Cáncer de colon

Cáncer de colon

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ACTUALIZACIÓN

Cáncer de colon A. Gómez España, R. Serrano Blanch y E. Aranda Aguilar Servicio de Oncología Médica. Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba.

Epidemiología Según los datos aportados por algunos registros de tumores en España en el año 2000 se registraron 19.166 nuevos casos de cáncer colorrectal con una tasa bruta de 58,9 por 100.000 en varones y 46,59 por 100.000 mujeres. Por otro lado, se produjeron 10.952 muertes por cáncer colorrectal (5.951 varones y 5.001 mujeres), ocupando la segunda causa de mortalidad por cáncer considerando ambos sexos, tras el cáncer de pulmón1. Un 10%-20% de los casos de carcinoma colorrectal tienen una influencia genética o familiar y el 80%-90% son resultados del azar y de la acción de ciertos factores de riesgo, sobre todo dietéticos, que podrían ser subsidiarios de prevención. El 70% suelen estar localizados en el colon, con tendencia a estabilización en la incidencia y 30% en recto con tendencia al aumento fundamentalmente debido a la dieta. La incidencia es mayor en países desarrollados, los emigrantes a estos países de mayor incidencia padecen un porcentaje similar de neoplasias que el resto de la población, ello apoya la idea de la influencia ambiental, sobre todo de los factores dietéticos. Con respecto al sexo el índice hombre/mujer es de 1,34 para el colon y de 1,73 para el recto2. Esta neoplasia aumenta exponencialmente con la edad desde la segunda a la novena década de la vida; el 90% de los casos aparecen a partir de los 50 años. El 90% de los tumores son adenocarcinomas, de ellos un 15% son secretores de moco. Los carcinomas epidermoides se localizan fundamentalmente en la unión ano-rectal, otros menos frecuentes son los carcinomas indiferenciados, carcinoides, melanomas, sarcomas, etc. Las vías de diseminación son principalmente: local; perineural que justifica el 80% de los casos de dolor; linfática, que en el caso del recto puede diseminar a linfáticos de la base de vejiga o de próstata, ligamento ancho y peritoneo pélvico, paracólicos y lumbares medios; hematógena, caracterizado por el drenaje del colon a mesentérica inferior y de aquí al sistema portal, provocando las metástasis hepáticas. En el cáncer de recto el drenaje se hace por las hemorroidales superiores que van al hígado, pero también a través de las hemorroidales medias que van a la cava y de aquí a los pulmones saltando el filtro hepático. 27

PUNTOS CLAVE Epidemiología. El cáncer colorrectal es la segunda causa de muerte por cáncer en países desarrollados. Su incidencia aumenta con la edad y es un importante problema de salud. Factores pronósticos. El estadio es el factor pronóstico más importante para la supervivencia. Existen otros factores clínico-patológicos que nos ayudan a establecer el pronóstico. Las alteraciones moleculares se encuentran en investigación. Clínica. Dependiendo de la localización tumoral y de la metástasis en el caso de que existan. Las más frecuentes son sangrado, alteraciones del ritmo intestinal y dolor, entre otras. Diagnóstico. Es importante realizar una buena anamnesis y exploración física. La prueba diagnóstica por excelencia en el cáncer colorrectal es la colonoscopia. Es fundamental un buen estudio de extensión para un correcto estadiaje. Tratamiento. La cirugía debe ser llevada a cabo por cirujanos con amplia experiencia en cirugía oncológica. Existen numerosos fármacos activos frente al cáncer colorrectal que han conseguido aumentar la supervivencia y mejorar la calidad de vida. De todos ellos, el más utilizado sigue siendo el 5-FU.

Etiología y factores de riesgo Dieta La dieta se ha situado como el factor de riesgo más importante, aunque no está claro su papel causal, más bien puede interaccionar con otras variables como son los factores genéticos. Los componentes más estudiados han sido: frutas y vegetales, fibras, grasas, carnes y ciertas vitaminas. La mayoría de los autores abogan por la idea de que estas sustancias actúan como promotores y no como iniciadores de la carcinogénesis; otros piensan que son sustancias iniciadoras. En general, la dieta rica en grasas y proteínas y pobre en fibra, frutas y vegetales se asocia a un mayor riesgo de esta neoplasia. Posibles protectores descritos son las vitaminas antioxidantes (A, C, E), calcio y ácidos omega-33. Medicine 2005; 9(25): 1621-1627

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ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS (II)

Obesidad La asociación entre obesidad y cáncer de colon no está muy clara, puede deberse al aumento de la ingesta energética o a una disminución en el ejercicio (disminución del peristaltismo y, por tanto, aumento del contacto con agentes potencialmente carcinógenos).

Tabaco-alcohol Los estudios que asocian alcohol y cáncer de colon son contradictorios; el papel del alcohol en la carcinogénesis colorrectal puede deberse al déficit de folato y metionina provocado por la ingesta de alcohol. También son contradictorios los estudios que relacionan cáncer colorrectal y tabaco, aunque parece que fumar cigarrillos durante un largo periodo de tiempo es favorecedor.

Ácido acetilsalicílico (AAS) y AINE Ambos se asocian con prevención de aparición de cáncer colorrectal. El mecanismo es por bloqueo de la formación de prostaglandinas; además, el AAS disminuiría la agregación de células tumorales debido a su acción sobre el sistema de la coagulación.

Enfermedades relacionadas con el colon La presencia de adenomas colorrectales triplica el riesgo de desarrollo de cáncer, el riesgo de transformación maligna es mayor en relación con el tamaño. Los pólipos adenomatosos tienen una frecuencia del 75%, con una capacidad de malignización del 5%, frente a los vellosos con una frecuencia del 10% y capacidad de malignización del 40%. El riesgo en pacientes con colitis ulcerosa de 7-10 años de evolución está entre 5 y 11 veces con respecto al resto de la población. Los pacientes con enfermedad de Crohn tienen 20 veces más riesgo que la población general.

Herencia Los síndromes familiares hereditarios de cáncer colorrectal son FAP (poliposis adenomatosa familiar) y HNPCC (cáncer colorrectal hereditario no polipósico) principalmente. FAP Es autonómica dominante con penetrancia cercana al 100% y que afecta al 0,01% de la población. Se ha detectado mutación del gen APC localizado en el cromosoma 5, lo que bloquea la apoptosis y aumenta la proliferación. Entre la segunda y tercera década de la vida desarrollan cientos, miles de pólipos adenomatosos con posibilidad de degeneración de alguno de ellos. Pueden asociarse a lesiones retinianas, osteomas, quistes 1622

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dermoides y tumores cerebrales, etc. Dentro de ella se agrupan distintos síndromes (Gardner, Turcot, Olfield). HNPCC Representa el 5%-10% de todos los cánceres colorrectales. Se producen alteraciones moleculares que afectan directamente a genes responsables de la reparación del ADN. Se conoce como síndrome de Lynch con dos subtipos. Lynch tipo I tiene penetrancia del 90% y es de herencia autonómica dominante; se asocia a cánceres de colon derecho, pueden presentar tumores malignos múltiples a edad temprana en sucesivas generaciones. Lynch II es también autonómica dominante, se asocia con la aparición de otras neoplasias como cáncer de endometrio, ovario, estómago, riñón, intestino delgado, biliares, etc.

Factores pronósticos Existen numerosos factores pronósticos en el carcinoma colorrectal, unos con valor establecido y admitido por todos los autores, y otros todavía en fase de controversia. Entre los establecidos se encuentran los clínicos e histológicos, mientras que los moleculares aún se encuentran en estudio y por ello todavía no han sido incorporados a la práctica clínica diaria4. El estadio de la enfermedad en el momento de la cirugía es el factor pronóstico más importante, estando la supervivencia directamente relacionada con él; a los 5 años la supervivencia en el estadio A de la clasificación de Astler-Coller modificada es del 70%, en el B del 45%, en el C del 20% y es inferior al 5% en aquellos con estadio D. La edad, el sexo y la localización del tumor son otros factores que aún siguen en discusión5. Entre los factores clínicos se ha admitido que la presencia de perforación, obstrucción o hemorragia confieren peor pronóstico y dentro de los parámetros analíticos los niveles de antígeno carcinoembrionario (CEA) elevados pre y postcirugía son un indicador de alto riesgo de recurrencia. Al margen de los factores señalados, existen otros que están determinados por el comportamiento histológico del tumor. Las características anatomopatológicas que confieren pronóstico más adverso son: tipo mucinoso o células en anillo de sello, indiferenciación, margen tumoral infiltrado, invasión venosa vascular linfática o perineural y, por último, la perforación de la pared. Otros factores moleculares como la presencia de aneuploidía, mutación de K-ras, p53, entre otras, parecen que se asocian a un peor pronóstico.

Modelo de carcinogénesis El cáncer de colon ha demostrado ser un buen modelo de carcinogénesis, donde se ha establecido una secuencia de cambios genéticos correlacionados con etapas específicas de la progresión tumoral6. Los sistemas de control de la proliferación celular afectados en la carcinogénesis son las rutas de transducción de señales mitógenas, el ciclo celular y la apoptosis. En la figura 1 se representa gráficamente este modelo de carcinogénesis. 28

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Otros síntomas asociados Adenoma < 1 cm

Adenoma intermedio

Adenoma > 1 cm

Carcinoma

Metástasis

Epitelio normal

Astenia, anorexia, pérdida de peso, náuseas, vómitos y fiebre. Por último, síntomas/signos derivados de las metástasis como disnea, ictericia, dolor óseo, alteraciones neurológicas, etc.

Diagnóstico Historia clínica y exploración física

Metilación anormal Mutación Deleción

Otras alteraciones

Deleción DDC (18q) Deleción p53 (17p)

Mutación K-ras(12q)

Inactivación genes reparadores

Fig. 1. Carcinogénesis del carcinoma colorrectal.

Clínica

En pacientes con sospecha de neoplasia colorrectal debe iniciarse el estudio con una anamnesis donde se incluyan los antecedentes familiares y personales, la sintomatología, duración, características de las heces, etc. Posteriormente un examen físico minucioso que incluya el tacto rectal, prueba accesible, barata y que nos puede dar información acerca de las características de las heces y al mismo tiempo puede detectar lesiones a nivel rectal.

Laboratorio Se solicitará hematimetría, bioquímica hepática y renal y el CEA, el cual tiene una sensibilidad de 57%-85% y una especificidad de 67%-100%.

La clínica va a depender de la localización y del estadio tumoral7.

Pruebas de imagen Ciego y colon derecho Se produce anemia por hemorragia oculta con frecuencia. Dolor abdominal y en un tercio de los casos se puede palpar masa abdominal.

Colon izquierdo El diámetro es más estrecho. En un 70% de los casos aparece dolor hipogástrico y estreñimiento en un 50%, y suele ser progresivo. Hemorragias en un 50%.

Radiografía de tórax Útil para el estudio de extensión, pudiendo detectar la existencia de metástasis a nivel pulmonar o derrame pleural. Enema opaco Permite objetivar defectos de repleción, estenosis con la típica imagen en “corazón de manzana” y a veces un stop que está provocando un cuadro obstructivo.

Recto

Rectocolonoscopia Técnica que permite la visualización, descripción y localización de la lesión y al mismo tiempo poder biopsiarla. Se pueden detectar tumores sincrónicos en un 5% y pólipos o adenomas en un 30%. A veces se complementa con el enema opaco.

La mayoría presentan rectorragias de sangre roja mezclada con moco, el tenesmo aparece en un 30%, un 45% presenta estreñimiento y 30% diarrea. El dolor suele ser tardío y es consecuencia de tumores muy evolucionados.

Ecografía abdominal Indicada para el estudio del hígado fundamentalmente, con sensibilidad del 90% para las metástasis hepáticas. Es una técnica dependiente del explorador.

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Ecoendoscopia Técnica de reciente aparición que permite identificar las diferentes capas del intestino y la infiltración del tumor a través de la pared. Menos útil para el estudio de la afectación ganglionar. Tiene una sensibilidad y especificidad para el T de un 67%-96% y para el N de 50%-75% respectivamente8.

TABLA 2

Tomografía axial computarizada (TAC) abdomino-pélvica Útil para el estudio de metástasis a distancia, así como infiltración de órganos vecinos; además, puede detectar el grosor de la pared del intestino y la afectación ganglionar, indicada en tumores de recto. Es más sensible para la detección de metástasis pulmonares que la radiografía de tórax.

C3: estadio B3. Ganglios positivos

Clasificación de Astler y Coller modificada A: tumor limitado a mucosa B1: tumor no atraviesa la pared. Ganglios negativos B2: tumor se extiende más allá de la pared. Ganglios negativos B3: afectación de estructuras adyacentes por el tumor. Ganglios negativos C1: tumor que no atraviesa la pared. Ganglios positivos C2: estadio B2. Ganglios positivos D: enfermedad metastásica o a distancia

TABLA 3

TNM y equivalencia con la clasificación de Dukes TNM

Resonancia magnética Es más segura para estadificar tumores localizados en rectosigma, aunque en la actualidad con la TAC de alta resolución puede ser suficiente. Tomografía por emisión de positrones (PET) Es una técnica isotópica con capacidad para detectar metástasis en distintas localizaciones, así como poder diferenciar entre recurrencia local y cambios postcirugía; tiene una sensibilidad de 93%-100% y especificidad de 78%-100% en la detección de recidivas9.

Dukes

Estadio 0

Tis N0 M0

Estadio I

T1 N0 M0

A

T2 N0 M0

B1

Estadio II Estadio III

Estadio IV

A

T3 N0 M0

B2

T4 N0 M0

B3

T2 N1-2 M0

C1

T3-4 N1-2 M0

C2

T4 N1-2 M0

C3

Cualquier T, cualquier N, M1

D

Tratamiento Estadificación En las tablas 1, 2 y 3 se exponen las clasificaciones más utilizadas para el cáncer colorrectal que son el TNM y la clasificación de Astler y Coller modificada. Nos informan acerca de la infiltración a través de la pared, la afectación ganglionar y de la presencia de metástasis10,11.

TABLA 1

Estadificación del cáncer colorrectal de la UICC T: tumor primario Tx: no se puede evaluar el tumor primario T0: no existen signos de tumor primario Tis: carcinoma in situ: tumor intraepitelial o que invade lámina propia T1: tumor que invade submucosa T2: invade muscular T3: invade subserosa, tejidos pericólicos o perirrectales no recubiertos de peritoneo T4: invade órganos y estructuras adyacentes o perfora peritoneo N: ganglios linfáticos regionales NX: no se pueden evaluar los ganglios linfáticos regionales N0: no se demuestran metástasis ganglionares regionales N1: metástasis de 1 a 3 ganglionares linfáticos N2: metástasis en más de 4 ganglios linfáticos M: presencia de metástasis a distancia M0: no metástasis a distancia M1: presencia de metástasis a distancia

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Cirugía Es el único tratamiento potencialmente curativo, por lo que debe cumplir una serie de requisitos mínimos para que sea considerada correcta como son: amplios márgenes de seguridad, linfadenectomía adecuada, para lo cual se exige al menos la extirpación de 12 ganglios, y en el caso del recto la inclusión de la excisión total del mesorrecto y si fuese posible la conservación de esfínteres. En tumores localizados en colon derecho y ángulo hepático la técnica quirúrgica indicada es una hemicolectomía derecha; en los localizados en transverso proximal, hemicolectomía derecha ampliada; en ángulo esplénico y colon descendente la indicación es de hemicolectomía izquierda; en recto superior y medio resección anterior, y en tercio inferior amputación abdominoperineal. Cuando el debut es por obstrucción intestinal, se debe optar por una resección tumoral en bloque y colostomía del muñón cólico proximal y cierre del muñón distal (intervención de Hartman), y restablecer el tránsito en un segundo tiempo, o bien colocar prótesis expandible para resolver el cuadro e intervenir en un segundo momento. La cirugía laparoscópica continúa siendo objeto de estudio en la actualidad. Metástasis hepáticas Existen diferentes opciones terapéuticas para el enfoque de las metástasis hepáticas como neoadyuvancia, cirugía, criocirugía, fenolización, radiofrecuencia, quimioterapia locorregional y sistémica, sin quedar establecido un único protoco30

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lo de actuación. Las indicaciones para la resección de las metástasis hepáticas se han ampliado en los últimos años. Actualmente se consideran irresecables aquellos pacientes con más de 10 lesiones o invasión hepática superior al 50%, aunque otros autores afirman que es suficiente con la preservación de al menos el 20% de parénquima hepático; la presencia de enfermedad extrahepática no es contraindicación, siempre que sean resecables como son la recurrencia local o metástasis pulmonares. Actualmente el factor pronóstico más importante tras la resección es la existencia de márgenes de más de 1 cm12. Confieren factor pronóstico desfavorable: lesiones mayores de 7 cm, 4 o más metástasis, margen menor de 1 cm, metástasis ganglionares en hilio hepático.

Radioterapia La radioterapia adyuvante en el cáncer de colon no está indicada, ya que la radioterapia sobre el abdomen tiene elevada toxicidad en las dosis potencialmente curativas. Está indicada cuando el índice de recaídas locales es alto como ocurre en el recto, sobre todo por la localización y la dificultad para la realización de una cirugía oncológica con márgenes amplios. Basándose en esto y en los resultados de los ensayos clínicos aleatorizados sobre radioterapia postcirugía en estadios II y III de recto, se publicó la conferencia de consenso del Instituto Nacional del Cáncer (NHI Consensus Development Conference) de 1990; las recomendaciones en estos estadios tras la cirugía es quimioterapia más radioterapia13. En 1991 el esquema de quimioterapia recomendado fue 5-fluorouracilo (5-FU)14. Otra posibilidad que en los últimos años está adquiriendo un papel importante, sobre todo en Europa, es la radioterapia o radioquimioterapia preoperatoria, cuyos objetivos teóricos serían: disminución del tamaño tumoral, actuar sobre tejidos mejor oxigenados, valorar la sensibilidad del tratamiento y el poder aumentar el porcentaje de conservación de esfínteres; por lo que puede ser una alternativa válida. La decisión para determinar si el tratamiento será pre o postoperatorio debe basarse en la evaluación del tipo de cirugía requerida15. Otras indicaciones para la radioterapia en el cáncer colorrectal sería la paliación de determinados síntomas secundarios de la enfermedad avanzada, como, por ejemplo, sangrado, dolor, compresión medular, etc.

Quimioterapia El 5-FU descubierto por Heilderberger en 1957 es el fármaco más utilizado en el cáncer colorrectal. A lo largo de estos años en sus distintas formas de administración (bolus, modulación, infusión continua, en combinación con otros fármacos) ha demostrado su actividad en esta neoplasia. Posteriormente al 5-FU han aparecido nuevos fármacos activos en cáncer de colon-recto como raltitrexed, irinotecan y oxaliplatino, estos dos últimos con actividad sinérgica con 5-FU y capecitabina (profármaco del 5-FU de administración oral), entre otros. 31

Tratamiento adyuvante En 1986 se publicó el primer metaanálisis de los ensayos de adyuvancia que existían hasta entonces, con un total de 4.700 pacientes, donde la tasa de mortalidad fue un 10% menor en aquellos pacientes que recibieron quimioterapia adyuvante, con una mejoría en la supervivencia entre 2,3% y 5,7%16. Ninguno de los estudios utilizó intensidad de dosis óptima de 5-FU; además, incluían cáncer de colon y recto y no separaban estadios II de III, por lo que habría que continuar haciendo ensayos bien diseñados para sacar conclusiones. A partir de entonces fueron mejorando los diseños de estudios. El primer gran estudio que demostró efectividad del 5-FU modulado con levamisol se inicia en 1978 por la Clínica Mayo y el grupo NCCTG, donde tras la cirugía se aleatorizaban a observación frente a levamisol y 5-FU-levamisol; se incluyeron estadios II y Ill de cáncer de colon y recto demostrándose beneficio en la supervivencia y menor porcentaje de recaídas en el tratamiento combinado17. Al mismo tiempo varios grupos iniciaban un nuevo ensayo INT-0035 (NCCTG, SWOG, ECOG), donde no se incluyeron cánceres de recto, demostrándose disminución de la tasa de recaídas y aumento en la supervivencia de forma significativa en los estadios III, no para los estadios II. Por ello en 1990 el Instituto Nacional del Cáncer en una conferencia de consenso establece que el tratamiento adyuvante de los estadios III fuera de ensayo era 5-FU-levamisol18. Estudios con combinación de 5-FU-leucovorín llevados a cabo por distintos grupos como NSABP, NCCTG, IMPAT y el grupo italiano demuestran la actividad de la combinación en los estadios III, a partir de entonces se diseñan ensayos para establecer las dosis óptimas, si es mejor levamisol y/o leucovorín para la modulación y la duración del tratamiento, concluyendo que 6 meses de tratamiento con 5FU-leucovorín en dosis altas o bajas es similar a 12 de 5-FU-levamisol; no existe beneficio al añadir a la combinación 5-FU-leucovorín el levamisol. A partir de entonces queda definido el tratamiento adyuvante del cáncer de colon en estadios III, con la combinación de 5-FU-leucovorín19-21. La duda continúa siendo en los estadios II, pues los estudios siguen siendo contradictorios; no obstante, se recomienda en aquellos pacientes con factores de mal pronóstico como obstrucción intestinal, perforación, T4, linfadenectomía subóptima, etc. Se ha puesto en marcha un estudio que puede aclararnos el beneficio en este estadio, es el PETACC-4 que aleatoriza a los estadios II a observación tras la cirugía frente a tratamiento. Actualmente están en marcha diferentes trabajos en adyuvancia que incluyen la infusión continua de 5-FU y nuevos fármacos como oxaliplatino, CPT-11 y capecitabina. Ya se han publicado los resultados iniciales de uno de ellos (MOSAIC), con resultados favorecedores para la combinación de oxaliplatino-5-FU-leucovorín, que en poco tiempo puede establecerse como tratamiento estándar22. Tratamiento paliativo El 60% de los pacientes diagnosticados de carcinoma colorrectal van a desarrollar metástasis y serán candidatos a recibir quimioterapia paliativa. Los objetivos de ésta serían la paMedicine 2005; 9(25): 1621-1627

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liación de los síntomas y el aumento de la supervivencia sin detrimento en la calidad de vida. En numerosos estudios en los cuales se comparaba el tratamiento de soporte con la quimioterapia sistémica o intraarterial se ha demostrado el beneficio de la quimioterapia en estos estadios, tanto para el control sintomático como en la supervivencia, con una toxicidad aceptable; contribuye, sobre todo, la instauración temprana del tratamiento, ya que los beneficios son mayores en pacientes asintomáticos y con buen estado general. La duración del tratamiento debe mantenerse hasta que la enfermedad progrese o por toxicidad inaceptable, excepto con aquellos fármacos con toxicidad acumulativa, la cual predetermina la duración23. El metaanálisis publicado en el Journal Clinical Oncology de 1998 con 1.219 pacientes procedentes de 6 ensayos clínicos aleatorizados, concluye que las respuestas obtenidas, así como la supervivencia con la infusión continua de 5-FU son superiores al bolus con diferencias estadísticamente significativas (p = 0,0002 y 0,039 respectivamente)24. Hoy por hoy el tratamiento de elección en primera línea es la combinación de 5-FU con irinotecan u oxaliplatino. Estas asociaciones potencian la actividad obteniendo tasas de respuestas entre el 35%-55%, un tiempo a la progresión de 7-9 meses y una supervivencia global de 12-19 meses, muy superiores a 5-FU solo(25). Con respecto a irinotecan, los diferentes ensayos fases III han demostrado que la combinación de CPT-11 con 5-FU en infusión continua, con o sin modulación, obtiene mayores porcentajes de respuesta y supervivencia, con una toxicidad aceptable, motivo por el cual se estableció como tratamiento de primera línea de enfermedad metastásica26,27. Resultados similares ofrecen los estudios fases III con oxaliplatino en combinación con 5-FU frente al 5-FU modulado28-30. En relación con la secuencia de administración en primera y segunda línea se han realizado diferentes estudios. Tournigand et al aleatorizan 220 pacientes con carcinoma colorrectal avanzado en primera línea a recibir combinación de 5-FU con irinotecan y a la progresión 5-FU más oxaliplatino (FOLFIRI→FOLFOX) frente a la secuencia inversa (FOLFOX→FOLFIRI). Las tasas de respuesta fueron similares; en segunda línea las tasas de respuesta fueron de 4% para FOLFIRI y 15% para FOLFOX, con intervalos libres de progresión de 2,5 y 4,2 meses respectivamente. Los perfiles de toxicidades fueron diferentes, con FOLFIRI la mucositis, náuseas, vómitos y alopecia fueron las principales y con FOLFOX las más destacadas fueron neutropenia y neurotoxicidad31. Colucci et al comparan FOLFIRI con FOLFOX en primera línea con porcentajes de respuestas similares con diferencias en los perfiles de toxicidad32. Capecitabina es un profármaco del 5-FU que atraviesa la mucosa intestinal como molécula intacta; se convierte en doxifluridina y, finalmente, en 5-FU, alcanzando niveles elevados en las células neoplásicas. En modelos experimentales muestra eficacia superior al 5-FU, su actividad se potencia con el ácido folínico y es eficaz en tumores resistentes a 5FU. La toxicidad limitante de dosis en los ensayos fase I fue la diarrea. En dos ensayos fases III frente al esquema de la Clínica Mayo encuentran mayor tasa de respuestas para ca1626

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pecitabina (25,5% frente a 16,7%) con diferencias estadísticamente significativas (p < 0,0002), sin cambios en la supervivencia ni en el tiempo a la progresión33. Actualmente se encuentran en marcha varios ensayos clínicos prospectivos que pueden confirmar si capecitabina es equivalente a 5-FU en infusión continua, y si lo sustituirá en el tratamiento estándar en primera línea. Por último, destacar nuevos fármacos de muy reciente aparición que están demostrando actividad en asociación con los anteriores; son fármacos dirigidos contra dianas moleculares específicas. Bevacizumab es un anticuerpo dirigido contra el factor de crecimiento endotelial vascular, en un ensayo clínico fase III con bevacizumab o placebo en combinación con CPT-11 más 5-FU en bolus más leucovorín (esquema de Saltz) ha demostrado mayor supervivencia, mayor tasa de respuestas y mayor tiempo a la progresión en el brazo de bevacizumab con diferencias estadísticamente significativas34. Otro anticuerpo que ha demostrado actividad en combinación es cetuximab, anticuerpo dirigido contra el factor de crecimiento epidérmico (EGFR), con aumentos en las tasas de respuesta y del tiempo a la progresión con diferencias estadísticamente significativas en combinación con CPT-11 frente a la monoterapia35.

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