Anatomopathologie des cholangiocarcinomes

Anatomopathologie des cholangiocarcinomes

Annales de pathologie (2010) 30, 455—463 MISE AU POINT Anatomopathologie des cholangiocarcinomes Pathology of cholangiocarcinoma Nathalie Guedj a,b,...

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Annales de pathologie (2010) 30, 455—463

MISE AU POINT

Anatomopathologie des cholangiocarcinomes Pathology of cholangiocarcinoma Nathalie Guedj a,b,∗, Pierre Bedossa a,b, Valérie Paradis a,b a

Service d’anatomie pathologique, hôpital Beaujon,100, boulevard du général-Leclerc, 92110 Clichy, France b Inserm U773, CRB3 Bichat-Beaujon, 75018 Paris, France Accepté pour publication le 20 octobre 2010 Disponible sur Internet le 27 novembre 2010

MOTS CLÉS Cholangiocarcinome ; Tumeurs de Klatskin ; Voie biliaire

KEYWORDS Cholangiocarcinoma; Klatskin tumors; Biliary tract



Résumé Les cholangiocarcinomes (CC) sont des tumeurs développées au dépens de l’épithélium biliaire. Ils représentent la seconde tumeur maligne primitive hépatique après le carcinome hépatocellulaire (CHC). Les études épidémiologiques récentes mettent en évidence une augmentation de l’incidence des CC, indépendamment de l’augmentation de l’incidence des cirrhoses. On distingue, selon leur localisation anatomique dans l’arbre biliaire, les CC intrahépatiques, les CC hilaires (ou tumeurs de Klatskin) et les CC extrahépatiques. Dans la littérature, une certaine confusion existe autour des CC hilaires qui sont intégrés, selon les études, tantôt aux CC intrahépatiques, tantôt aux formes extrahépatiques. Toutefois, les tumeurs hilaires partagent avec les CC extrahépatiques des caractéristiques communes, qu’elles soient cliniques, morphologiques et thérapeutiques. Ainsi la classification des tumeurs digestives OMS 2000, distingue deux groupes de CC : les CC intrahépatiques ou périphériques, développés au dépens des petites voies biliaires intrahépatiques au-delà de la seconde segmentation, et les CC extrahépatiques, comprenant les tumeurs hilaires et les tumeurs développées à partir de la voie biliaire principale et du cholédoque. Dans ce chapitre, nous décrirons les différents types macroscopiques et les caractéristiques histologiques des CC et détaillerons les principaux critères histopronostiques de ces tumeurs. © 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Summary Cholangiocarcinomas (CC) are tumors that arise from the epithelial cell of the biliary tract. They represent the second most frequent primitive liver malignancy after hepatocellular carcinoma. Recent epidemiological data show an increase incidence of CC independently of the increased incidence of cirrhosis. According to their location in the biliary tract, we distinguish intrahepatic, hilar (Klastkin tumors) and extrahepatic CC. In literature, confusion exists around hilar CC that are included, according series, to intrahepatic or extrahepatic CC. However, hilar CC share common clinical, morphological and therapeutic features with extrahepatic CC. So, OMS classification of digestive tumors defined two groups of CC: intrahepatic or peripheral

Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (N. Guedj).

0242-6498/$ — see front matter © 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.annpat.2010.10.004

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N. Guedj et al. CC which develop from small intrahepatic biliary duct beyond the second segmentation, and extrahepatic CC comprising hilar CC and tumors from common hepatic bile duct. In this chapter, we will describe the different gross features and histological characteristic of CC and will detail the major histopronostic criteria of these tumors. © 2010 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Introduction Les cholangiocarcinomes (CC) sont des tumeurs malignes développées au dépens de l’épithélium biliaire. Ils représentent la seconde tumeur maligne primitive hépatique après le carcinome hépatocellulaire (CHC). Les études épidémiologiques récentes mettent en évidence une augmentation de l’incidence des CC, indépendamment de l’augmentation de l’incidence des cirrhoses [1]. On distingue, selon leur localisation anatomique dans l’arbre biliaire, les CC intrahépatiques, les CC hilaires (ou tumeurs de Klatskin) et les CC extrahépatiques. Dans la littérature, une certaine confusion existe autour des CC hilaires qui sont intégrés, selon les études, tantôt aux CC intra-, tantôt aux CC extrahépatiques. Toutefois, les tumeurs hilaires partagent avec les CC extrahépatiques des caractéristiques communes, qu’elles soient cliniques, morphologiques et thérapeutiques. Ainsi, la classification des tumeurs digestives OMS 2000 distingue deux groupes de CC : les CC intrahépatiques ou périphériques, développés au dépens des petites voies biliaires intrahépatiques au-delà de la seconde segmentation, et les CC extrahépatiques comprenant les tumeurs hilaires et les tumeurs développées à partir de la voie biliaire principale et du cholédoque. La fréquence des CC est inégale selon la localisation, les formes extrahépatiques représentant 80 à 85 % des CC (Fig. 1). De nombreuses classifications ont été développées pour décrire les aspects radiologiques et macroscopiques de ces tumeurs. Dans ce chapitre, nous décrirons les différents types macroscopiques et les caractéristiques histologiques des CC extra- et intrahépatiques et détaillerons les principaux critères histopronostiques de ces tumeurs.

Aspect macroscopique des cholangiocarcinomes Parmi les différentes classifications macroscopiques, celle élaborée en 1992 par le Liver Study Group of Japan est basée sur des critères de croissance tumorale et rend compte du comportement biologique tumoral et du pronostic des patients [2]. Cette classification, permettant une étroite corrélation avec les caractéristiques radiologiques, décrit trois types principaux de CC, qu’ils soient intraou extrahépatiques : mass-forming, periductal infiltrating et intraductal growth. Ainsi, ces différents types macroscopiques présentent des caractéristiques spécifiques, en particulier microscopiques, et sont différentiellement observés le long de l’arbre biliaire. Le type mass-forming (MF) est défini par une masse intraparenchymateuse bien limitée, arrondie. Ces tumeurs sont habituellement fermes, blanchâtres, aux contours polylobés sans capsule (Fig. 2). Ce type est surtout observé dans les CC intrahépatiques ou périphériques. La masse principale, volontiers de grande taille (taille moyenne de 10 cm), s’accompagne fréquemment de nodules tumoraux satellites

centimétriques, considérés comme des métastases intrahépatiques. Ces caractéristiques témoignent au moins en partie du pronostic relativement mauvais de ce type macroscopique. Dans certains cas, on observe une rétraction de la capsule hépatique en regard de la tumeur. Dans la localisation hilaire, cette tumeur, habituellement de plus petite taille (1 à 2 cm), est alors responsable d’une dilatation des canaux hépatiques droit et gauche. Le type periductal infiltrating (PI) se caractérise par une extension tumorale qui infiltre la paroi biliaire réalisant un épaississement pariétal diffus, blanchâtre (Fig. 3). Cette tumeur entraîne le plus souvent une sténose de la voie biliaire et est alors responsable d’une dilatation des canaux biliaires en amont de l’obstacle. Les CC hilaires se manifestent le plus souvent sous la forme d’une sténose indurée du canal biliaire avec une infiltration péricanalaire et/ou du parenchyme hépatique adjacent. Comme les CC de type MF, ce type tumoral est grevé d’un mauvais pronostic. Le type intraductal growth (IG) concerne une prolifération tumorale se développant dans la lumière du canal biliaire. Il est le plus souvent révélé à un stade précoce alors que la tumeur reste localisée, polypoïde, limitée à la muqueuse, n’envahissant la paroi biliaire que dans les stades tardifs (Fig. 4). Dans certains cas, la tumeur est multifocale, intéressant différents segments de l’arbre biliaire, réalisant un tableau de papillomatose biliaire. Ce type tumoral présente le meilleur pronostic par rapport aux deux autres types MF et PI.

Aspects microscopiques des cholangiocarcinomes La plupart des CC (> 90 %), quels que soient leur type macroscopique, répondent à des proliférations adénocarcinomateuses de différenciation variée. Elles présentent une architecture majoritairement glandulaire dans les types MF et PI, et papillaire dans le type IG. Le degré de différenciation tumorale repose sur la proportion de structures glandulaires et/ou papillaires au sein de la prolifération tumorale ainsi que sur les critères cytologiques de différenciation (Fig. 5). Les CC se caractérisent par la présence d’un stroma fibreux abondant, le plus souvent peu inflammatoire, abritant de nombreux capillaires sanguins [3]. Ce stroma fibreux, prédominant dans le type MF, est un des principaux critères diagnostiques de CC en imagerie. À côté de ces critères morphologiques classiques, des particularités histologiques sont observées selon les types macroscopiques. Dans le CC de type MF, on peut observer une architecture cordonale, plus rarement solide ou compacte. Les cellules sont fréquemment de petite taille, cubiques, cylindriques ou pléomorphes. Le noyau est petit, pourvu d’un fin nucléole. La majorité des cellules comportent un cytoplasme pâle, éosinophile et parfois vacuolisé. Une mucosécrétion peut être mise en évidence par la coloration du bleu Alcian. Dans les CC périphériques, le stroma

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Figure 1. Schéma détaillant la localisation et la répartition des cholangiocarcinomes le long des voies biliaires. Localization and distribution of cholangiocarcinomas along the biliary tract.

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Figure 2. Cholangiocarcinome intrahépatique périphérique : masse blanchâtre polylobée non encapsulée développée dans un foie non fibreux correspondant au type mass-forming. Intrahepatic cholangiocarcinoma (peripheral): mass-forming type formed by a white, lobulated, unencapsulated mass in a normal adjacent liver.

Figure 4. Cholangiocarcinome de type intraductal growth : Bourgeon tumoral endoluminal développé dans la voie biliaire gauche avec importante dilatation biliaire en amont. ‘‘Intraductal growth’’ cholangiocarcinoma: endoluminal tumoral bud formed in left biliary tract with important upstream dilatation.

fibreux est abondant, prédomine dans la partie centrale de la tumeur où les structures carcinomateuses sont peu nombreuses. Des remaniements nécrotiques peuvent être décrits, essentiellement en périphérie de la tumeur. Dans le type PI, la prolifération carcinomateuse est habituellement bien différenciée, d’architecture tubuloglandulaire sous-tendue par un stroma fibro-hyalin plus ou moins abondant, parfois œdémateux. Les structures carcinomateuses s’insinuent entre les glandes péribiliaires normales constitutives des voies biliaires de grand calibre. Dans le type IG, la prolifération tumorale s’agence en papilles bordées par des cellules carcinomateuses plus ou moins différenciées, souvent de grande taille, cylindriques. Les axes papillaires sont fibro-congestifs, infiltrés de cellules inflammatoires. Ces lésions sont majoritairement des

proliférations endoluminales non invasives, respectant la membrane basale. Lorsqu’elles sont invasives, on peut également observer une architecture tubulopapillaire. Dans ce type, l’échantillonnage de la tumeur est indispensable afin de rechercher des foyers d’infiltration tumorale, souvent microscopiques. À côté des formes classiques de CC, plusieurs variantes sont décrites en fonction de la différenciation des cellules tumorales. Ces variantes sont rares et concernent majoritairement les CC périphériques. L’hépatocholangiocarcinome est une tumeur complexe répondant à plusieurs définitions. Il peut s’agir d’une tumeur de collision, tumeur associant un contingent de carcinome hépatocellulaire à un contingent de CC, ou d’une tumeur « mixte » où la prolifération tumorale présente des caractères histologiques et phénotypiques de type hépatocytaire et biliaire (Fig. 6). Ces tumeurs restent rares, représentant

Figure 3. Cholangiocarcinome de type periductal infiltrating : Masse blanchâtre, indurée infiltrant et sténosant la voie biliaire gauche avec dilatation biliaire en amont. ‘‘Periductal infiltrating type of cholangiocarcinoma’’: white, indurated mass infiltrating and stenosing the biliary left tract.

Figure 5. Aspect microscopique d’un cholangiocarcinome bien différencié (coloration Hématéine-Éosine-Safran, × 20) : Prolifération de glandes carcinomateuses disposées dans un stroma fibreux dense et abondant. Microscopic aspect of well differentiated (HES staining × 20): proliferation of carcinomatous glands disposed in a desmoplastic stroma.

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459 Tableau 1 Classification TNM des cholangiocarcinomes intrahépatiques. TNM classification of intrahepatic cholangiocarcinoma (AJCC 2010).

Tumeur primaire Tx Tumeur primaire non évaluable T0 Pas de tumeur T1 Tumeur solitaire sans invasion vasculaire T2a Tumeur solitaire avec invasion vasculaire T2b T3

T4 Figure 6. Hépatocholangiocarcinome. Histologie (coloration Hématéine-Éosine-Safran, × 40) : la prolifération tumorale associe un secteur de cholangiocarcinome (haut, architecture glandulaire) et un secteur d’hépatocarcinome (bas, architecture trabéculaire et plus massive de cellules de plus grande taille, éosinophiles). Hepatocholangiocarcinoma: tumoral proliferation comprising a cholangiocarcinoma component (top: glandular pattern) and a hepatocarcinoma component (low, trabecular and massive architecture with eosinophils cells higher in size).

moins de 5 % des tumeurs primitives hépatiques malignes [4]. Elles surviennent dans 20 à 50 % des cas, selon les séries, chez des patients ayant une hépatopathie chronique, plus fréquemment liées à une infection par le virus de l’hépatite B ou C [5]. L’étude moléculaire a montré que ces tumeurs ont un profil plus proche des CC que des CHC, confirmant leur plus mauvais pronostic [6]. L’aspect morphologique et leur profil immunophénotypique soulèvent le problème de leur histogenèse et la possibilité que ces tumeurs dérivent des cellules progénitrices hépatiques à différents degrés de différenciation [7]. Le cholangiolocarcinome est composé par une prolifération de cellules de petite taille morphologiquement proches des cellules des canaux de Hering. Elles s’agencent en petits tubes réguliers, au sein d’un stroma fibreux abondant, en continuité en périphérie avec les travées hépatocytaires non tumorales [8,9]. Ces tumeurs sont très rares (< 1 % des tumeurs malignes hépatiques primitives) et s’observent pour la plupart au sein de parenchyme hépatiques fibreux et cirrhotiques. Le CC adénosquameux est une tumeur comportant un contingent carcinomateux de type glandulaire associé à un contingent de type épidermoïde. Cette variante est plus fréquemment observée dans les pathologies lithiasiques et cystiques. Comme pour toutes les proliférations carcinomateuses, les CC peu différenciés peuvent présenter des inflexions sarcomateuses (CC sarcomateux). Dans ces secteurs, les cellules tumorales sont fusiformes, riches en atypies cytonucléaires et en mitoses.

Profil immunophénotypique des cholangiocarcinomes Parmi les cellules épithéliales de l’organisme, les cellules épithéliales de type biliaire présentent un profil d’expression spécifique vis-à-vis des cytokératines (CK), protéines du cytosquelette de poids moléculaire varié.

Tumeurs multiples avec ou sans invasion vasculaire Tumeur avec perforation du péritoine viscéral ou infiltration directe des structures locales extrahépatiques Tumeur avec invasion périductal

Métastases ganglionnaires Nx Non évaluable N0 Absence de métastase ganglionnaire N1 Présence de métastase ganglionnaire Métastases à distance Mx Non évaluable M0 Absence de métastases à distance M1 Présence de métastases à distance

L’épithélium biliaire normal co-exprime les CK7 et 19, alors que les hépatocytes expriment CK8 et CK18, et les cellules intestinales expriment CK20. Au cours de la cancérogenèse biliaire, les cellules épithéliales malignes continuent d’exprimer la CK7 dans plus de 90 % des cas, quel que soit leur degré de différenciation. Une expression des CK8 et 19 est également présente dans la majorité des CC, expression corrélée au degré de différenciation morphologique [10]. À la différence des cellules biliaires normales, une expression de la CK20 peut être observée dans les CC moyennement ou peu différenciés, d’autant que les tumeurs intéressent la voie biliaire extrahépatique.

Mode d’extension tumorale et facteurs histopronostiques des cholangiocarcinomes Selon la localisation intra- ou extrahépatique de la tumeur, le mode d’extension tumorale est différent. En effet, les CC périphériques peuvent infiltrer directement le parenchyme hépatique de voisinage et atteindre par contiguïté le pédicule portal et les canaux biliaires. L’invasion vasculaire (branches de la veine porte ou de l’artère hépatique) est un signe histologique fréquemment observé ainsi que l’extension ganglionnaire du pédicule hépatique. À un stade avancé, les métastases intrahépatiques sont fréquentes. La classification TNM des CC intrahépatiques est détaillée dans le Tableau 1. Cette classification, longtemps identique à celle des CHC, est désormais distincte de celles des CHC et ne prend pas en compte la taille tumorale. Différents facteurs histopronostiques sont reconnus, dont le type macroscopique. En effet, la survie à cinq ans des patients présentant le type intraductal est plus élevée comparée à celle des patients ayant un CC de type massforming (69 % versus 39 %) [11]. Comme pour l’ensemble des tumeurs malignes, la différenciation tumorale joue un rôle important, les CC bien différenciés étant de meilleur

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N. Guedj et al.

Tableau 2

Classification TNM des cholangiocarcinomes périhilaires (AJCC 2010).

TNM classification of perihilar cholangiocarcinoma (AJCC 2010).

Tumeur primaire Tx T0 Tis T1 T2a T2b T3 T4

Métastases ganglionnaires Nx N0 N1 N2 Métastases à distance Mx M0 M1

Tumeur primaire non évaluable Absence de tumeur primitive Carcinome in situ Tumeur confinée à la voie biliaire avec extension à la paroi musculaire ou tissu fibreux Tumeur infiltrant la paroi biliaire au-delà de la couche fibromusculaire avec infiltration du tissu adipeux de voisinage Tumeur infiltrant le parenchyme hépatique adjacent Tumeur infiltrant une branche unilatérale de la veine porte ou de l’artère hépatique Tumeur infiltrant la veine porte ou ses deux branches, l’artère hépatique commune ou voies biliaires bilatérales au-delà de la deuxième division, ou une branche de la voie biliaire au-delà de la deuxième division avec infiltration de la veine porte controlatérale ou de l’artère hépatique Non évaluable Absence de métastase ganglionnaire Présence de métastase ganglionnaire régionale (ganglions le long du canal cystique, du canal hépatique commun, de l’artère hépatique et de la veine porte) Métastases ganglionnaires périaortiques, péricave, de l’artère mésentérique supérieur et/ou cœliaque Non évaluable Absence de métastase à distance Présence de métastase à distance

pronostic que les CC moyennement ou peu différenciés. De même, l’existence d’une composante sarcomateuse, mucineuse ou épidermoïde est un facteur péjoratif. La présence d’une tumeur multifocale (tumeur principale entourée de nodules satellites), d’emboles tumoraux endovasculaires, de métastases ganglionnaires ou d’infiltration de la capsule hépatique sont également des critères de mauvais pronostic. Enfin, en cas de résécabilité des tumeurs intrahépatiques, l’absence de marge d’exérèse chirurgicale (tranche de section hépatique et/ou biliaire) est un facteur pronostique péjoratif [12,13]. Les CC extrahépatiques, y compris hilaires, présentent un mode d’extension le long des voies biliaires, de fac ¸on longitudinale et transmurale. L’extension longitudinale consiste en une extension pariétale vers la muqueuse et la sousmuqueuse le long du tractus biliaire avec infiltration des plexus nerveux dans plus de 80 % des cas. Cette extension longitudinale est difficilement individualisable en imagerie et rend nécessaire un examen extemporané de la recoupe biliaire au cours des résections chirurgicales. Le mode d’extension transmural des CC hilaires est responsable d’une infiltration du parenchyme hépatique avec envahissement direct du pédicule hépatique et de ses éléments (veine, artère et lymphatiques). La classification TNM des CC extrahépatiques distingue les formes périhilaires et les formes distales. Elles sont respectivement détaillées dans les Tableaux 2 et 3. Les CC extrahépatiques présentent des facteurs histopronostiques similaires aux CC intrahépatiques, dont le type histologique, avec une évolution plus favorable du CC papillaire, le grade de différenciation histologique, la présence d’invasion vasculaire, d’envahissement périnerveux et d’extension ganglionnaire et portale. De même, lorsqu’une tumeur extrahépatique est réséquée, le caractère R1 est un facteur pronostique important. Ainsi, il a été montré dans une série de CC hilaires, que plus la marge de résection biliaire est grande, plus le risque

de récidive locale est faible. En effet, une récidive locale était observée chez 18 % des patients avec une marge inférieure à 2,5 mm, 10 % avec une marge comprise entre 2,5 mm et 5 mm et 0 % avec une marge supérieure de 5 mm [14].

Les lésions biliaires prénéoplasiques À l’image d’autres adénocarcinomes, la cancérogenèse biliaire peut suivre un processus séquentiel impliquant des lésions prénéoplasiques ou dysplasiques. Par analogie avec la pathologie tumorale pancréatique, on distingue en fonction de l’aspect morphologique et fonctionnel des cellules dysplasiques, deux types de lésions néoplasiques précédant le CC invasif [15]. La néoplasie intra-épithéliale biliaire (BilIN) est représentée par une lésion plane ou micropapillaire présentant un épithélium le siège d’atypies cytonucléaires (Fig. 7). Le profil immunophénotypique de ces lésions est proche du phénotype biliaire (CK7+/CK20—/MUC2—). La néoplasie papillaire intracanalaire du tractus biliaire (IPN-B) est quant à elle définie par un épithélium biliaire atypique réalisant une croissance papillaire faite d’un axe conjonctivo-vasculaire et d’une production de mucine responsable d’une dilatation des voies biliaires d’amont (Fig. 8). Sur le plan histologique, la prolifération épithéliale peut comporter trois types cellulaires : pancréato-biliaire, intestinal et gastrique. Sur le plan morphologique et immunophénotypique (CK20+/MUC2+), cette lésion s’apparente aux tumeurs intracanalaires papillaires et mucineuses du pancréas [16]. Quel que soit leur type, ces lésions prénéoplasiques surviennent plus fréquemment dans un contexte d’inflammation chronique des voies biliaires incluant les lithiases, la cholangite sclérosante primitive ou une infection parasitaire.

Anatomopathologie des cholangiocarcinomes Tableau 3

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Classification TNM des cholangiocarcinomes extrahépatiques de la voie biliaire distale (AJCC 2010).

TNM classification of extrahepatic distal biliary tract cholangiocarcinomas (AJCC 2010).

Tumeur primaire Tx Tumeur primaire non évaluable T0 Absence de tumeur primitive Tis Carcinome in situ T1 Tumeur confinée à la voie biliaire T2 Tumeur infiltrant la paroi biliaire au-delà la couche fibromusculaire avec infiltration du tissu adipeux de voisinage T3 Tumeur infiltrant la vésicule biliaire, le pancréas, le duodénum ou un organe adjacent sans infiltration de l’axe cœliaque ou de l’artère mésentérique supérieure T4 Tumeur infiltrant l’axe cœliaque ou l’artère mésentérique supérieure Métastases ganglionnaires Nx Non évaluable N0 Absence de métastase ganglionnaire N1 Présence de métastase ganglionnaire régionale (ganglions le long du canal cystique, du canal hépatique commun, de l’artère hépatique et de la veine porte) N2 Métastases ganglionnaires périaortiques, péricave, de l’artère mésentérique supérieur et/ou cœliaque Métastases à distance Mx Non évaluable M0 Absence de métastase à distance M1 Présence de métastase à distance

Rôle de la biopsie dans le diagnostic de cholangiocarcinome intrahépatique Le rôle et la place de la biopsie dans le diagnostic du CC sont à discuter principalement en fonction de la localisation tumorale. Ainsi, devant un syndrome de masse intrahépatique, mis en évidence par les examens d’imagerie, la biopsie de la lésion tumorale est le plus souvent indiquée pour éliminer les diagnostics différentiels possibles. En pratique, le principal diagnostic différentiel d’un CC périphérique se pose avec un CHC ou la métastase d’un adé-

nocarcinome, le plus souvent d’origine colorectale. Enfin, s’il existe des critères morphologiques évocateurs de CC en imagerie, son diagnostic formel repose sur l’examen histologique. Le prélèvement biopsique fournit du matériel tissulaire dont l’analyse morphologique et immunohistochimique permet le plus souvent de différencier le CC périphérique du CHC bien différencié. En effet, le CHC est d’architecture trabéculaire, pauvre en stroma tumoral fibreux, pouvant renfermer quelques structures pseudoacineuses parfois centrées par des sécrétions biliaires. L’absence de mise en

Figure 7. Lésions prénéoplasiques biliaires (néoplasie intra-épithéliale biliaire) (coloration Hématéine-Éosine-Safran, × 40) : lésion plane ou micropapillaire présentant un épithélium le siège d’atypies cytonucléaires d’intensité plus ou moins marquée (gauche : lésions de dysplasie de haut grade de malignité, droite : lésion de carcinome in situ). Biliary preneoplastic lesions (biliary intra-epithelial neoplasia) (HES staining × 40): flat or micropapillary lesion with varying degree of cytonuclear atypia (left: high grade of dysplasia; right: in situ carcinoma).

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N. Guedj et al. actuellement disponibles. Il apparaît de plus en plus évident que les CC constituent un groupe de tumeurs hétérogènes dont la prise en charge future devra prendre en compte. Enfin, et contrairement aux CHC, même si la cirrhose est un facteur de risque de développer un CC, la plupart de ces tumeurs surviennent indépendamment des principaux facteurs de risque connus d’hépatopathie chronique. Enfin, si le diagnostic histologique des CC est relativement aisé dans les CC périphériques, le diagnostic d’une sténose biliaire est difficile et nécessite de faire appel à des approches cytomoléculaires complémentaires.

Conflit d’intérêt Pas de conflit d’intérêt. Figure 8. Lésions prénéoplasiques biliaires (néoplasie papillaire intracanalaire) (coloration Hématéine-Éosine-Safran, × 20) : prolifération papillaire faite de cellules de type pancréato-biliaire, peu atypiques n’infiltrant pas la membrane basale. Biliary preneoplastic lesions (papillary intraductal neoplasia) (HES staining × 20): papillary proliferation of pancreatico-biliary cells type with few atypia without infiltration of lamina propria.

évidence de mucosécrétion par la coloration du bleu Alcian et la positivité des cellules tumorales avec l’anticorps anti-hépatocyte ou glypican-3 permettent de confirmer le diagnostic d’un CHC. Il est plus difficile, voire impossible, de différencier un CC périphérique d’une métastase d’un adénocarcinome de la vésicule biliaire, pancréatique, mammaire ou gastrique car l’aspect morphologique et le profil immunophénotypique tumoral (CK7+/CK20—) sont très proches. Dans cette situation, les données cliniques et le bilan d’imagerie à la recherche d’une tumeur primitive sont systématiquement réalisés. Le diagnostic différentiel le plus fréquent est la métastase d’un adénocarcinome d’origine colorectale. Dans le cas des tumeurs modérément ou peu différenciées, l’étude immunohistochimique est une aide diagnostique, montrant un profil immunophénotypique (CK7—/CK20+) superposable aux cellules normales du tractus colorectal.

Aspect du foie non tumoral Si la cirrhose augmente le risque de développer un CC (× 10), il apparaît que la majorité des CC survient en l’absence d’un contexte d’hépatopathie chronique, voire sur un foie sain. Toutefois, la cholangite sclérosante primitive, les hémochromatoses et l’infection par le virus de l’hépatite C sont les étiologies d’hépatopathies chroniques les plus fréquemment associées à la survenue d’un CC [17]. En dehors des hépatopathies chroniques primitives, des signes histologiques témoignant du retentissement parenchymateux d’un obstacle biliaire, associant une fibrose d’intensité variée, une prolifération ductulaire et une cholestase, sont présents dans le foie péritumoral. De même, une dilatation des voies biliaires en amont de l’obstacle tumoral est habituelle.

Conclusion Les CC sont des tumeurs primitives hépatiques malignes grevées dans l’ensemble d’un mauvais pronostic, souvent peu accessibles aux différentes stratégies thérapeutiques

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