envahissant et détruisant progressivement les tissus où ils se déposent. L'amylose n'est pas une maladie unique : on distingue différents types d'amylose selon la nature de la protéine devenant fibrillaire et constituant les dépôts, les mécanismes physiopathologiques à l'origine de l'agrégation de la protéine concernée, et selon le nombre d'organes atteints (amylose localisée ou systémique).

Tableau 13.3 Composition et précurseurs identifiés de la substance amyloïde

Amyloses diffuses

Type de fibrille

Précurseur

Maladies associées

Amyloses secondaires

AA

SAA

Inflammations chroniques

Amylose des hémodialysés

Bêta2-microglobuline

Amylose primitive

AL

Chaînes légères kappa ou lambda

Amylose des myélomes

AL

Chaînes légères kappa ou lambda

Maladie périodique

AA

Protéine SAA

Syndrome de MuckleWells, TRAPS

AA

Protéine SAA

Amylose à la transthyrétine Amyloses familiales avec neuropathie, cardiopathie

Transthyrétine, Apo AI, fibrinogène A-alpha, lysozyme, gelsoline

Amylose papuleuse

Kératine altérée

Filaments de kératine

Prurit NEM 2A (cf. texte)

Amylose maculeuse

Kératine altérée

Filaments de kératine

Prurit

Amylose nodulaire

AL, bêta2-microglobuline

Chaînes légères d'Ig

Myélome

Kératine altérée

Filaments de kératine

Amylose à la transthyrétine Amyloses héréditaires

Amyloses localisées

Cutanées primaires

Cutanées secondaires À certains organes

Larynx

AL

Diabète de type 1

Amyline

Thyroïde

Précalcitonine

Alzheimer et démence

APP, lithostatine

Cérébral héréditaire

Cystatine

Insuffisance rénale dialysée

Myélome, maladie de Waldenström, lymphome B sécrétant, gammapathie monoclonale (MGUS)

AA : substances amyloïdes dérivées de la protéine amyloïde sérique A ; AL : substances amyloïdes dérivées de chaînes variables légères d'immunoglobulines ; APP : Amyloid Precursor Protein ; ApoA : apolipoprotéine ; MGUS : Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance ; NEM : néoplasie endocrinienne multiple ; SAA : Serum Amyloid A protein.

Dermatologie et infections sexuellement transmissibles © 2017, Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés

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Examen histologique et ultramicroscopique À l'examen histologique de routine avec coloration h ­ ématoxyline-éosine, la substance amyloïde apparaît comme une substance amorphe homogène et éosinophile. Elle est colorée en rose pâle par le PAS, a une biréfringence verte à la coloration par le rouge Congo en lumière polarisée, est fluorescente en lumière UV après coloration par la thioflavine T et est métachromatique après coloration par le violet de Paris [1]. Les dépôts amyloïdes peuvent être disséminés dans différents organes dans les amyloses systémiques ou localisés dans un seul organe. Les dépôts se font principalement autour des vaisseaux, mais quelquefois de façon sélective sur les fibres élastiques comme dans l'élastose amyloïde [2] : toute substance amyloïde comporte un composant protéique non fibrillaire ou amyloid  P component qui est aussi un constituant normal des fibres élastiques et qui dérive d'un précurseur sérique normal (SAP, Serum Amyloid  P). Cela peut expliquer pourquoi les fibres élastiques du derme peuvent se lier aux fibrilles de la substance amyloïde. D'autres constituants de la substance amyloïde sont les protéoglycanes et l'apolipoprotéine E. En microscopie électronique, tous les dépôts amyloïdes ont une structure fibrillaire commune, avec des fibrilles agrégées, linéaires, de diamètre entre 7,5 et 10 nm et une conformation particulière en feuillets β-plissés. Le précurseur amyloïde subit une protéolyse partielle qui en modifie la structure primaire pour perturber sa conformation secondaire en induisant le β-plissage et la polymérisation en fibrilles anormales.

Amyloses diffuses Parmi les amyloses diffuses, on distingue les formes secondaires à des infections chroniques, à une polyarthrite rhumatoïde, à une maladie inflammatoire de l'intestin, à une maladie de Hodgkin ou à certaines tumeurs solides, et les formes dites primaires associées à une maladie plasmocytaire (myélome multiple ou autre syndrome lymphoprolifératif).

Amyloses diffuses secondaires ou réactionnelles

contrairement aux amyloses AL. La ponction-aspiration de la graisse cutanée de la paroi abdominale permet de mettre en évidence la substance amyloïde dans 60 % des cas, alors que la biopsie rectale ou la biopsie des glandes salivaires accessoires sont positives dans environ 70 % des cas [3].

La scintigraphie à la substance sérique amyloïde marquée,  non invasive, a révolutionné le diagnostic (permettant l'évaluation de l'étendue des dépôts amyloïdes) et le suivi du traitement (suivi de l'intensité de fixation des dépôts). Le traitement  repose sur le contrôle de la maladie sous-jacente.

Cependant, le tocilizumab, le diméthyl sulfoxyde et l'éprodisate ont pu montrer leur efficacité à réduire les dépôts amyloïdes, indépendamment de la cause sous-jacente. Les anticorps antisubstance P amyloïde sérique sont en cours de développement [4].

Amyloses diffuses dites primaires Le composant protéique fibrillaire est formé de fragments des chaînes légères des immunoglobulines (amylose AL). Elle ­intéresse la peau, les articulations, les muscles et les systèmes tendinoligamentaires. Elle est plus fréquente chez l'homme autour de la 6e  décennie. Elle s'observe principalement dans les myélomes à chaînes légères, lambda trois  fois plus souvent que kappa, mais aussi dans  les myélomes multiples de tous types (20 %) et dans les syndromes lymphoprolifératifs avec gammapathie monoclonale (1 % des leucémies lymphoïdes chroniques, 3  % des maladies de  Waldenström)  [5]. À ­l'opposé de la forme secondaire, cette forme primitive comporte des manifestations cutanées et muqueuses importantes, qui permettent dans la majorité des cas de faire le diagnostic et même d'orienter les investigations.

Clinique  (fig.  13.8). La manifestation cutanée cardinale trouvée dans 30 à 40 % des cas est une fragilité vasculaire qui se caractérise par un purpura pétéchial ou ecchymotique notamment localisé sur les paupières, le visage, les faces latérales du cou, les aisselles et la racine des cuisses [6]. Ce purpura ecchymotique des paupières « en raton laveur » peut être révélé par un examen endoscopique (purpura périorbitaire post-proctoscopique).

Le composant protéique fibrillaire  est la protéine SAA (Serum Amyloid A) dérivée de l'albumine (amylose AA), qui est augmentée au cours des patho­logies inflammatoires. Il s'agit d'une apoprotéine des lipoprotéines de haute densité (HDL). Le dépôt amyloïde intéresse surtout le rein, le foie, la rate, le tube digestif et les muscles. Les causes classiques des amyloses  AA sont les maladies inflam-

matoires chroniques, infectieuses ou non, des tumeurs solides, des hémopathies, bien que des cas exceptionnels aient été décrits en association à un myélome. Les maladies chroniques en cause peuvent aussi être cutanées (maladie de Verneuil, épidermolyses bulleuses héréditaires, psoriasis arthropathique, ulcères cutanés chroniques, etc.) [3].

Les manifestations cutanées  sont relativement rares (avec des lésions purpuriques) en dehors de manifestations secondaires à l'atteinte rénale, comme des œdèmes par exemple. L'examen histologique cutané,  qui permet d'éviter au patient la biopsie d'un organe profond, met en évidence la présence de dépôts amyloïdes dans la peau dans environ 90  % des cas. Les dépôts sont alors fréquents autour des vaisseaux et dans le derme réticulaire profond. Après passage au permanganate de potassium, la substance amyloïde perd son affinité tinctoriale au rouge Congo,

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Fig. 13.8 Amylose primitive type AL avec atteinte palpébrale, linguale et vulvaire.

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On observe aussi des papules de la couleur de la peau normale ou légèrement orangée, coalescentes en plaques étendues (pouvant donner un faciès léonin), parfois tachées de purpura, des lésions vésiculeuses ou bulleuses, à contenu hémorragique, qui correspondent en fait à un décollement dermo-épidermique lié au dépôt de substance amyloïde, par fragilisation de la lamina lucida. Dans les formes avancées, on observe une infiltration cutanée de couleur cireuse, jaunâtre, rarement hyperpigmentée et pouvant parfois prendre un aspect sclérodermiforme. Une atteinte unguéale (striations longitudinales, onycholyse totale, paronychie chronique) et des plaques d'alopécie ont parfois été notées. Les manifestations muqueuses consistent en une macroglossie (20 % des cas), avec une langue globalement hypertrophiée, infiltrée, soit de manière régulière soit de manière bosselée avec assez souvent des lésions pétéchiales et des empreintes dentaires [7]. Des ecchymoses surviennent parfois sur la face interne des joues. Des bulles, des ulcérations persistantes, ont été également décrites dans la muqueuse buccale [7]. On peut également observer un aspect de cutis laxa [8], de pseudo-xanthome élastique [9], une induration des vaisseaux avec aspect de corde ou encore une dépression élastolytique de la pulpe des doigts. Ces aspects correspondent à des dépôts amyloïdes autour des fibres élastiques (élastose amyloïde). Parfois, les lésions ressemblent à des xanthomes, ou prennent encore un aspect pseudo-condylomateux sur la vulve et autour de l'anus. D'autres manifestations extracutanées sont fréquentes, en ­particulier rénales, cardiaques, hépatiques ; on trouve des neuro­pathies  périphériques avec ou sans dysautonomie, des manifestations articulaires et en particulier un syndrome du canal carpien, une atteinte des glandes salivaires, une sténose des conduits auditifs externes, etc.

Diagnostic.  Il est souvent très facile et repose sur l'examen his-

tologique avec colorations spéciales pour la substance amyloïde ; la seule affection susceptible de susciter une discussion est le syndrome de Randall qui comporte de simples dépôts de chaînes légères, mais dont la symptomatologie clinique est proche de celle de l'amylose AL systémique (cf. chapitre 19). La biopsie cutanée  est positive dans 50  % des cas ; les graisses abdominale et rectale sont positives respectivement dans 95 et 75 % des cas. La biopsie des glandes salivaires accessoires est très sensible et très spécifique. Dans la majorité des cas, le bilan paraclinique permettra de mettre en évidence une maladie plasmocytaire à l'origine de l'amylose AL systémique. Dans de rares cas, ce tableau anatomoclinique peut être observé sans qu'il y ait d'anomalie plasmocytaire ou de myélome décelable. On parle alors d'amylose réellement primitive de type AL, mais liée, comme les formes symptomatiques, à des dépôts de fragments de chaînes légères d'immunoglobulines.

Pronostic. Pour les amyloses systémiques associées à un myélome,

le pronostic est grave et le décès est principalement lié aux atteintes rénales et cardiaques. La médiane de survie sans traitement des malades ayant une amylose systémique sans myélome est de l'ordre d'environ 15 mois, alors qu'elle est seulement de 5 mois dans les formes associées à un myélome. Dans ces formes, le pronostic est en fait à moduler en fonction de la réponse du myélome à la chimiothérapie puisque la médiane de survie sous traitement passe dans ce cas à 28 mois chez les malades répondeurs contre 7,5 mois chez les malades non répondeurs.

Traitement. Dans les formes associées au myélome, le traitement

est celui de la maladie sous-jacente, avec des chimiothérapies (melphalan, cyclophosphamide, etc.) combinées à la dexaméthasone et/ou au thalidomide. Actuellement, les schémas associant un inhibiteur du protéasome (bortézomib) sont préférés, du fait de meilleurs taux de réponse et de survie dans des essais cliniques.

Le lénalidomide est utilisé en cas de neuropathie [10]. Une autogreffe de moelle osseuse est proposée dans les cas réfractaires [11]. Certaines lésions cutanées ont été parfois traitées par laser CO2 ou à colorant pulsé. Des échanges plasmatiques associés à des immunoglobulines intraveineuses ont été proposés dans les formes sclérodermiformes.

Amylose des hémodialysés Il s'agit de dépôts de β2-microglobuline qui n'est pas épurée par les membranes de dialyse, chez des patients dialysés depuis de nombreuses années. Les lésions cutanées consistent en des nodules hypodermiques des fesses, des nappes hyperpigmentées, des lésions lichéniennes, des lésions digitales infiltrées, des nodules linguaux, et un syndrome du canal carpien. Des dépôts amyloïdes sont retrouvés dans 50  % des cas [12]. Les avancées technologiques actuelles en matière d'hémodialyse ont permis de réduire chez les patients dialysés le taux de β2-microglobuline circulante ainsi que la prévalence de cette forme d'amylose (d'environ 70 % à moins de 30 %) [13].

Amyloses diffuses héréditaires Ne seront citées ici que les formes qui comportent des manifestations cutanées.

Maladies auto-inflammatoires Le syndrome de Muckle-Wells  (OMIM 191900) est une maladie

héréditaire autosomique dominante, qui se caractérise par une surdité de perception progressive, des accès articulaires accompag­nés d'hyperthermie et des manifestations cutanées urticariennes, liés à une mutation du gène CIAS1 codant pour la cryopyrine (NLRP3). Il n'y a pas de dépôt de substance amyloïde dans les lésions cutanées ; en revanche ce syndrome s'associe à une amylose rénale, et peut bénéficier d'un traitement par un inhibiteur de l'IL-1 (anakinra ou canakimumab) (cf. chapitre 10). Dans les deux autres cryopyrinopathies associées à des mutations dans CIAS1, l'urticaire familiale au froid (Familial Cold Autoinflammatory Syndrome – FCAS) et la maladie inflammatoire multisystémique à début néonatal (Neonatal Onset Multisystem Inflammatory Disorder – NOMID, anciennement CINCA), la survenue d'une amyloïdose est bien plus rare [14].

La maladie périodique  (OMIM 142680) est une affection à trans-

mission autosomique dominante. Elle associe des poussées urticariennes, des dermites érysipéloïdes des membres inférieurs, un purpura et des vasculites nodulaires. Ses manifestations systémiques sont des poussées intermittentes d'hyperthermie, des épisodes douloureux abdominaux, des pleurésies, des synovites et une amylose rénale. L'apparition des dépôts amyloïdes est prévenue dans ces affections par le traitement par la colchicine (cf. chapitre 10) et plus récemment par les anti-IL-1 (comme l'anakinra, antagoniste du récepteur à l'IL-1).

Deux autres maladies auto-inflammatoires peuvent entraîner des amyloses : le syndrome TRAPS (dans environ 10 % des cas), et plus rarement le syndrome hyper IgD (cf. ­chapitre 10). Autres amyloses diffuses héréditaires Les amyloses héréditaires avec neuropathie  ont habituellement peu de signes cutanés  : on observe des maux perforants plantaires dans le type portugais, des placards sclérodermiformes dans le type  Indiana et une infiltration cutanée dans le type finlandais (cf. chapitre 19).

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Amyloses cutanées Les amyloses diffuses inclassées avec ou sans manifestations cutanées sont nombreuses. Une amylose cutanéoviscérale familiale de transmission autosomique dominante, avec cardiopathie, sans neuropathie ni dysglobulinémie a été décrite [15]. La protéine amyloïde y est constituée de fragments aminoterminaux d'apolipoprotéine A1 anormale.

kératinocytaires. La dégénérescence des kératinocytes pourrait être induite par le ­grattage, en lien avec une neuropathie des petites fibres nerveuses cutanées, rendues hypersensibles par une augmentation d'expression des récepteurs de l'IL-31 épidermiques [20].

Amyloses exclusivement cutanées

Néoplasie endocrinienne multiple (NEM) 2A.  On a rapporté l'as-

Amylose maculopapuleuse Aspects cliniques et pathologiques L'amylose papuleuse  (fig.  13.9) (lichen amyloïde) se caractérise

par des papules roses, jaunâtres ou brunes souvent hyperkératosiques et disposées dans la majorité des cas sur la face antérieure des membres inférieurs, plus rarement sur la face postérieure des membres supérieurs, voire sur le tronc [16]. Elle est plus fréquente chez les patients asiatiques. Ces lésions sont extrêmement prurigineuses. Le diagnostic différentiel est le lichen.

Associations sociation à une amylose cutanée papuleuse, localisée au dos (région interscapulaire), dans plusieurs familles atteintes de NEM2A (OMIM 171400). Il s'agit de la plus commune des NEM, associant carcinome médullaire de la thyroïde, phéochromocytome, parfois adénome ou hyperplasie parathyroïde, et liée à une mutation du proto-oncogène RET. Devant toute amylose papuleuse, la recherche de signes de NEM2A est, pour certains, justifiée [21].

Formes familiales.  Il existe des formes familiales d'amylose papu-

leuse (OMIM 105250), surtout en Asie et Amérique du Sud, qui sont associées à des mutations sur les chromosomes 1 et 5 [22]. Il peut s'agir de mutations du gène OSMR, exprimé dans les kératinocytes et les neurones nociceptifs. Ces mutations sont responsables d'un seuil abaissé aux stimuli prurigineux, et d'une tendance accrue à l'apoptose kératinocytaire (et aux dépôts amyloïdes) [22].

Prurit et autres dermatoses. Il est possible que l'élément génétique

joue un rôle dans les formes en apparence sporadiques ; on expliquerait ainsi la survenue d'une amylose cutanée lors de certaines maladies prurigineuses (p. ex. dermatite atopique, notalgie paresthésique). Le prurit précède les lésions amyloïdes dans la plupart des cas [23], et seuls certains sujets expriment le dommage du grattage chronique sous la forme d'une amylose kératinienne (cf. tableau 13.3). Des frictions répétées par certains vêtements, par exemple en nylon, sont également en cause.

Traitement Fig. 13.9 Amylose papuleuse. L'amylose maculeuse,  plus fréquente chez la femme entre 30 et 60  ans, encore nommée amylose pigmentaire, s'observe principalement chez les sujets de phototype foncé et siège dans la majorité des cas dans la zone interscapulaire. Il s'agit de macules de petite taille, jaunes, brunâtres, entrant en coalescence avec souvent, en périphérie, un aspect linéaire reproduisant des stries de grattage [17]. La notalgie paresthésique a été rapportée dans ce type. Il existe une forme à type de pigmentation périorbitaire. Dans l'amylose biphasique, les autres aspects cliniques sont beaucoup plus polymorphes : il y a une association de macules pigmentées du tronc et de papules prurigineuses des membres, pouvant avoir parfois une disposition blaschkolinéaire [18]. Une transformation d'amylose maculeuse en papuleuse est possible. Une localisation particulière est celle des papules amyloïdes des conques auriculaires, isolées ou associées à une amylose pigmentaire ; on note aussi des localisations anosacrées ou vulvaires. Il existe des formes diffuses d'aspect poïkilodermique parfois familiales de transmission autosomique dominante [19] et même des formes familiales d'amylose cutanée primitive sans signes systémiques. Les formes atypiques sont dyschromiques, vitiligoïdes ou ichtyosiques.

Il est difficile. Il fait appel aux corticoïdes locaux sous occlusion, aux applications répétées d'acide trichloracétique à 33 %. Certains auteurs ont rapporté une amélioration des lésions d'amylose papuleuse sous acitrétine. Des cas sporadiques ont été améliorés avec le calcipotriol, le tacrolimus topique, le cyclophosphamide, les UVB, le DMSO (diméthyl sulfoxyde), le laser CO2, erbium et à colorant pulsé [24].

Amylose cutanée nodulaire Il s'agit d'éléments nodulaires en relief ou en plaques infiltrées (fig.  13.10), qui peuvent prendre l'aspect de nodules anétodermiques avec ulcération et hémorragie, de bulles. Ces formes nodulaires, qui sont rares et plus fréquentes chez la femme [25], ne s'accompagnent pas du prurit intense caractérisant les formes maculopapuleuses. Des formes atypiques ont été décrites : localisation sur le gland, sur les paupières, sur la plante, et en association avec le syndrome de Sjögren [27].

Histologie.  Les dépôts amyloïdes siègent dans le derme papillaire et n'atteignent habituellement pas les vaisseaux et les annexes. Le composant protéique fibrillaire est formé de cytofilaments de kératine. Dans l'amylose papuleuse, ils sont souvent plus marqués et accompagnés d'une acanthose irrégulière et d'une hyperkératose ; ils peuvent être vus dès la coloration standard mais ils sont encore plus évidents après colorations spéciales. On trouve des corps cytoïdes ainsi que des fibroblastes et lymphocytes à proximité des dépôts amyloïdes, une incontinence pigmentaire et des nécroses

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Fig.  13.10  Amylose cutanée nodulaire avec infiltration plasmocytaire monoclonale sans signes de myélome.

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L'examen histologique montre des dépôts amyloïdes dans le derme papillaire et réticulaire, dans l'hypoderme, autour des vaisseaux et des annexes. Une infiltration par des cellules plasmo­ cytaires peut être trouvée autour des dépôts. Le composant protéique fibrillaire est formé de fragments des chaînes légères des immunoglobulines (amylose AL), même en l'absence de tout signe de myélome, mais les plasmocytes producteurs de la substance AL au sein des nodules peuvent être de nature monoclonale. Pour certains auteurs, il s'agit d'un plasmocytome cutané qui, compte tenu de son caractère parfois polyclonal, pourrait être plutôt réactif que néoplasique. Ainsi une amylose cutanée nodulaire peut être le premier signe d'une forme systémique associée à une maladie plasmocytaire, ce qui impose une surveillance prolongée de ces malades. Le passage de la forme nodulaire à la forme systémique est estimé à 1 à 7 % des cas [26].

Dépôts amyloïdes secondaires ou amylose localisée cutanée secondaire Ils sont parfois observés au voisinage de diverses lésions cutanées tumorales ou inflammatoires : carcinomes, maladie de Bowen, p ­ ilomatricome, kératose séborrhéique, kératose actinique, nævus, élastose actinique, porokératose, ainsi que chez les malades atteints de psoriasis traités par PUVAthérapie. Le mécanisme serait identique à celui amyloses cutanées primitives, c'est-à-dire par dégénérescence des kératinocytes.

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