Cancri della cavità orale

Cancri della cavità orale

 I – 20-627-A-10 Cancri della cavità orale M. Menard, J. Rodriguez, C. Hoffmann, S. Hans, A. Villeneuve, P. Halimi I cancri della cavità orale rapp...

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Cancri della cavità orale M. Menard, J. Rodriguez, C. Hoffmann, S. Hans, A. Villeneuve, P. Halimi I cancri della cavità orale rappresentano circa un terzo dei tumori maligni delle vie aerodigestive superiori (VADS) e colpiscono, il più delle volte, la lingua mobile e il pavimento orale. Più del 90% di questi cancri è costituito da carcinomi epidermoidi. I principali fattori di rischio restano il tabacco e l’alcol. Una minoranza di questi cancri potrebbe essere correlata allo human papilloma virus (HPV), ma anche altri fattori sembrano essere coinvolti. Questi tumori possono, talvolta, svilupparsi su lesioni preesistenti, il cui monitoraggio è essenziale. La loro diagnosi è, generalmente, facile. Si basa, in tutti i casi, sullo studio istologico della biopsia. Ogni lesione sospetta, che persista da più di tre settimane, deve essere valutata da un oto-rino-laringoiatra (ORL). Il bilancio pretrattamento comprende un esame clinico completo ORL, una diagnostica per immagini (risonanza magnetica [RM], tomografia computerizzata [TC], tomografia a emissione di positroni [PET]) e un’endoscopia. I progressi nella diagnostica per immagini hanno migliorato l’affidabilità del bilancio di espansione. Questo bilancio mira a determinare lo stadio della malattia e l’operabilità del tumore. Gli approcci multidisciplinari con la riunione di consultazione pluridisciplinare (RCP) e prendendo in considerazione il paziente nella sua globalità hanno permesso di modulare le indicazioni terapeutiche. Il trattamento dei cancri del cavo orale è, innanzitutto, chirurgico. I tumori di stadio precoce (stadi I e II) sono spesso trattati chirurgicamente, per via transorale, poco invasiva e con buoni risultati, sia oncologici che funzionali. I tumori di stadio avanzato (stadi III e IV) richiedono l’associazione di diverse modalità terapeutiche. Il più delle volte, si tratta di una chirurgia primaria, ampia, con ricostruzione e radioterapia postoperatoria, associata a una chemioterapia concomitante per tumori ad alto rischio di recidiva. La radiochemioterapia di prima intenzione è riservata, piuttosto, ai tumori non resecabili, ai pazienti inoperabili o ai pazienti che rifiutano una chirurgia pesante e le sue sequele. Nonostante innegabili progressi nella gestione di questi pazienti, la sopravvivenza è progredita poco, contrariamente alla qualità di vita. La prognosi di questi cancri dipende principalmente dallo stadio al momento della diagnosi. La qualità della resezione chirurgica, la presenza di metastasi linfonodali e l’esistenza di fattori istologici negativi costituiscono i principali fattori prognostici, ma anche lo stato generale e le comorbilità influenzano la sopravvivenza e la qualità di vita dopo il trattamento. Il monitoraggio posttrattamento è essenziale, con l’obiettivo di individuare una recidiva locale e/o regionale, ma anche una seconda localizzazione, la cui insorgenza (2-7% all’anno) influisce direttamente sulla sopravvivenza di questi pazienti. La prosecuzione della lotta contro il tabagismo e l’alcolismo rimane il modo migliore per ridurre l’incidenza dei cancri del cavo orale. © 2019 Elsevier Masson SAS. Tutti i diritti riservati.

Parole chiave: Cavo orale; Cancro; Carcinoma epidermoide; Chirurgia; Radioterapia; Ricostruzione; Follow-up post-terapeutico

Struttura dell’articolo ■

Introduzione

2



Richiami anatomici Parete anteriore Parete posteriore Pareti laterali Parete superiore Parete inferiore Vascolarizzazione Innervazione

2 2 2 2 2 2 3 3

Epidemiologia e fattori di rischio Epidemiologia Fattori di rischio

4 4 4



EMC - Otorinolaringoiatria Volume 18 > n◦ 1 > marzo 2019 http://dx.doi.org/10.1016/S1639-870X(18)41626-1



Anatomia patologica Lesioni a potenziale maligno della cavità orale, lesioni “precursori” Tumori maligni epiteliali Tumori maligni non epiteliali

6 6 7 8



Diagnosi Circostanze di scoperta Interrogatorio Esame clinico

8 8 8 8



Diagnosi differenziale



Bilancio pretrattamento Diagnostica per immagini Panendoscopia Stato generale

8 9 9 11 11

1

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Trattamento Mezzi terapeutici Indicazioni terapeutiche



Monitoraggio

19



Fattori prognostici e sopravvivenza Fattori prognostici Sopravvivenza

20 20 20



Conclusioni

20

12 12 17

1

2

 Introduzione Il cavo orale è diviso in diverse subunità: le labbra, la lingua mobile, il pavimento orale, il palato osseo, la gengiva, la faccia interna della guancia e la regione retromolare. In questo articolo sono trattati solo i tumori della cavità orale in senso stretto, escludendo le labbra, che sono state oggetto di un altro articolo di questo trattato [1] . Le regioni più frequentemente colpite sono la lingua mobile e il pavimento orale. I carcinomi epidermoidi rappresentano il 90-95% dei tumori del cavo orale [2–4] . I principali fattori di rischio sono tabacco e alcol, ma possono essere coinvolti altri cancerogeni, come fattori virali (human papilloma virus [HPV]), genetici, alimentari o ambientali. Progressi significativi sono stati compiuti negli ultimi 20 anni, da un lato a livello del bilancio di estensione e del monitoraggio post-trattamento, grazie ai progressi della diagnostica per immagini, e, dall’altro, a livello terapeutico. In effetti, la chirurgia tende a essere meno invasiva, favorendo la via orale, quando possibile, ma anche a ottimizzare i risultati funzionali grazie allo sviluppo di tecniche di ricostruzione, con lo sviluppo, in particolare, dei lembi liberi microanastomizzati [5] . I trattamenti hanno anche beneficiato di nuove modalità di radioterapia, di nuovi agenti chemioterapici e della comparsa di terapie mirate. Tenere conto della qualità di vita, dello stato generale e dei desideri del paziente ha permesso di modulare le scelte terapeutiche. Tuttavia, la mortalità di questi cancri rimane significativa (dell’ordine del 50% di sopravvivenza a cinque anni, considerando tutti gli stadi) [4, 6–8] . Questo perché questi tumori sono spesso rilevati a uno stadio avanzato, per le comorbilità e per l’insorgenza di cancri metacroni [5, 6, 9] . La politica di salute pubblica contro il tabagismo e l’alcolismo è uno dei mezzi di prevenzione dei cancri del cavo orale, a cui vanno aggiunti lo screening e il trattamento delle lesioni precancerose. Una diagnosi precoce di questi tumori è essenziale per limitare le morbilità dei trattamenti e migliorare la sopravvivenza. Rimangono da definire i benefici dei progressi nel campo della biologia molecolare.

 Richiami anatomici Il cavo orale (Figg. 1, 2) è una cavità di volume variabile a seconda dell’importanza dell’apertura orale [10, 11] . Comporta il vestibolo della bocca, al di fuori delle arcate dentarie, e la cavità orale propriamente detta, all’interno. Presenta sei pareti.

Parete anteriore La parete anteriore muscolomembranosa è costituita dalle labbra (eccetto il loro versante cutaneo).

Parete posteriore Comunica ampiamente con l’orofaringe attraverso l’istmo della gola. È delimitata dalla V linguale inferiormente, dai due archi palatoglossi lateralmente e da una linea che unisce le estremità superiori dei due archi palatoglossi superiormente. Davanti all’arco palatoglosso e dietro il terzo molare si situa il trigono retromolare, superficie mucosa triangolare che ricopre il ramo montante della mandibola. Il rafe pterigomandibolare è una ban-

2

3

10 4

11

5 12 6

7 8

13

9

Figura 1. Cavità orale (bocca aperta, lingua tirata). 1. Labbro superiore; 2. palato duro; 3. velo del palato; 4. tonsilla palatina ; 5. base della lingua; 6. V linguale; 7. dorso della lingua; 8. labbro inferiore; 9. punta della lingua; 10. commissura labiale; 11. faccia interna della guancia; 12. trigono retromolare; 13. bordo laterale sinistro della lingua.

delletta fibrosa, tesa tra l’uncino pterigoideo in alto e la parte posteriore della linea miloioidea in basso, il cui ruolo è importante nell’estensione di alcuni tumori del cavo orale (trigono retromolare, guancia).

Pareti laterali Sono formate dalle guance, delimitate superiormente e inferiormente dai vestiboli superiore e inferiore, anteriormente dalla commissura labiale e posteriormente dal trigono retromolare. Il muscolo buccinatore è l’elemento essenziale della guancia. Esso si inserisce in alto sul mascellare e giù sulla mandibola e sul rafe pterigomandibolare, che lo separa dal muscolo costrittore della faringe. Il corpo adiposo della guancia è situato tra il muscolo buccinatore e i muscoli masticatori e mette in comunicazione la guancia con la fossa infratemporale. È di dimensioni variabili e può essere utilizzato, in chirurgia, per colmare piccoli difetti.

Parete superiore Essa separa la cavità orale dalla cavità nasale. È ossea anteriormente, sostiene le arcate dentarie superiori e corrisponde al palato osseo. È muscolare posteriormente e mobile e corrisponde al velo palatino che fa parte dell’orofaringe.

Parete inferiore Costituisce il pavimento orale con il corpo della lingua nella sua parte centrale. Il pavimento orale è costituito da tre muscoli su EMC - Otorinolaringoiatria

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5

1

Tabella 1. Vascolarizzazione arteriosa in funzione della sede [10, 11] . Rami arteriosi

Regione vascolarizzata

Rami dell’arteria mascellare interna

Lato interno della guancia: parte posteriore Trigono retromolare Palato duro

8

Rami dell’arteria facciale

Lato interno della guancia: parte anteriore Palato duro

9

Arteria linguale e suoi rami

Lingua mobile Pavimento orale

6 7

2

3

10

4 11

12

1

4

IIB IIA

Figura 2. Cavità orale e pavimento orale (bocca aperta, lingua sollevata). 1. Commissura labiale; 2. frenulo della lingua; 3. solco pelvilinguale; 4. orifizio del dotto di Wharton; 5. punta della lingua; 6. bordo laterale sinistro della lingua; 7. faccia ventrale della lingua; 8. faccia interna della guancia sinistra; 9. trigono retromolare; 10. pavimento orale laterale sinistro; 11. pavimento orale anteriore; 12. labbro inferiore.

IA 5

2

6 3

VA VB

1

IB

III

VI

7

IV

2 3

9 10

4

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5 6

12 13

7

14

8

Figura 3. Sezione frontale schematica dei muscoli della lingua e del pavimento orale. 1. Muscolo longitudinale superiore; 2. muscolo palatoglosso e costrittore superiore della faringe (parte glossotonsillare); 3. muscolo stiloglosso; 4. muscolo genioglosso; 5. muscolo ioglosso ; 6. mandibola; 7. muscolo miloioideo; 8. ventre anteriore del digastrico; 9. muscolo longitudinale inferiore; 10. setto linguale; 11. arteria linguale; 12. ghiandola sublinguale con dotto sottomandibolare; 13. costrittore superiore della faringe (parte glossofaringea); 14. muscolo genioioideo.

ciascun lato: il muscolo miloioideo (teso dalla corticale della sinfisi posteriore e dalla linea obliqua interna mandibolare all’osso ioide), raddoppiato dal muscolo genioioideo (superiormente) e dal ventre anteriore del muscolo digastrico (inferiormente). Essi formano una cinghia muscolare, tesa tra la mandibola e l’osso ioide, al di sopra della quale si trova il corpo della lingua (Fig. 3). La lingua è un organo muscolare complesso, ancorato posteriormente all’osso ioide. È costituita da 17 muscoli, tutti pari, tranne il muscolo longitudinale superiore. Essi si inseriscono sull’osso ioide, sulla mandibola o sulla base del cranio. Si distinguono il corpo della lingua, che è mobile e situato nella cavità orale (comEMC - Otorinolaringoiatria

Figura 4. Aree linfonodali cervicali secondo Robbins [12] . 1. Vena giugulare interna; 2. nervo spinale; 3. muscolo sterno-cleido-mastoideo; 4. ventre anteriore del muscolo digastrico; 5. osso ioide; 6. arteria carotide comune; 7. cartilagine cricoide. VA: al di sopra del piano che passa attraverso il bordo inferiore della cartilagine cricoide. VB: al di sotto del piano che passa attraverso il bordo inferiore della cartilagine cricoide.

prendente una faccia dorsale, una faccia ventrale, una punta e due bordi laterali) e la radice della lingua, posta dietro il corpo della lingua, che è fissa e appartiene all’orofaringe. La V linguale separa la lingua mobile dalla base della lingua.

Vascolarizzazione La vascolarizzazione arteriosa è assicurata dai rami della carotide esterna (Tabella 1) [10, 11] . Il drenaggio venoso avviene nella vena giugulare interna. Il drenaggio linfatico della cavità orale avviene verso i settori I, II e III (Fig. 4) [10, 12] . È bilaterale per le zone in prossimità della linea mediana (Tabella 2).

Innervazione [10, 11] Il V2 assicura l’innervazione sensitiva della metà superiore della guancia e il V3 quella della metà inferiore della guancia e della regione retromolare. I rami del nervo faciale assicurano l’innervazione motoria della guancia. I muscoli della lingua sono innervati dal nervo ipoglosso, eccetto il muscolo stiloglosso, che è innervato dal nervo glossofaringeo.

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Tabella 2. Drenaggio linfatico in funzione della sede [10–12] . Sede

Settore Ia

Settore Ib

Settore IIa

Settore III

Linfonodi retrofaringei

Bilateralità

Regione retromolare

//





//



No

Faccia interna della guancia

//





//

//

No

Lingua mobile

//







//

Sì, se vicino alla linea mediana

Pavimento orale

Sì (pavimento anteriore)





//

//

Sì, se vicino alla linea mediana

Punta della lingua







//

//



Palato

//





//

Sì, per la parte posteriore

Sì, se raggiunge la linea mediana

Tabella 3. Ripartizione dei nuovi casi stimati nel 2015 per sesso [17] . Numero di nuovi casi

Classifica mondiale

Percentuale

Maschi

8 010

6o

3.8

Femmine

3 600

10o

2.1

 Epidemiologia e fattori di rischio Epidemiologia I cancri delle vie aerodigestive superiori (VADS) rappresentano circa 680 000 nuovi casi all’anno nel mondo e 375 000 decessi [8, 13, 14] . Esistono importanti variazioni geografiche, temporali e di rapporto fra i sessi, in gran parte spiegate dai cambiamenti nel consumo di alcol e tabacco. I cancri della cavità orale sono i tumori più frequenti delle VADS (circa il 30%) [13, 15] .

Sul piano mondiale

[8, 13, 14]

Esistono notevoli variazioni geografiche a seconda delle regioni del mondo. Complessivamente, i tassi di incidenza più elevati si osservano in alcuni paesi europei (Slovacchia, Portogallo, Francia, Belgio), dell’Asia meridionale (India) e del Sud America (Brasile), mentre i più bassi sono osservati in Nord Africa e in Asia occidentale (Kuwait, Arabia Saudita). Lo studio delle variazioni temporali consente di comprendere l’evoluzione dei cancri delle VADS e dei loro principali fattori di rischio. Così, tra il 1983 e il 2002, l’incidenza dei cancri della cavità orale è aumentata in alcuni paesi tra gli uomini (Danimarca, Paesi Bassi, Regno Unito, Brasile, India) e tra le donne in altri paesi (Danimarca, Estonia, Francia, Italia, Spagna, Paesi Bassi, Polonia, Slovacchia, Regno Unito). È, viceversa, diminuita per gli uomini in Australia, Canada, Stati Uniti, Francia, Filippine, Italia, Sud America e America Centrale e, per le donne, negli Stati Uniti, in Canada e nelle Filippine e in India [13] .

In Francia Non esiste un registro nazionale dei tumori. Le valutazioni sono estrapolate dai registri regionali e dai lavori di cooperazione a livello nazionale (rete Francim) o internazionale [3, 13, 16, 17] . Con circa 11 610 casi stimati in Francia nel 2015 (di cui il 68,99% negli uomini), i cancri del labbro, della cavità orale e della faringe (raggruppati negli studi epidemiologici) rappresentano il 3,02% di tutti i tumori, considerando tutti i sessi, e si situano all’8◦ posto (Tabella 3) [17] . Il tasso di incidenza standardizzato sulla popolazione mondiale è rappresentato nella Tabella 4 [17] . L’insorgenza di questi tumori è tardiva: quasi nove nuovi casi su dieci sono diagnosticati in pazienti sopra i 50 anni. Con 3 027 decessi stimati nel 2015, ossia il 2,03% di tutti i decessi per cancro, considerando tutti i sessi, questi tumori si situano all’11◦ posto. Il tasso di mortalità è in calo: 1,2/100 000 persone-anno (PA) nel 2005 contro 1,0/100 000 PA nel 2012 (Tabella 5) [17] .

4

Globalmente, dal 1980, si è notata una forte diminuzione dell’incidenza e della mortalità dei cancri delle labbra, della cavità orale e della faringe nell’uomo, in relazione alla diminuzione del consumo di alcol e tabacco. Questa tendenza si è accentuata dopo il 2005. Al contrario, nelle donne, l’incidenza è in aumento dal 1980, parallelamente all’aumento del consumo di tabacco, mentre la mortalità tende a diminuire dal 2000, in entrambi i sessi [3, 13, 17] .

Fattori di rischio I fattori di rischio dominanti restano l’esposizione al tabacco e all’alcol [6, 13] , anche se altri fattori (genetici, ambientali, alimentari, virali) sembrano essere associati o coinvolti [3, 4, 18] . Nei paesi sviluppati, il 65-75% dei cancri della cavità orale (labbra, faringe) è attribuibile al consumo di tabacco e alcol [8, 19] .

Tabacco

[4, 6, 16, 18–21]

Rimane il principale fattore di rischio per i cancri della cavità orale. Numerosi studi epidemiologici hanno dimostrato una relazione tra la quantità di tabacco inalato e il rischio di cancro delle VADS [4, 6, 18] . La sensibilità della mucosa al tabacco e all’alcol diminuisce dal cavo orale verso la laringe e il rischio massimo è situato a livello orofaringeo, dove il contatto tra agenti tossici e mucosa sembra più stretto e più prolungato. Il rischio di mortalità nel fumatore è aumentato da 2 a 25 rispetto ai non fumatori, nei cancri delle VADS [3, 4, 18, 21] . Il tabacco può essere fumato, fiutato o masticato. In Francia, è essenzialmente fumato. Il consumo di sigarette supera di gran lunga il sigaro o la pipa. La maggior parte dei tabacchi da fumo è composta da una miscela di differenti varietà e anni di tabacco, a cui gli additivi aggiungono un aroma speciale. La sua tossicità è legata alla presenza di diversi gruppi di sostanze. La nicotina crea dipendenza, ma non è cancerogena. Al contrario, gli irritanti (come fenoli, aldeidi, acroleina) e gli idrocarburi aromatici policiclici (come 3-4 benzopirene), la cui concentrazione è elevata nel fumo, sono direttamente coinvolti nel processo di carcinogenesi. In tutti gli studi pubblicati, il rischio di cancro aumenta con l’intensità e la durata del tabagismo [4, 16, 18, 19] . Attualmente si stima che la soglia critica sia di 20 stecche-anno. Tuttavia, altri fattori entrano in gioco, come la lunghezza del mozzicone, l’inalazione del fumo, il tipo di tabacco (il tabacco bruno è più tossico del biondo) e la presenza di un filtro (anche se il suo ruolo può essere controverso). L’età di esordio dell’intossicazione tabagica sembra essere un fattore determinante nei cancri della cavità orale [6] . La tossicità del sigaro o della pipa potrebbe sembrare inferiore, perché la temperatura di combustione è inferiore a causa dell’assenza di carta, ma il fumo è più carico di catrame e nicotina. La cessazione del fumo è associata a una diminuzione del rischio di cancro delle VADS a partire da 1-4 anni dopo l’interruzione, ma occorre attendere 20 anni e più perché il rischio divenga paragonabile a quello dei non fumatori, il che sottolinea l’importanza della sorveglianza post-terapeutica nella diagnosi precoce dei tumori metacroni [19, 22] . Il tabacco da fiuto o da masticare sembra meno tossico. Può, tuttavia, essere responsabile di cancri delle labbra e della faccia EMC - Otorinolaringoiatria

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Tabella 4. Evoluzione del tasso di incidenza tra il 2005 e il 2012 per sesso [17] . Tasso di incidenza/popolazione mondiale nel 2005, in persone/anno (PA)

Tasso di incidenza/popolazione mondiale nel 2012 (in PA)

Evoluzione

Maschi

23,6/100 000

16,1/100 000

Diminuzione del 5,3%/anno

Femmine

5,2/100 000

5,6/100 000

Aumento dell’1,1%/anno

Tabella 5. Età mediana alla diagnosi e al decesso per sesso. Evoluzione della mortalità tra il 2005 e il 2012. Numero di decessi stimati nel 2015 [17] . Età media alla diagnosi nel 2012

Età media al decesso nel 2012

Evoluzione del tasso di mortalità tra il 2005 e il 2012

Numero di decessi stimati nel 2015

Maschi

61 anni

63 anni

Diminuzione del 6,5%/anno

2 271

Femmine

63 anni

68 anni

Diminuzione del 2,2%/anno

756

interna delle guance, soprattutto perché è spesso mescolato ad altre sostanze tossiche (calce, foglie di betel, noci di areca, ecc.). Questa modalità di consumo è molto diffusa in alcuni paesi asiatici (India, Sud-Est asiatico) ed è considerata responsabile della fibrosi sottomucosa della cavità orale [4] . Si tratta di una lesione precancerosa, irreversibile, senza trattamento noto, che si sviluppa in soggetti giovani, indipendentemente dalla durata del consumo, ed è accompagnata da un’alta percentuale di degenerazione in carcinoma epidermoide.

Alcol

[3, 4, 16, 18, 20]

A differenza del tabacco, l’alcol non causa direttamente cancri della VADS ma agisce come cocarcinogeno, facilitando lo sviluppo del cancro [3, 4, 16, 18, 23] . Sono state identificate diverse modalità d’azione [3, 4, 18, 23, 24] . A lungo termine, l’alcol induce delle modificazioni delle mucose respiratoria e digestiva, tipo atrofia [23] . L’etanolo favorisce la penetrazione delle sostanze cancerogene attraverso la mucosa del cavo orale, aumentando sia la sua permeabilità che la solubilità dei metaboliti provenienti dalla combustione del tabacco. Inoltre, l’alcol provoca anomalie nei sistemi enzimatici, in particolare il citocromo (CY) P450, consentendo la trasformazione di procancerogeni in cancerogeni attivi. L’acetaldeide, metabolita dell’etanolo, è riconosciuta come cancerogena attraverso disregolazioni enzimatiche. Alcune bevande (birra) contengono nitrosamine che sono cancerogene. Infine, l’intossicazione alcolica induce deficit nutrizionali e ipovitaminosi, in particolare A e C, facilitando l’insorgenza di cancri per deficit di antiossidanti. L’intossicazione tabagica e l’impregnazione etilica sono spesso associate. I loro effetti sul rischio di cancro delle VADS sono moltiplicativi [4, 8, 15, 16, 19, 20] , il che è particolarmente importante a livello della cavità orale [4] .

Human papilloma virus

[2, 6, 15, 21]

Il ruolo dell’HPV è ora riconosciuto nella carcinogenesi di alcuni cancri delle VADS, in particolare a livello dell’orofaringe, ma anche nella cavità orale [2, 3, 6, 21] . La prevalenza dei cancri associati all’HPV è elevata nell’orofaringe (potendo superare il 50%). Lo sarebbe meno nella cavità orale (23,5%) [2] . La prevalenza esatta resta discussa, tenuto conto delle differenze nei metodi utilizzati per la sua rilevazione e di possibili difetti di classificazione di alcuni cancri (cancri della base della lingua a volte classificati nella cavità orale) [15] . Potrebbe spiegare, almeno in parte, l’aumento dei cancri della cavità orale, negli ultimi 30 anni, legato a una modifica delle pratiche sessuali [2, 6, 15] . L’HPV è un virus ad acido desossiribonucleico (DNA), con un particolare trofismo per i tessuti epiteliali [3, 6, 7, 21] , il che spiega il suo coinvolgimento nei cancri del collo dell’utero, del canale anale e delle VADS. Attualmente, sono stati identificati più di 120 diversi tipi di HPV. Alcuni sono considerati a basso rischio: HPV 6 e 11 inducono proliferazioni benigne tipo papilloma o condiloma. Altri sono considerati ad alto rischio oncogenico: HPV 16, 18, 31, 33 e 35. A livello delle VADS, quello più frequentemente coinvolto è HPV 16 e, in misura minore, HPV 18 [2, 3, 7, 13, 21] . EMC - Otorinolaringoiatria

Due oncoproteine, E6 ed E7, sono responsabili del potere cancerogeno dell’HPV mediante l’inattivazione di due proteine oncosoppressive, p53 e pRb, con conseguente perdita della regolazione del ciclo cellulare, alterazione della differenziazione cellulare, aumento della frequenza di mutazioni e un’instabilità cromosomica [2, 3, 7, 21] . I pazienti affetti da un cancro HPV+ sono generalmente più giovani dei pazienti HPV– (in media di cinque anni), non fumatori e non alcolisti [3, 4] . Questi tumori hanno una migliore radiosensibilità e una prognosi migliore [2, 3, 7, 21] . Le implicazioni terapeutiche sono in corso di studio [21] . La vaccinazione profilattica delle bambine, in vigore in Francia dal 2006, potrebbe ridurre l’incidenza dei cancri legati all’HPV nelle donne vaccinate, ma l’analisi di questo impatto richiederà un certo numero di anni [2] . La vaccinazione potrebbe essere estesa agli uomini, come già avviene in alcuni paesi (Canada, Stati Uniti) [2] . La consapevolezza del ruolo oncogenico dell’HPV deve passare attraverso campagne di informazione e promozione della vaccinazione [8] . Le possibilità di una vaccinazione terapeutica sono in corso di studio [3, 25] .

Altri fattori Immunodepressione e virus dell’immunodeficienza umana L’incidenza dei cancri è globalmente elevata nei pazienti immunodepressi [4, 6, 18] . Nei pazienti infettati dal virus dell’immunodeficienza umana (HIV), i cancri delle VADS sono frequenti, in particolare i tumori legati all’HPV, così come le lesioni precancerose a livello della cavità orale. L’aumento dei tassi di cancro potrebbe anche essere correlato al miglioramento della sopravvivenza grazie ai trattamenti antiretrovirali. Stato orodentario [4, 15, 26] Il cattivo stato orodentario è classicamente incriminato, senza che questo sia stato realmente verificato [4, 18] , così come lo sono i traumi dentari ripetuti, specialmente nei non fumatori. Tuttavia, vari studi concludono che una buona igiene orale quotidiana e un follow-up dentario annuale possono ridurre il rischio di cancro della cavità orale [15, 26] . Fattori nutrizionali [4, 8, 15] Una carenza di ferro indurrebbe modificazioni della mucosa orale che favorirebbero l’azione dei cancerogeni [18] . Le carenze vitaminiche (in particolare, vitamine A, C ed E), legate a una dieta squilibrata, favorirebbero l’insorgenza di cancri attraverso l’accumulo di radicali liberi [4, 18, 19] . È stata citata l’influenza dell’alimentazione, ma il suo impatto esatto è difficile da specificare a causa di fattori intrecciati (livello socioeconomico, intossicazione alcoltabagica, ecc.) [3, 4] . Tuttavia, uno studio dell’International Agency for Research on Cancer (IARC) ha mostrato una correlazione tra indice di massa corporea (BMI) e rischio di sviluppare un cancro dell’orofaringe o della cavità orale (un BMI basso sarebbe dannoso, soprattutto per le donne), nonché il ruolo “protettivo” di un’alimentazione ricca di frutta e verdura [3, 4, 8, 19, 27] .

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Ruolo del reflusso gastroesofageo Il ruolo del reflusso gastroesofageo è stato ipotizzato nell’insorgenza di cancri della laringe e dell’ipofaringe, ma non è stato riscontrato alcun legame a livello della cavità orale [3, 4, 28] . Consumo di droghe Il consumo di marijuana è potenzialmente un fattore di rischio di cancri delle VADS, a causa della presenza di agenti cancerogeni e cocancerogeni paragonabili a quelli riscontrati nel tabacco [3, 18, 23, 29] . È stato suggerito che esso potrebbe spiegare l’aumento di alcuni tumori della lingua mobile, in giovani adulti negli Stati Uniti, ma altri fattori potrebbero essere coinvolti, come il consumo di tabacco da masticare o fiutare, così come un collegamento con HPV [3, 4, 6, 18, 30] . Il principale composto bioattivo presente nel fumo di marijuana, il  (9)tetraidrocannabinolo ( (9)-THC) avrebbe, allo stesso tempo, un effetto pro e anticancerogeno, il che potrebbe spiegare risultati diversi a seconda del sito tumorale: aumento del rischio a livello dell’orofaringe e possibile diminuzione a livello della cavità orale [29] . Il consumo di oppio e cocaina non sembra essere chiaramente implicato nei cancri della cavità orale. Il consumo di oppio sembra responsabile di cancri dell’esofago e della laringe [3, 4] . Tuttavia, trasformazioni della mucosa orale sono state evidenziate con l’uso di crack e cocaina [31, 32] . Fattori professionali e ambientali Fattori industriali e ambientali svolgono certamente un ruolo nella genesi di alcuni cancri delle VADS. Tuttavia, sono difficili da valutare e non è facile distinguere tra l’esposizione a un tossico e l’intossicazione alcoltabagica associata. I pazienti spesso non sono in grado di specificare a quale esposizione sono stati sottoposti, a causa di attività multiple, con posti di lavoro diversi. Il fattore tempo deve essere preso in considerazione [4, 16, 18] . Prodotti chimici volatili come vernici, idrocarburi, diesel, cromo e così via sono stati sospettati, senza una conferma epidemiologica formale [8, 16, 33, 34] .

“ Punto importante • L’interrogatorio dei pazienti è essenziale. • Ogni esposizione a un tossico deve portare a una consulenza di medicina del lavoro o a una dichiarazione di “malattia che può avere un carattere professionale”.

Fattori genetici [19, 35–37] Una suscettibilità individuale è fortemente sospettata [3, 4, 20] . In effetti, solo alcuni degli individui esposti agli agenti cancerogeni sviluppano la malattia. Il rischio dipende, quindi, anche da fattori intrinseci all’individuo (alcol, virus, nutrizione, fattori genetici) e, forse, dai precedenti familiari [3, 4, 19] . Lo sviluppo di un cancro è un fenomeno multifase, che richiede la trasformazione di una cellula normale in una cellula tumorale [18, 20, 35] . Molti geni sono coinvolti nel controllo del ciclo cellulare, nella regolazione dell’affidabilità delle informazioni genetiche e nell’apoptosi. La disfunzione di questi geni provoca la crescita eccessiva di alcuni cloni cellulari. I cancri si sviluppano in seguito all’attivazione di geni oncogeni e all’inattivazione dei geni oncosoppressori. Gli oncogeni sono geni la cui attivazione porta a una disregolazione e a una stimolazione della proliferazione cellulare. Sono attivati da mutazioni puntiformi, delezioni o amplificazioni nel DNA della cellula che diviene tumorale. I geni oncosoppressori sono, il più delle volte, inattivati da mutazioni genetiche di un allele (mutazioni puntiformi, attenuazioni trascrizionali, delezioni), seguite da una perdita dell’allele intatto durante la replicazione cellulare. Ciò porta alla perdita dell’espressione di questo gene e all’abolizione della sua proprietà funzionale, essenziale per il controllo del ciclo cellulare.

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Nei cancri delle VADS sono state riscontrate numerose alterazioni cromosomiche, come delezioni (in particolare in 3p, 4p, 5q, 7q, 8p, 9p, 11q e 18q), guadagni (per esempio, in 3q, 5p, 7p/q, 8q, 9q e 11q, 14q, 19q e 20q), amplificazioni, un’aneuploidia e perdite di eterozigosi [2–4, 18, 37] . Un’amplificazione di 11q13 sembra particolarmente frequente nei cancri della lingua, del trigono retromolare e della guancia [37] . Alcuni studi hanno tentato di correlare queste anomalie con la prognosi dei tumori, il che potrebbe avere, in futuro, un impatto terapeutico [3, 7, 37] . Tra le anomalie note nei cancri delle VADS, si possono menzionare [2, 4, 7, 15, 18] : • la mutazione di p53: p53 è un gene oncosoppressore, situato sul cromosoma 13, coinvolto nella regolazione del ciclo cellulare e nell’apoptosi, che contribuisce al mantenimento dell’integrità del genoma. Può essere alterato per mutazione genetica oppure per sequestro da parte di altre proteine (MDM2, E6). Queste alterazioni sono presenti in più del 50% dei carcinomi epidermoidi delle VADS, in connessione con un’intossicazione alcoltabagica [2, 3, 18, 36] , e sarebbero un fattore di radiochemioresistenza [7] . Sono più frequenti nei paesi sviluppati che nei paesi in via di sviluppo; • epidermal growth factor receptor (EGFR): il recettore EGFR è una glicoproteina di membrana, sovraespressa nell’80-100% dei cancri delle VADS [3, 7, 15, 37, 38] , il cui gene è situato sul cromosoma 7. Questo recettore, della famiglia delle tirosina chinasi HER/ErbB, è coinvolto nella regolazione di alcuni stadi della carcinogenesi (attivazione del ciclo cellulare, inibizione dell’apoptosi, angiogenesi, mobilità cellulare, potere metastatico) [3, 7] . Alcuni studi hanno dimostrato una correlazione tra sovraespressione di EGFR e riduzione della sopravvivenza e tra EGFR e resistenza alle radiazioni ionizzanti [7, 37] . La principale molecola anti-EGFR, sviluppata come terapia mirata nei tumori ® oto-rino-laringoiatrici (ORL), è il cetuximab (Erbitux ) (autorizzazione all’immissione in commercio (AIM) nel 2006) [3, 38, 39] ; • ciclina D1: il PRADI, situato sul cromosoma 11, codifica la ciclina D1 (gene regolatore del ciclo cellulare). La sovraespressione della ciclina D1, nel 34% dei cancri delle VADS, avrebbe un valore prognostico negativo [2, 7] ; • Bcl-2: è un gene che codifica una proteina citoplasmatica antiapoptotica, situata sul cromosoma 18. L’espressione di Bcl-2 sarebbe predittiva di una buona risposta alla radioterapia e alla chemioterapia [7, 36] ; • oncogene RAS: agirebbe bloccando l’apoptosi delle cellule maligne. Le mutazioni del gene RAS sono rare in Occidente ma frequenti in India e nel Sud-Est asiatico, legate al consumo di betel, portando a una perdita di eterozigosi (HRAS) e a delle amplificazioni (KRAS e MRAS) [18, 35, 36] .

 Anatomia patologica

[16, 40, 41]

I tumori della cavità orale sono soprattutto carcinomi epidermoidi (90-95%) [15, 40] . Il più delle volte, la mucosa non passa direttamente dallo stato normale al carcinoma epidermoide. Esistono lesioni epiteliali “precursori” che possono o meno evolvere verso un autentico carcinoma a cellule squamose [40, 41] .

Lesioni a potenziale maligno della cavità orale, lesioni ‘‘precursori’’ [16, 20, 22, 40–44] Le lesioni precancerose, ora chiamate lesioni “precursori” o lesioni orali a potenziale maligno (LPM), sono definite come un’alterazione tissutale associata a un rischio più elevato di cancro rispetto ad altre aree in cui la mucosa appare sana. Si presentano clinicamente sotto forma di leucoplachie (lesioni bianche), eritroplachie (lesioni rosse) o lesioni miste, eritroleucoplasiche. Le lesioni dei fumatori che tengono in bocca la parte accesa della sigaretta e le cheiliti attiniche fanno parte delle lesioni a potenziale maligno della cavità orale. Il carattere “bianco” traduce la presenza di cheratosi. Tutte le lesioni bianche della cavità orale non sono lesioni a rischio [15, 44] . EMC - Otorinolaringoiatria

Cancri della cavità orale  I – 20-627-A-10

“ Punto importante • Dagli anni ’80, vi sono una diminuzione dell’incidenza dei cancri della cavità orale negli uomini e un aumento nelle donne, in parallelo con l’aumento del consumo di alcol e tabacco, con una diminuzione della mortalità in entrambi i sessi. • I principali fattori di rischio sono il consumo di alcol e tabacco: dal 65% al 75% dei cancri della cavità orale, nei paesi sviluppati. • Il rischio aumenta con l’entità e la durata dell’intossicazione alcoltabagica. In caso di associazione tra intossicazione tabagica e impregnazione etilica, i loro effetti sono sinergici e moltiplicativi. • Per il tabacco, la soglia critica è 20 stecche-anno. Smettere di fumare riduce il rischio a partire da 1-4 anni, ma il rischio diviene equivalente a quello dei non fumatori dopo i 20 anni di interruzione. • Altri fattori di rischio sembrano essere coinvolti: fattori genetici, ambientali, alimentari e virali. • Il ruolo del virus HPV è riconosciuto nella carcinogenesi di alcuni cancri dell’orofaringe e della cavità orale. La sua prevalenza resta discussa. I pazienti affetti da un cancro HPV+ sono più giovani dei pazienti HPV–, non fumatori e non alcolisti, e questi tumori presentano una migliore radiosensibilità e una prognosi migliore.

Le leucoplachie sono definite come lesioni bianche della mucosa orale, non distaccabili mediante grattamento e che non corrispondono a nessun’altra lesione identificabile. Sono le lesioni più frequenti, con una prevalenza stimata dell’1-5%, a seconda del paese [22] . La loro storia naturale è poco nota; possono persistere per anni e regredire spontaneamente o in seguito alla cessazione del fumo e dell’alcol. Il tasso di trasformazione maligna è stimato all’11-36% a seconda della durata del follow-up. Il rischio aumenta con la durata del follow-up [20, 22, 43] . Questo rischio è essenzialmente legato al grado di displasia all’interno della lesione (lieve, moderata, grave). La leucoplachia verrucosa proliferante è una patologia rara con un alto tasso di trasformazione maligna (70%) [22] . L’eritroplachia è una lesione rosa brillante a limiti netti, che non corrisponde a nessun’altra lesione identificabile. Può essere liscia, vellutata o granulare. La sua prevalenza è inferiore, valutata tra lo 0,02% e lo 0,83% [20, 45, 46] , ma il rischio di degenerazione è più alto. Nel complesso, l’epitelio di tutte le lesioni “precursori” è assottigliato, con aree iperplasiche associate. Per definizione, queste lesioni non sono invasive. Istologicamente, le LPM sono lesioni iperplasiche, associate in grado variabile a una displasia (lesioni iperplasiche epiteliali atipiche, potenzialmente maligne). L’iperplasia è caratterizzata da un aumento del numero di cellule, senza modificazioni architetturali né atipie. Può interessare o gli strati basali o gli strati più superficiali. Le cheratosi sono classificate dall’Organizzazione mondiale della sanità (OMS) come iperplasie, così come le iperplasie verrucose, frequenti a livello della cavità orale e la cui diagnosi differenziale è il carcinoma verrucoso. Secondo l’OMS, le displasie sono lesioni che comportano anomalie architetturali associate ad atipie cellulari. A seconda dell’altezza della lesione dell’epitelio, si distinguono displasie lievi (anomalie architetturali e atipie limitate al terzo inferiore dell’epitelio), moderate (anomalie architetturali e atipie che raggiungono il terzo medio dell’epitelio) o gravi (anomalie architetturali e atipie che superano il terzo medio dell’epitelio). Il carcinoma in situ associa anomalie architetturali su tutta l’altezza EMC - Otorinolaringoiatria

dell’epitelio, con atipie e mitosi anormali spesso risalite, ma la membrana basale è rispettata. I fattori di rischio di trasformazione maligna delle LPM sono il sesso femminile, la durata dell’evoluzione, l’età avanzata, il terreno non tabagico, le dimensioni superiori a 200 mm2 e la sede (lingua: bordi laterali, faccia ventrale, pavimento orale, trigono retromolare), ma il valore predittivo resta modesto [22] .

Tumori maligni epiteliali Carcinomi epidermoidi

[16, 40–42]

Questi tumori riproducono più o meno fedelmente la struttura dell’epitelio malpighiano. Si sviluppano a partire dall’epitelio superficiale, distruggono la membrana basale, infiltrano il corion e si estendono in profondità. I tumori microinvasivi infiltrano solo la parte superficiale del corion [42] . Questi tumori possono essere più o meno differenziati e più o meno cheratinizzanti [42] . Il grado di cheratinizzazione non è un fattore prognostico. Possono esistere zone di differenziazione variabile. I tumori ben differenziati simulano un epitelio malpighiano vicino alla norma. Le cellule sono poliedriche, con un ampio citoplasma eosinofilo e collegate tra di loro da ponti di unione. Sono, il più delle volte, mature ed elaborano cheratina o sotto forma di sfere eosinofile intracellulari o sotto forma di globi cornei al centro della massa tumorale. Le atipie sono, generalmente, numerose. Nei tumori scarsamente differenziati, le cellule perdono queste caratteristiche e si riscontrano cellule immature con numerose mitosi atipiche e poca cheratinizzazione. Carcinoma epidermoide “convenzionale” Si distinguono il carcinoma epidermoide “convenzionale”, il caso più frequente, e diverse varianti. Queste forme possiedono caratteristiche microscopiche distinte che le differenziano dal classico carcinoma epidermoide, per il loro aspetto e il loro comportamento. Carcinoma verrucoso (2-8% dei carcinomi epidermoidi della cavità orale) È un carcinoma epidermoide molto ben differenziato, cheratinizzante e privo di atipie citonucleari o infiltrazioni, di architettura papillare. Si presenta sotto forma di un tumore esofitico, pseudopapillomatoso, che si ispessisce progressivamente. Colpisce l’uomo sopra i 60 anni ed è legato all’intossicazione tabagica. È a crescita lenta, pochissimo linfofilo e con malignità essenzialmente locale. Il suo colore dipende dalla quantità di cheratina e dalla reazione infiammatoria peritumorale. La diagnosi differenziale con altre lesioni di aspetto papillomatoso può essere difficile. Il trattamento è chirurgico e locale (assenza di svuotamento linfonodale). La sopravvivenza è dell’80-90% a cinque anni [16, 40] . La presenza di HPV 16 o 18 è riscontrata nel 40% dei casi [40, 42] . Carcinoma a cellule fusiformi Variante rara e aggressiva del carcinoma epidermoide, con una doppia popolazione di cellule epiteliali di aspetto malpighiano maturo e fusiforme. In letteratura, è chiamato anche carcinoma sarcomatoide. La sua diagnosi differenziale è il sarcoma. Carcinoma epidermoide basaloide È una forma molto aggressiva, di alto grado, composta da una popolazione cellulare basaloide e malpighiana matura. Talvolta, è difficile differenziarlo da un carcinoma epidermoide scarsamente differenziato. Carcinoma epidermoide papillare È una forma di buona prognosi. Carcinoma adenosquamoso È una forma rara, che associa elementi di un classico carcinoma epidermoide e di un adenocarcinoma con la presenza di cellule ghiandolari contenenti muco. Carcinoma acantolitico È caratterizzato da un aspetto dislocato delle cellule tumorali.

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I – 20-627-A-10  Cancri della cavità orale

Carcinoma cuniculatum È una forma rara, pseudopapillomatosa, con, sul piano istologico, una proliferazione squamosa stratificata contenente cheratina, per la quale la diagnosi di malignità è spesso difficile da stabilire [40] .

Carcinoma linfoepiteliale o carcinoma indifferenziato di tipo rinofaringeo È un raro sottotipo di carcinoma epidermoide (dallo 0,8% al 2% dei cancri della cavità orale), per il quale si riscontra un’associazione con il virus di Epstein-Barr (EBV) [16, 40, 41] .

Tumori maligni non epiteliali [16, 40, 41, 47] Circa il 5% dei cancri della cavità orale è rappresentato da rari tumori maligni che hanno origine in diversi tipi di cellule della cavità orale: • cancri delle ghiandole salivari: a livello della cavità orale, provengono dalle ghiandole salivari accessorie e si sviluppano in sede sottomucosa. Esistono molti tipi istopatologici, tra cui il carcinoma adenoide cistico, il carcinoma mucoepidermoide, il carcinoma a cellule basali, il carcinoma epiteliale mioepiteliale, l’adenocarcinoma mucinoso e così via. I carcinomi adenoidi cistici sono spesso responsabili di estensioni subcliniche lungo i tragitti nervosi, difficili da evidenziare. Il loro trattamento è chirurgico nelle situazioni non metastatiche. Questi tumori sono poco radio- o chemiosensibili; • tumori linfomatosi (3,5% dei tumori della cavità orale): rappresentano il 3,5% dei tumori della cavità orale. Sono, il più delle volte, dei linfomi diffusi B a grandi cellule; • sarcoma di Kaposi: è correlato all’HIV; • melanomi mucosi maligni: rappresentano lo 0,5% dei tumori della cavità orale e colpiscono, il più delle volte, il palato o la gengiva mascellare; • sarcomi: sono rari, tipo osteosarcoma, condrosarcoma, fibrosarcoma, leiomiosarcoma, liposarcoma e così via; • metastasi di un altro tumore.

 Diagnosi Circostanze di scoperta Sono estremamente variabili [16, 48] . Il più delle volte, si tratta di un fastidio o di un dolore che porta il paziente a visita. Può essere permanente o scatenato dall’alimentazione (cibi acidi o piccanti), dall’assunzione di bevande (alcol) e dalla fonazione. In altri casi, si tratta di un ostacolo alla deglutizione o all’eloquio, di glossodinie, di un’otalgia monolaterale, di un’odinofagia, di una sensazione di corpo estraneo e di espettorati emoftoici per traumi minimi. A volte si tratta di un’area anormale, asintomatica o poco sintomatica, scoperta dal paziente. Il tumore può anche essere scoperto dopo la comparsa di una linfoadenopatia cervicale e la modificazione di una lesione nota, nel quadro di un bilancio di estensione di un altro tumore (delle VADS o fuori dalle VADS) o durante un esame ORL sistematico per un’altra patologia [6, 16] . L’esistenza di un trisma, di difficoltà di eloquio, di un’iperscialorrea, di un alito fetido, di un’alterazione dello stato generale legata alle difficoltà di alimentazione, di una frattura mandibolare, di un’infiltrazione cutanea o di una fistola orocutanea è prerogativa delle forme evolute, testimonianza di un ritardo nella diagnosi.

Interrogatorio [16, 49] L’interrogatorio cerca di specificare l’inizio dei disturbi per apprezzare la durata dell’evoluzione e la cinetica di crescita del tumore, il che può avere un impatto sulla gestione terapeutica.

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Figura 5. mediana.

Tumore vegetante del palato destro, che raggiunge la linea

Sfortunatamente, non è raro che il tumore sia stato trascurato per un certo tempo e che venga scoperto solo dopo diversi mesi di evoluzione. È indispensabile specificare i fattori di rischio, in particolare l’intossicazione alcoltabagica e le comorbilità (antecedenti oncologici, in particolare delle VADS, cardiovascolari, polmonari, epatici, ecc.), che possono influenzare la successiva gestione.

Esame clinico [16, 49, 50]

(Figg. 5-7)

L’esame della cavità orale è facile. Richiede una buona illuminazione, due abbassalingua e dei guanti per la palpazione endorale. È accessibile a qualsiasi medico, anche non specialista, ma può essere difficile se il paziente è pauroso e ansioso o in presenza di un riflesso del vomito incontrollabile. Occorre chiedere sistematicamente al paziente di rimuovere eventuali protesi dentarie amovibili. L’esame deve comportare lo studio sistematico dell’intera cavità orale, dispiegando la mucosa per studiare tutte le pliche e precisare lo stato dentario e la qualità dell’apertura orale. L’esame ORL deve essere completo, con nasofibroscopia e palpazione delle zone linfonodali cervicali (I-IV). Il tumore può presentarsi o sotto forma di una lesione superficiale eritroleucoplasica o sotto forma di una lesione ulcerovegetante, indurita, che tende a sanguinare al contatto e dolente alla palpazione. È indispensabile valutare l’entità dell’infiltrazione in profondità, la mobilità linguale e l’eventuale aderenza alla mandibola. La diagnosi si basa sulla biopsia per esame istopatologico. In alcuni casi, la biopsia può essere eseguita ambulatorialmente, in anestesia locale, se il tumore è facilmente accessibile e in assenza di trattamento anticoagulante.

 Diagnosi differenziale

[48, 51, 52]

In pratica, la questione della diagnosi differenziale si pone poco e l’anatomia patologica generalmente consente di decidere. Di fronte a un’ulcerazione, si discutono: • un’ulcerazione traumatica, di origine dentaria o protesica, che, generalmente, interessa la lingua e, a volte, la mucosa della guancia. Non è indurita e scompare in pochi giorni, se la causa è stata trattata; • le “afte”, più frequenti nelle donne, si presentano sotto forma di ulcerazioni dolorose, di dimensioni variabili, singole o multiple. Le loro sedi preferite sono il labbro inferiore, le guance, il bordo laterale o la punta della lingua. Potrebbero essere favorite da stress, determinati alimenti (groviera, noci), alcuni trattamenti (chemioterapia), fattori ormonali e deficit nutrizionali (vitamina B12 , acido folico, ferro). Si tratta di un’ulcerazione con fondo grigiastro, a bordi netti, circondata da un orletto rosso. Di fronte a forme “giganti” o in assenza di cicatrizzazione spontanea, occorre ricercare una malattia sistemica; EMC - Otorinolaringoiatria

Cancri della cavità orale  I – 20-627-A-10

Si è evoluta molto negli ultimi decenni, grazie ai progressi nell’informatica che hanno migliorato la risoluzione spaziale e la rapidità di acquisizione. Il bilancio si basa sulla tomografia computerizzata (TC) e sulla risonanza magnetica (RM) [53, 54, 56, 60] . Tuttavia, il materiale odontoiatrico fisso e i materiali di otturazione dentaria possono essere responsabili di artefatti, che si traducono in zone vuote o in distorsioni del segnale su più piani di sezione, sia alla RM che alla TC, e che possono ostacolare qualsiasi interpretazione [15, 58, 59] . Le aree linfonodali sono esplorate bene tanto alla RM che alla TC. Il bilancio linfonodale è generalmente eseguito con l’esame realizzato per il bilancio del tumore. Deve essere esteso dalla base del cranio alla base del collo [54, 59] . Figura 6. Tumore ulceroinfiltrante del bordo destro della lingua mobile nel suo terzo posteriore.

Figura 7. Carcinoma epidermoide della gengiva inferiore e del pavimento orale.

• le ulcere tubercolari o sifilitiche sono più rare. La biopsia permette di escludere il cancro. La diagnosi è guidata dall’interrogatorio e dagli esami complementari. Si escludono anche i tumori benigni della cavità orale, che, di solito, non sono né ulcerati né infiltranti. Questi sono numerosi. Si possono citare: papillomi, fibromi, diapneusie, botriomicoma, tumore di Abrikosoff, tumori vascolari il cui aspetto clinico è generalmente suggestivo e tumori delle ghiandole salivari accessorie (cisti, adenoma pleomorfo). Questi ultimi, di solito, si presentano come una formazione sottomucosa. Affermare il carattere benigno o meno dipende dall’esame istopatologico.

 Bilancio pretrattamento

[53–56]

Il bilancio pretrattamento deve essere organizzato rapidamente per poter iniziare il trattamento il prima possibile. Il tempo tra la prima visita e la raccolta degli elementi necessari per il processo decisionale e l’organizzazione terapeutica deve essere idealmente compreso tra due e quattro settimane [53, 54] . Il bilancio comprende sia il bilancio di estensione locoregionale e a distanza dal tumore sia la valutazione dello stato generale del paziente. È preferibile realizzare la diagnostica per immagini prima dell’endoscopia e delle cure dentistiche, senza, peraltro, ritardare il bilancio [57, 58] .

Diagnostica per immagini [16, 53, 54, 56, 58–62]

(Fig. 8)

La diagnostica per immagini è essenziale nel quadro del bilancio pretrattamento. Il suo scopo è valutare il più precisamente possibile le estensioni tumorali e ricercare le adenopatie metastatiche cervicali. Deve anche consentire la ricerca di una localizzazione tumorale sincrona e/o di metastasi a distanza [54, 56, 59] . Svolge un ruolo importante nel quadro del follow-up postterapeutico [58] . EMC - Otorinolaringoiatria

Risonanza magnetica

[53, 54, 58, 59, 62]

La RM è la tecnica di elezione per il bilancio di estensione tumorale della cavità orale (Figg. 9-12) [53, 54, 58, 59] . Le nuove sequenze di acquisizione rapida nella ponderazione T1 e T2 consentono l’acquisizione di sequenze in media in tre minuti, durante i quali il paziente deve rimanere totalmente immobile. Il bilancio di estensione tumorale e linfonodale richiede da quattro a sei sequenze, cioè un tempo di esame non superiore a 20 minuti [58, 62] . La RM non può essere eseguita in pazienti agitati, claustrofobici (a parte le RM aperte), con corpi estranei metallici o incapaci di mantenere il decubito dorsale per almeno 20 minuti. La respirazione deve essere calma. Il paziente può deglutire, ma la lingua deve rimanere immobile [15, 58] . Nel quadro dei cancri della cavità orale, l’esame, di solito, include le seguenti sequenze [53, 59, 62] : • spin echo T1 assiale senza iniezione e senza cancellazione del segnale del grasso; • spin echo rapida T2 senza e/o con cancellazione del segnale del grasso assiale; • echo spin T1 con iniezione e cancellazione del segnale del grasso, in sezioni assiali, coronali (specialmente per il bordo libero della lingua, il pavimento orale) e sagittali (per il pavimento orale anteriore e la base della lingua). Le ricostruzioni assiali si eseguono, di solito, in un piano parallelo al palato osseo. L’anatomia della cavità orale è complessa. La RM consente di differenziare bene i diversi tipi di tessuti molli (muscoli, ghiandole salivari, mucosa e spazi adiposi profondi), che sono spesso mal definiti dalla TC [54, 58, 62] . Permette anche di studiare il midollo osseo. La ponderazione T2 permette di distinguere i tessuti tumorali dai tessuti infiammatori. La ponderazione T1, senza o con iniezione di gadolinio, consente una buona caratterizzazione dei limiti tumorali. Essa fornisce una buona correlazione dell’infiltrazione tumorale profonda, in particolare a livello della muscolatura linguale e del pavimento orale [58, 59, 61, 62] . I muscoli estrinseci della lingua sono divisi in tre piani sagittali su entrambi i lati del setto. Il piano mediale è costituito dai muscoli genioglosso e genioioideo e il piano intermedio dal muscolo ioglosso e dal piano laterale dai muscoli stiloglosso e palatoglosso. L’arteria linguale si trova al di fuori del piano mediale. A livello del pavimento orale, il muscolo mioioideo è facilmente identificabile. La sua infiltrazione ha implicazioni terapeutiche [58, 62] .

Tomografia computerizzata

[54, 58, 59, 62]

Grazie alla sua rapidità di realizzazione, la TC elicoidale multibarrette consente una buona esplorazione dell’insieme delle VADS e delle aree linfonodali cervicali, senza essere ostacolata dai movimenti di deglutizione. Deve essere realizzata con iniezione di mezzo di contrasto iodato, per avere una buona definizione dei tessuti tumorali e infiammatori e per differenziare i diversi elementi anatomici, il che presuppone una buona funzionalità renale e un’assenza di allergia. La TC è più efficiente della RM per lo studio della corticale ossea, soprattutto mandibolare, e nei pazienti agitati o incapaci di rimanere immobili abbastanza a lungo [54, 58, 59] . Quando si ipotizza una chirurgia mandibolare, un’acquisizione complementare

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A

B

C

Figura 8. Cancro della faccia interna della guancia destra in un paziente di 56 anni anni. Comorbilità: intossicazione tabagica con uno-due pacchetti al giorno e precedente di lichen planus della guancia destra, trattato circa 15 anni prima. Ricomparsa di una lesione, in evoluzione da tre-quattro anni. Si tratta di un carcinoma verrucoso della faccia interna della guancia destra. Il tumore occupa quasi l’intera superficie interna della guancia destra, invade l’orifizio del dotto di Stenone, entra in contatto con la commissura intermascellare e si arresta anteriormente, a circa 1 cm dalla commissura labiale. N0. A. Bilancio: tomografia a emissione di positroni (PET)- TC: focolaio ipermetabolico alla guancia destra, sulla proiezione del ramo orizzontale della mandibola. Nessun elemento PET a favore di un coinvolgimento linfonodale regionale o viscerale a distanza. Risonanza magnetica: lesione della guancia interna destra di 23 mm di asse maggiore, che invade il muscolo buccinatore, classificata T2N0. B. Tumore ben visibile sulla sezione assiale T1 con iniezione di gadolinio, a guance gonfie. C. Sezione coronale T1 con iniezione di gadolinio.

Figura 9. Lesione superficiale del pavimento orale anteriore al contatto gengivomandibolare. La risonanza magnetica evidenzia segni indiretti del tumore, con una dilatazione bilaterale del dotto di Wharton. A. Sezione assiale in T1 con gadolinio. B. Sezione assiale in T2 con gadolinio.

A ad alta risoluzione con ricostruzione tridimensionale può essere utile per prevedere le dimensioni della plastica [58] .

Tomografia a emissione di positroni con 18 F-fluoro-desossiglucosio La tomografia a emissione di positroni (PET)con 18 F-fluorodesossiglucosio (FDG) (PET-TC) riflette l’attività metabolica dei tessuti, in particolare dei tessuti cancerosi. Essi fissano il FDG e appaiono come un focolaio ipermetabolico [16, 53, 59] . Nel quadro del bilancio di estensione, la PET con FDG consente, con un solo esame, una valutazione dell’estensione locoregionale (caratterizzazione del tumore, ricerca di un tumore sincrono, bilancio linfonodale) e metastatica total body [59, 63–67] . Il suo interesse è riconosciuto, in caso di adenopatia metastatica isolata, per la ricerca del tumore primitivo, ma anche nel quadro del bilancio linfonodale, della ricerca di una seconda localizzazione tumorale sincrona delle VADS e di localizzazioni a distanza e in presenza di importanti artefatti dentari o metallici che rendono difficile o impossibile interpretare le immagini convenzionali [59, 63, 64, 67] . Non è realizzata sistematicamente, ma raccomandata nel quadro del bilancio di estensione di tumori allo stadio avanzato (stadi III e IV), in caso di linfoadenopatie in zone IV e V e di immagini toraciche incerte e quando la scoperta di una localizzazione

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B a distanza modificherebbe la gestione terapeutica locale, in particolare in caso di chirurgia mutilante [53, 54, 56, 60, 67] . Permette anche una valutazione della risposta terapeutica e l’individuazione delle recidive, durante il follow-up posttrattamento. Tuttavia, è necessario attendere tre o quattro mesi dopo la fine del trattamento [53, 56, 59, 60, 64–66] . La PET con FDG ha una sensibilità sovrapponibile a quella della diagnostica per immagini anatomica (tra l’88% e il 100%), ma la sua specificità è inferiore in caso di lesioni infiammatorie (focolai infettivi o infiammatori) e alcune lesioni benigne possono fissare il FDG [59, 67] . Inoltre, ha una bassa risoluzione spaziale [66] . Anche se è accoppiata a una TC senza contrasto, le immagini del tumore non sono sufficientemente precise sul piano anatomico. È, quindi, indispensabile accoppiarla a una RM (o a una TC con contrasto), per precisare i rapporti del tumore con le strutture anatomiche circostanti e il grado di infiltrazione. I tumori di piccole dimensioni (< 6 mm) possono sfuggire alla PET come alla diagnostica per immagini tradizionale [5, 16] .

Altre diagnostiche per immagini La radiografia panoramica dentaria resta utile per il bilancio dentario pretrattamento (le cure orodentarie sono essenziali prima della radioterapia). EMC - Otorinolaringoiatria

Cancri della cavità orale  I – 20-627-A-10

A

B

C

Figura 10. Tumore ulceroinfiltrante della lingua mobile destra nella sua parte posteriore con infiltrazione della base della lingua su circa 1,5 cm e infiltrazione del pavimento, classificato T4aN2bM0. L’infiltrazione raggiunge la linea mediana. A. Sezione assiale T2. B. Sezione sagittale T2. C. Sezione coronale T1 con gadolinio.

Figura 11. Carcinoma epidermoide della lingua mobile destra (parte posteriore) senza linfadenopatia palpabile, classificato cT2N0M0: due sezioni in risonanza magnetica. A. Sezione assiale T1 con gadolinio. B. Sezione coronale con gadolinio.

A

Se non è stata eseguita una PET-TC, il bilancio di estensione deve comportare una TC del torace [56] . Gli altri esami (ecografia epatica, scintigrafia ossea, TC cerebrale) sono realizzati solo in funzione dei segni di richiamo [56] .

Panendoscopia [16, 51, 53, 54] Essa è realizzata in anestesia generale. Deve comportare un esame della totalità delle VADS, alla ricerca di una localizzazione sincrona. Permette l’ispezione e la palpazione dell’intera cavità orale, per precisare le estensioni sul piano mucoso (dispiegando la mucosa e utilizzando, se necessario, coloranti vitali: blu di toluidina) e in profondità. Permette di eseguire biopsie del tumore in buone condizioni e di realizzare un tatuaggio, se necessario [68] . Le possibilità di exeresi per via endorale devono essere sistematicamente valutate [54] . Deve essere oggetto di un referto descrittivo dettagliato. L’acquisizione di fotografie e/o di una registrazione video può essere utilizzata durante la riunione di concertazione pluridisciplinare (RCP). È sistematicamente realizzato uno schema datato e firmato, che specifica le misure del tumore [51, 54] . La fibroscopia tracheobronchiale o esofagea non è sistematica [53, 54] . A livello polmonare, ha un interesse limitato, poiché la maggior parte dei noduli scoperti alla TC non è visibile in fibroscopia. La prevalenza delle lesioni sincrone dell’esofago è variabile EMC - Otorinolaringoiatria

B

a seconda degli studi, con un rischio più elevato per l’ipofaringe e più basso per la cavità orale e la laringe [53, 56] . L’esame di riferimento è la videoendoscopia esofagea flessibile [53, 56] . L’uso di coloranti vitali durante l’endoscopia ORL non fa parte delle raccomandazioni della Società francese di oto-rinolaringoiatria e chirurgia del viso e del collo (SFORL) [54] . Tuttavia, è stato dimostrato che un test con blu di toluidina permetterebbe di rilevare il 5% di lesioni cancerose supplementari rispetto a un esame clinico convenzionale [53, 68, 69] . Altri metodi, come l’endomicroscopia confocale, l’autofluorescenza e la narrow band imaging (NBI), rientrano in protocolli di ricerca nel contesto dei cancri della cavità orale [54] .

Stato generale [55, 70–73] L’esistenza di comorbilità è un importante fattore prognostico per i cancri della cavità orale. Esse aumentano il rischio di complicanze e la loro gravità, così come la mortalità nell’immediato post-trattamento. Hanno anche un impatto negativo sulla qualità di vita [55, 72] . Devono essere prese in considerazione al momento della decisione terapeutica [51, 55, 71, 72] . Delle scale di prestazione possono aiutare a valutare il grado di autonomia e dipendenza dei pazienti [73] . Le comorbilità sono dominate dalle patologie cardiovascolari e broncorespiratorie, dal diabete, dalle patologie digestive (precedenti di ulcera) e neurologiche e dai precedenti di cancro. L’età non è, di per sé, una comorbilità, ma è indispensabile tenerne

11

I – 20-627-A-10  Cancri della cavità orale

A

B

C

Figura 12. Paziente di 59 anni . Precedenti: carcinoma epidermoide della base della lingua sinistra, T4aN0M0, trattato nel 2013 con chemioterapia neoadiuvante seguita da radiochemioterapia. Intossicazione alcoltabagica interrotta dal 2013. 2016: comparsa di dolori orofraingei destri con otalgia destra e trisma progressivo. Dimostrazione di una seconda localizzazione del trigono retromolare, del pavimento posteriore destro, che risale a contatto con la tuberosità mascellare destra (carcinoma epidermoide infiltrante). A. Risonanza magnetica, sezione assiale T1. B. Sezione assiale T1-osso. C. Sezione assiale T2. D. Sezione assiale 1 con gadolinio: tumore del trigono retromolare con coinvolgimento del pavimento orale posteriore e lingua a destra, del solco glossotonsillare destro, della commissura intermascellare destra, della tonsilla destra e del velo. Esiste un coinvolgimento dei muscoli ioglosso, stiloglosso e miloioideo destro, con invasione della fossa infratemporale. È presente una linfoadenopatia retofaringea di 5 mm. Si osserva un’assunzione di contrasto dell’osso spongioso. Non c’è alcuna lesione a distanza sulla PET-TC. Il tumore è stato classificato T4bN0M0.

D conto nelle scelte terapeutiche. L’ottimizzazione della gestione dei pazienti anziani richiede una consulenza oncogeriatrica prima di iniziare il trattamento. Le cure di supporto devono essere integrate nel protocollo terapeutico e proposte precocemente. Esse migliorano la tolleranza al trattamento [5, 55] . Alcuni sintomi sono frequenti, come il dolore, la denutrizione e l’anemia (fattore di prognosi infausta). La valutazione del dolore deve essere effettuata fin dalla prima visita, con l’inizio di un trattamento adeguato che deve essere rivalutato durante le varie visite (facendo ricorso, se necessario, ai terapisti del dolore). Deve essere ricercato l’impatto sull’alimentazione e sulla perdita di peso, con l’implementazione di un supporto nutrizionale specifico, se necessario [74] . Lo stile di vita del paziente e la qualità del suo ambiente sono fattori importanti, tanto in corso di trattamento che nel follow-up post-trattamento [55] . Al termine del bilancio, il tumore è classificato in base ai dati della classificazione tumor node metastasis (TNM). Negli Stati Uniti, è utilizzata più spesso la classificazione per stadi dell’American Joint Committee on Cancer (AJCC), che ha un interesse prognostico (Tabelle 6 y 7Tabelle 6, 7) [75–77] .

 Trattamento La decisione terapeutica è presa in RCP, in conformità con un riferimento terapeutico validato da una rete oncologica territoriale.

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La strategia terapeutica scelta deve essere adattata caso per caso, in base ai dati oncologici (locali, regionali e generali), alle potenziali conseguenze funzionali, alle comorbilità e allo stato generale e psicologico del paziente, nonché ai suoi desideri. Deve essere oggetto di un referto, conformemente al Piano Cancro 20142019 (scheda RCP dell’Istituto nazionale del cancro/Agenzia dei sistemi di informazione condivisa di sanità [INCa/ASIP Santé], gennaio 2016, consultabile su www.e-cancer.fr, accesso effettuato il 03/08/2017). Il paziente deve essere informato delle varie opzioni di trattamento, del loro svolgimento e degli effetti secondari di ciascuna delle modalità terapeutiche. Deve essere informato della proposta della RCP e deve essergli fornito un piano di cure personalizzato (PCP).

Mezzi terapeutici Chirurgia La chirurgia svolge un ruolo centrale nel trattamento dei cancri della cavità orale. Essa interessa il tumore e le aree linfonodali cervicali. La chirurgia può essere realizzata in prima intenzione o dopo radio- o chemioterapia, nel quadro di una chirurgia di recupero. La chirurgia di recupero dopo radioterapia, quando è fattibile, è sempre tecnicamente più difficile, con postumi chirurgici più lunghi, una cicatrizzazione delicata, delle complicanze più frequenti e, spesso, la necessità di realizzare un lembo di copertura [9, 16, 78, 79] . EMC - Otorinolaringoiatria

Cancri della cavità orale  I – 20-627-A-10

Tabella 6. Confronto tra la classificazione Union for International Cancer Control (UICC) e American Joint Committee on Cancer (AJCC) 7a edizione e AJCC 8a edizione per i cancri della cavità orale [60, 75–77] . UICC 7a edizione, AJCC 7a edizione

AJCC 8a edizione

Tumore primitivo (T)

Tumore primitivo (T)

Tx

Informazioni insufficienti per classificare il tumore

T0

Nessun tumore rilevabile

Tx

Non valutabile

Tis

Carcinoma non invasivo (carcinoma in situ)

Tis

Carcinoma in situ

T1

Tumore ≤ 2 cm nella sua dimensione maggiore

T1

Tumore ≤ 2 cm nella sua dimensione maggiore, ≤ 5 mm di infiltrazione profonda

T2

Tumore tra 2 e 4 cm nella sua dimensione maggiore

T2

Tumore ≤ 2 cm e infiltrazione profonda > 5 mm e ≤ 10 mm O tumore tra 2 e 4 cm e infiltrazione profonda ≤ 10 mm

T3

Tumore > 4 cm

T3

Tumore > 4 cm o infiltrazione profonda > 10 mm

T4

Tumore moderatamente avanzato o molto avanzato

T4a

Tumore che invade l’osso corticale, la muscolatura linguale profonda (genioglosso, ioglosso, palatoglosso, stiloglosso), il seno mascellare o la cute

T4a

Tumore moderatamente avanzato: il tumore invade solo strutture adiacenti: mandibola, seno mascellare o cute a

T4b

Tumore che invade la fossa infratemporale, i processi pterigoidei, la base del cranio o l’arteria carotide interna

T4b

Tumore localmente molto avanzato: tumore che invade lo spazio masticatorio, i processi pterigoidei, la base del cranio o l’arteria carotide interna

Linfoadenopatia cervicale (cN, pN)

Linfoadenopatia cervicale (pN)

Adenopatie non valutate

nx

Adenopatie non valutate

N0

Nessun segno di coinvolgimento linfonodale regionale

N0

Nessun segno di coinvolgimento linfonodale regionale

N1

1 linfonodo omolaterale < 3 cm nella sua dimensione maggiore

N1

1 linfonodo omolaterale < 3 cm nella sua dimensione maggiore senza rottura capsulare

N2a

1 linfonodo omolaterale di 3-6 cm nella sua dimensione maggiore

N2a

1 linfonodo omolaterale o controlaterale ≤ 3 cm nel suo asse maggiore con rottura capsulare O 1 linfonodo omolaterale di 3-6 cm nel suo asse maggiore senza rottura capsulare

N2b

Linfonodi omolaterali multipli < 6 cm

N2b

Linfonodi omolaterali multipli < 6 cm senza rottura capsulare

N2C

Linfonodi bilaterali multipli o singolo linfonodo controlaterale < 6 cm

N2C

Linfonodi multipli bilaterali o controlaterali < 6 cm senza rottura capsulare

N3

Linfonodi > 6 cm nella dimensione maggiore N3a

1 linfonodo omolaterale > 6 cm senza rottura capsulare

N3B

1 linfonodo omolaterale > 3 cm con rottura capsulare O metastasi linfonodali omolaterali, controlaterali o bilaterali, in caso di rottura capsulare

Metastasi sistemiche (M) mxM0M1

a

Metastasi sistemiche (M)

Metastasi sistemiche non valutate Assenza di metastasi a distanza Presenza di metastasi a distanza

mxM0M1

Metastasi sistemiche non valutate Assenza di metastasi a distanza Presenza di metastasi a distanza

Va notato che l’erosione ossea superficiale o il coinvolgimento limitato dell’osso alveolare non possono essere utilizzati per classificare il tumore come T4.

Tabella 7. Classificazione in stadi dei tumori della cavità orale, secondo l’American Joint Committee on Cancer, 7a edizione [76] . Stadio 0

Tis

N0

M0

Stadio 1

T1

N0

M0

Stadio 2

T2

N0

M0

Stadio 3

T1, T2 T3

N1 N0, N1

M0 M0

Stadio IV A

T1, T2, T3 T4a

N2 N0, N1, N2

M0 M0

Stadio IV B

Ogni T T4b

N3 Ogni N

M0 M0

Stadio IV C

Ogni T

Ogni N

M1

Chirurgia del sito tumorale [15, 16, 60, 78–85] Exeresi [15, 60, 78–80] . Lo scopo della chirurgia è la completa exeresi del tumore, con limiti di resezione in tessuto sano (R0). È necessario prevedere un margine sufficiente (almeno 1 cm) sul piano macroscopico, per sperare che i limiti di exeresi siano sani anche sul piano microscopico, con un margine di almeno 5 mm. Un’invasione microscopica senza alcuna alterazione mucosa visibile non è rara a livello della cavità orale [80] . Potrebbe essere interessante realizzare dei ritagli intorno all’exeresi. EMC - Otorinolaringoiatria

“ Punto importante • Le indicazioni terapeutiche dipendono dal bilancio di estensione, dall’operabilità e dal terreno. • La decisione terapeutica è presa in RCP, in conformità con un riferimento terapeutico validato da una rete oncologica territoriale. La strategia terapeutica scelta deve essere adattata caso per caso, in base ai dati oncologici, alle potenziali conseguenze funzionali, alle comorbilità e allo stato generale e psicologico del paziente, nonché ai suoi desideri. Deve essere oggetto di un resoconto. • Il paziente deve essere informato della proposta terapeutica scelta, ma anche delle varie opzioni terapeutiche, del loro svolgimento e dei potenziali effetti indesiderati, e prendere parte al suo trattamento. • Gli deve essere fornito un PCP.

In caso di limiti di exeresi invasi o borderline (margine di exeresi inferiore a 5 mm) sull’esame istopatologico definitivo, è, generalmente, raccomandata una revisione chirurgica, se i limiti iniziali

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I – 20-627-A-10  Cancri della cavità orale

di exeresi possono essere chiaramente identificati e se la revisione chirurgica non porta a un danno funzionale [15, 78, 79] . Negli altri casi, è realizzata una radioterapia. È stata anche proposta una curieterapia [15] . La via d’accesso e la procedura chirurgica dipendono dalla localizzazione esatta del tumore e dalle sue estensioni. Le vie d’accesso sono numerose [79–81] . La scelta dipende dall’exeresi da realizzare, dal tipo di svuotamento linfonodale associato, dalla necessità o meno di una tracheotomia, dal tipo di ricostruzione e dai precedenti del paziente. Possono essere transorali pure, realizzate per via esterna (cervicale o facciale) o, ancora, miste, associando una via transorale e una via esterna. A volte, è necessaria una sezione del labbro. I tumori della cavità orale, che richiedono una resezione estesa, possono essere asportati per via transmandibolare o in pull through. In quest’ultimo caso, l’exeresi del tumore (lingua mobile o pavimento orale) è iniziata per via endorale. Il tumore viene, quindi, “partorito” per via cervicale, senza mandibulotomia, per consentire l’exeresi della sua parte pelvilinguale profonda, nelle migliori condizioni oncologiche. L’exeresi può essere realizzata in monoblocco con lo svuotamento linfonodale. A seconda della sede del tumore, possono essere necessarie resezioni ossee (mandibulectomia marginale o segmentaria, resezione mascellare). L’invasione mandibolare deve essere valutata attentamente prima dell’intervento, sia clinicamente che attraverso il bilancio radiologico. Un certo numero di autori sottolinea le difficoltà relative di questa valutazione e l’importanza del periostio mandibolare, vera e propria barriera alla propagazione tumorale, ma che è carente a livello delle creste alveolari [15, 79] . La resezione mandibolare marginale è controindicata in caso di infiltrazione del midollo osseo e sconsigliata dopo radioterapia, a causa del rischio di radionecrosi e di invasione plurifocale [78] . La resezione deve, allora, essere segmentaria. Una resezione mandibolare marginale può essere realizzata in caso di coinvolgimento limitato del periostio mandibolare o davanti a una semplice erosione corticale. Può anche essere realizzata, in assenza di infiltrazione tumorale, per ottenere un margine di exeresi supplementare, in caso di prossimità del tumore con la mandibola [15] . L’esame istologico estemporaneo del periostio mandibolare è stato proposto, nei casi difficili, per determinare se la resezione marginale fosse sufficiente o se fosse preferibile realizzare una resezione segmentaria [15, 78] . Il pezzo operatorio deve essere oggetto di un esame istopatologico. È auspicabile che il pezzo sia inviato orientato su un pezzo di sughero con, se necessario, uno schema dell’exeresi. La denominazione dell’intervento deve essere precisa e la descrizione dell’exeresi chiara, al fine di facilitare il dialogo tra i vari soggetti interessati (Tabella 8). Ricostruzione [9, 80, 82, 84, 85] . La chirurgia riparativa ha un ruolo vitale. L’obiettivo della ricostruzione è limitare le sequele legate alla perdita di sostanza derivante dalla resezione tumorale, tanto a livello funzionale (eloquio, deglutizione, masticazione) quanto sul piano estetico, il che è essenziale per la vita di relazione personale, affettiva, sociale e professionale [16, 80, 82] . La realizzazione di lembi non consente una restituzione funzionale ad integrum; il lembo è una zona inerte, priva di sensibilità e motilità [15, 82] . Essa fa riscorso a diversi metodi: • chiusura mediante sutura semplice o cicatrizzazione per seconda intenzione [80, 82] . Nelle resezioni limitate, è, a volte, possibile realizzare una sutura diretta, in prima intenzione. La sutura deve essere realizzata senza tensione. Viceversa, è preferibile optare per una cicatrizzazione per seconda intenzione, soprattutto a livello della lingua, piuttosto che rischiare una limitazione della mobilità. In caso di denudazione mandibolare, la sutura semplice è, generalmente, insufficiente e si raccomanda la realizzazione di un lembo di copertura, anche locale; • la riparazione con lembi locali o locoregionali è destinata a perdite di sostanza di piccole dimensioni [80, 82] . È opportuno citare il lembo di buccinatore o il lembo di facial artery musculo mucosal flap (FAMM). Il corpo adiposo della guancia può essere usato per coprire perdite di sostanze limitate, specialmente a livello dell’angolo mandibolare. Le sequele estetiche di questi lembi

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sono nulle e le sequele funzionali moderate. Dopo radioterapia, è preferibile apportare del tessuto prelevato al di fuori dei campi irradiati; • i lembi peduncolati sono adatti alla copertura di difetti più grandi [80, 82] . Il muscolo grande pettorale è un lembo affidabile, usato sin dai primi anni ’80. Sono stati descritti altri lembi: lembi peduncolati di muscolo gran dorsale e lembo di muscoli sottoioidei, di platisma e così via. Sono descritti in altri articoli dell’EMC [80, 83, 85] ; • i lembi liberi microanastomizzati consentono la ricostruzione di perdite di sostanza più complesse, apportando, secondo necessità, ossa, muscoli e cute. Il lembo antibrachiale è spesso utilizzato in chirurgia cervicofacciale, per la lunghezza del suo peduncolo, la sua flessibilità, la sua maneggevolezza e la sua affidabilità [80, 82, 84, 85] . Il lembo di perone è ampiamente utilizzato per la ricostruzione mandibolare [80, 82, 84, 85] . È opportuno menzionare anche il lembo anterolaterale di coscia e i lembi della regione scapolodorsale: lembo libero di gran dorsale e di gran dentato e i lembi scapolari, che consentono l’apporto di tessuti compositi, in particolare ossei (lembo di scapola) [80] . La scelta del tipo di lembo è, quindi, ampia, il che offre la possibilità di apportare il tessuto anatomicamente più vicino alla zona da ricostruire e il più adatto agli obiettivi funzionali ed estetici perseguiti [80, 82–85] . L’intervento è, generalmente, condotto con una doppia equipe. L’exeresi tumorale può essere realizzata senza tenere conto dei problemi di ricostruzione, il che consente di concentrarsi sulla qualità della resezione, elemento essenziale della prognosi. Questo è ancora più vero in caso di intervento di recupero, dopo radioterapia, dove i limiti macroscopici sono difficili da valutare e dove l’esame estemporaneo è poco affidabile. Tuttavia, queste tecniche richiedono una formazione specifica e una gestione rigorosa da parte di equipe specializzate ed esperte, per limitare il tasso di insuccessi. Chirurgia linfonodale [6, 9, 15, 79, 86, 87] I carcinomi epidermoidi della cavità orale sono molto linfofili. Metastasi linfonodali sono riscontrate in più del 65% dei pazienti [7, 9, 15] e nel 6-46% dei pazienti N0, al momento dello svuotamento linfonodale [9, 15, 87] . Non esiste un mezzo assoluto di prevedere l’assenza di metastasi linfonodali, sia alla TC che alla RM e alla PET-TC [5, 15, 86] . L’unica certezza diagnostica è basata sull’analisi istopatologica dello svuotamento. L’invasione linfonodale è uno dei fattori essenziali della prognosi, tanto che gli svuotamenti linfonodali sono realizzati sistematicamente [7, 9, 15, 78, 79] . Sono mono- o bilaterali, a seconda della localizzazione tumorale e dello status linfonodale. Per i tumori del terzo anteriore della lingua mobile e del terzo anteriore del pavimento orale e i tumori vicini alla linea mediana, è necessario realizzare uno svuotamento bilaterale [9, 15, 86] . Lo svuotamento linfonodale non si discute di fronte a un tumore localmente avanzato (T3 o T4) o in presenza di linfadenopatie cervicali palpabili [9] . Per le linfoadenopatie classificate N2 o N3, lo svuotamento linfonodale non è conservativo. Accanto al tradizionale svuotamento radicale, si privilegia, attualmente, lo svuotamento radicale modificato, preservando elementi anatomici come il nervo spinale, la vena giugulare interna e il muscolo sterno-cleido-mastoideo, in funzione dell’entità dell’invasione linfonodale [12, 81] . Lo svuotamento linfonodale selettivo è riservato ai pazienti N0 o N1 [9, 15, 78, 79] . Solitamente è limitato ai settori da I a III. Questo atteggiamento è il più classico. Le zone IV e V sono raramente raggiunte, così come la zona IIb [15, 79, 86] . Tuttavia, per i tumori di piccole dimensioni, classificati T1N0 o T2N0, in cui un’invasione linfonodale è riscontrata solo nel 18,65-23,1% degli svuotamenti [88, 89] , è stato, a volte, proposto un atteggiamento meno aggressivo, con la tecnica del linfonodo sentinella [9, 15, 79] . Utilizzata per la prima volta nei melanomi e, poi, nei cancri della mammella, questa tecnica è applicata in alcuni centri ai cancri della cavità orale, senza, peraltro, essere il trattamento standard [5, 9, 15, 16, 90] . L’obiettivo del linfonodo sentinella è ricercare specificamente la prima stazione linfonodale che

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Cancri della cavità orale  I – 20-627-A-10

Tabella 8. I diversi tipi di procedure chirurgiche, a seconda della sede del tumore [80–85] . Sede

Tipo di intervento

Commenti

Tracheotomia

Ricostruzione

Lingua mobile

Glossectomia

Resezione più o meno estesa della lingua mobile, che va dalla glossectomia parziale alla glossectomia subtotale o, anche, totale. Può essere associata alla rimozione di strutture adiacenti che devono essere specificate

A seconda dell’importanza dell’exeresi ± procedure chirurgiche associate

Incostante, a seconda dell’importanza dell’exeresi Un tumore > 3 cm, di solito, richiede una ricostruzione

Lingua mobile

Glossectomia marginale

Asporta da un quarto a un terzo di lingua mobile

No

No

Lingua mobile

Emiglossectomia

Sezione della lingua mobile sulla linea mediana, fino alla V linguale

Incostante Sì, se svuotamento o svuotamenti linfonodali associati

Incostante ma auspicabile

Lingua mobile

Glossectomia trasversale anteriore

Resezione dell’intera lingua mobile. Se è estesa al pavimento della bocca, sarà una pelviglossectomia trasversale anteriore





Pavimento orale

Pelvectomia

Resezione ± estesa del pavimento orale

A seconda dell’importanza dell’exeresi ± procedure chirurgiche associate

Incostante, a seconda dell’importanza dell’exeresi

Pavimento orale

Pelvectomia anteriore e/o laterale

Resezione del pavimento anteriore e/o laterale della bocca

No, se exeresi limitata

Incostante

Lingua mobile, pavimento orale

Pelviglossectomia

Associa una glossectomia parziale e una pelvectomia. Può essere eseguita per via endorale o mediante pull through, a seconda dell’importanza del tumore

No per i tumori di stadio iniziale Sì per tumori avanzati e/o svuotamento linfonodale bilaterale

No per una resezione limitata. Sì per i tumori avanzati

Pavimento orale

Pelvi-glosso-mandibulectomia non interruttiva

Pelviglossectomia associata a una resezione marginale della mandibola





Pavimento orale

Pelvi-glosso-mandibulectomia interruttiva

Pelviglossectomia associata a una resezione segmentaria della mandibola





Pavimento orale, gengiva inferiore

Pelvimandibulectomia non interruttiva

Pelvectomia associata alla resezione di una stecca ossea mandibolare

Incostante. Sì, se resezione significativa e/o svuotamento linfonodale



Pavimento orale, gengiva inferiore

Pelvimandibulectomia interruttiva

Resezione del pavimento orale associata a una resezione mandibolare segmentaria





Gengiva inferiore o superiore

Gengivectomia

Resezione più o meno estesa della gengiva. Può essere allargata verso il pavimento orale, verso il palato e il lato interno della guancia, a seconda delle estensioni e della sede del tumore

Incostante



Faccia interna della guancia, trigono retromolare

Resezione endorale, precisando chiaramente la sede della resezione

La resezione può comportare una mandibolectomia marginale, una resezione della tuberosità mascellare e così via

Incostante e in funzione della sede della resezione, della sua estensione e di un’eventuale ricostruzione

Incostante

Trigono retromolare

Buccofaringectomia transmandibolare

Di solito, include una resezione mandibolare marginale o segmentaria





Palato duro

Resezione sottoperiostale per via endorale

Resezione della fibromucosa palatina senza resezione ossea per tumori limitati e superficiali

No

È preferibile coprire l’osso con un lembo locale

Palato duro

Maxillectomia parziale ± estesa

No

Sì o protesi otturatoria

Palato duro

Emimaxillectomia

No

Sì o protesi otturatoria

drena il tumore. Richiede la realizzazione di una linfoscintigrafia preoperatoria dopo iniezione peritumorale di un radiotracciante, poche ore prima dell’intervento chirurgico. L’individuazione intraoperatoria del linfonodo sentinella avviene utilizzando una sonda di rilevamento gamma. Se il linfonodo è invaso, si esegue lo svuotamento linfonodale. Se non è invaso, lo svuotamento linfonodale è evitato. Questa tecnica ha una buona sensibilità e una buona specificità, ma richiede un’equipe esperta e una tecnica EMC - Otorinolaringoiatria

rigorosa. Può essere insufficiente, se non si è potuto identificare il linfonodo [90] . Lo spessore di infiltrazione tumorale è stato proposto come fattore prognostico dell’interessamento linfonodale, senza che si sia potuto definire un cut-off soddisfacente [9, 91] . In letteratura, le nozioni di spessore del tumore e di grado di infiltrazione profonda sono, talvolta, utilizzate con una significativa variabilità e una mancanza di chiarezza riguardo alle rispettive definizioni.

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I – 20-627-A-10  Cancri della cavità orale

La nuova classificazione AJCC 2017 tiene conto della nozione di infiltrazione profonda e fornisce una definizione precisa, il che dovrebbe consentire di armonizzare le pratiche [77] . Un’infiltrazione profonda superiore a 4 o a 5 mm è, il più delle volte, associata alla necessità di trattamento delle aree linfonodali [15, 78, 79] . Schematicamente, è raccomandato uno svuotamento linfonodale, se il rischio di metastasi occulte è superiore al 20% [9, 78, 90] . Infine, se il tumore è superficiale (meno di 2 mm di infiltrazione profonda a livello della lingua mobile) e infracentrimetrico, può essere proposto un attento monitoraggio, in particolare negli anziani, per ridurre la morbilità del trattamento [9, 15, 78, 87] .

Radioterapia La radioterapia può essere realizzata in modo esclusivo o in associazione a una chemioterapia, in prima intenzione o dopo l’intervento chirurgico. Radioterapia esterna [5, 16, 60, 92–94] Le tecniche attuali utilizzano fotoni ed elettroni prodotti da acceleratori lineari, con una gamma di energia che consente un’irradiazione omogenea (il più delle volte da 4 a 6 MeV). La National Comprehensive Cancer Network (NCCN) raccomanda cinque sedute settimanali di 2 Gy [60] . Le dosi di solito utilizzate in cura sono di 60-75 Gy sul tumore e sulle aree linfonodali. Nel postoperatorio, è utilizzata una dose di circa 50 Gy, con un sovradosaggio di 10-15 Gy in caso di margini chirurgici focalmente invasi o di rottura capsulare a livello di una linfoadenopatia metastatica. La radioterapia bidimensionale “classica” utilizza due fasci laterali opposti e un fascio anteriore, con adattamento dei fasci, delle particelle e dell’energia utilizzata oltre i 40-45 Gy per risparmiare il midollo spinale. Nell’irradiazione conformazionale tridimensionale, il numero di fasci, la loro incidenza e la loro geometria sono stati adattati per ottimizzare la dose ai volumi bersaglio. La radioterapia conformazionale con modulazione di intensità (RCMI o IRMT) consente di erogare la dose al volume bersaglio mediante una migliore conformazione dei fasci e variando l’intensità emessa all’interno di ciascun fascio. La dosimetria utilizza software di pianificazione inversa, basati sulla definizione di limitazioni ai volumi bersaglio e agli organi a rischio. Ha come vantaggio principale una migliore protezione dei tessuti sani (midollo spinale, ghiandole salivari) [5, 16, 92] . La selezione dei volumi da irradiare si basa su una correlazione anatomo-radio-clinica, il che richiede la realizzazione di una TC di dosimetria e mezzi affidabili di contenzione e posizionamento del paziente. Questa TC permette la delineazione dei diversi volumi bersaglio. La radioterapia è responsabile di effetti indesiderati e di complicanze, che sono aumentate dalla realizzazione di una chemioterapia concomitante e dalla prosecuzione dell’intossicazione alcoltabagica [16, 93, 95] . Le complicanze precoci (fino a sei mesi dopo la fine del trattamento) sono dominate da mucosite, epitelite, disgeusia e iposcialia. La mucosite inizia intorno alla seconda settimana di radioterapia. È di intensità variabile e può rendere impossibile l’alimentazione e richiedere un’alimentazione enterale (posizionamento di sonde nasogastriche o di gastrostomia, talvolta realizzato preventivamente) [55, 92, 93] . Richiede collutori sistematici pluriquotidiani con antimicotici, antisettici e siero bicarbonato isotonico. L’iposcialia (a partire dalla dose di 8-10 Gy) è dovuta all’azione diretta della radioterapia sulle ghiandole salivari. È stato proposto l’uso di radioprotettori, come l’amifostina ® (Ethyol ) [92, 93] . Le complicanze tardive associano difficoltà di alimentazione, una xerostomia che può essere invalidante (la pilocarpina ha una certa efficacia, ma il suo effetto si arresta quando il trattamento viene interrotto), una fibrosi cervicale per la quale nessun trattamento si è dimostrato efficace e una limitazione dell’apertura orale per fibrosi dei muscoli masticatori. L’uso precoce dei mobilizzatori mandibolari passivi potrebbe essere interessante a titolo preventivo. A livello dentario, la xerostomia e le modificazioni chimiche della saliva causano alterazioni della flora microbica

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orale, che favoriscono lo sviluppo della carie. La migliore prevenzione è caratterizzata da una gestione pretrattamento orodentaria ottimale, dal trattamento della xerostomia e dal trattamento con fluoro per tutta la vita [93] . La complicanza più grave è l’osteoradionecrosi mandibolare. Si manifesta con dolore e difficoltà nell’alimentazione. Di solito, compare tra sei mesi e cinque anni dopo la fine della radioterapia. La sua incidenza varia tra il 5% e il 12,4%, con il 2% di forme gravi [92, 94, 96] . È difficile da trattare. I trattamenti detti “conservativi” includono trattamenti con antibiotici, analgesici, ossigenoterapia iperbarica e, più recentemente, il protocollo PENTOCLO (che associa pentossifillina, tocoferolo e clodronato) [97, 98] . I trattamenti chirurgici vanno dall’ablazione dei sequestri ossei e dalle sedute di laser CO2 fino a resezioni mandibolari segmentarie con ricostruzione. Il trattamento medico, in particolare il trattamento con PENTOCLO, è efficace nelle forme precoci e nelle forme limitate. Nelle forme avanzate o refrattarie ai trattamenti conservativi, la chirurgia resta l’unica opzione, con resezione delle lesioni e ricostruzione con lembo libero microanastomizzato, che comporta osso e tessuti molli [97, 98] . Curieterapia [5, 92, 93, 99, 100] La curieterapia può essere utilizzata da sola, in combinazione con la radioterapia esterna o come complemento della chirurgia, realizzando un’irradiazione mirata dei margini di exeresi. È indicata in tumori localizzati e limitati della cavità orale che non sono in contatto con la mandibola: tumori dei due terzi anteriori della faccia interna delle guance, T1-T2 N0 della lingua mobile. Utilizza le radiazioni gamma di sorgenti radioattive posizionate all’interno del tumore o sui margini dell’exeresi tumorale. Si utilizzano dei fili di iridio 192. Dei vettori inerti (tubi di plastica o docce vettrici) sono posti direttamente nel volume tumorale, quindi caricati con la sorgente radioattiva dopo averne verificato il corretto posizionamento. Essa permette di erogare continuamente, in pochi giorni, una dose elevata a livello di un volume definito. La dose totale è dell’ordine di 60-70 Gy. La curieterapia a basso flusso è il riferimento. Il flusso di dose deve essere ben definito, da 0,4 a 0,5 Gy/h. Il rischio è l’insuccesso, se il flusso è troppo basso, o la necrosi, se il flusso è troppo alto. Sono in corso di sviluppo la curieterapia a flusso pulsato e la curieterapia ad alto flusso, con l’obiettivo di ottimizzare la dose erogata e di ridurre i tempi di trattamento. La necrosi è la principale complicanza della curieterapia. Essa insorge nel 20% dei casi, con una radionecrosi nel 5-10%. Il controllo locale è ottenuto nell’80-92% dei casi nei T1-T2 N0 della lingua mobile [93, 99] . È, tuttavia, meno utilizzata dopo lo sviluppo della radiochemioterapia [92] .

Chemioterapia

[16, 38, 93]

La chemioterapia può essere utilizzata o come trattamento di induzione (chemioterapia neoadiuvante) o nel quadro di una radiochemioterapia (esclusiva o postoperatoria) o come trattamento palliativo per cancri in recidiva, non operabili e/o metastatici. Il ruolo della chemioterapia nei cancri della cavità orale è ancora in corso di valutazione. Chemioterapia neoadiuvante I protocolli di conservazione d’organo sono ampiamente utilizzati nei pazienti portatori di cancri di stadio avanzato della laringe, dell’ipofaringe e dell’orofaringe. La chemioterapia neoadiuvante svolge un ruolo importante. Questo approccio è stato poco utilizzato nei tumori della cavità orale. Tuttavia, questo concetto potrebbe essere applicato ai cancri della cavità orale, se è indicato un intervento chirurgico mutilante, specialmente in caso di resezione mandibolare o di resezione estesa della lingua o, anche, di glossectomia totale. In letteratura, la maggior parte degli studi interessa pazienti portatori di cancri delle VADS (compresa la cavità orale). Sono stati condotti due studi con pazienti affetti da cancri della cavità orale, senza dimostrare alcun beneficio in termini di sopravvivenza. Nel 2003, uno studio multicentrico randomizzato ha studiato l’impatto di una chemioterapia primaria in tumori avanzati e EMC - Otorinolaringoiatria

Cancri della cavità orale  I – 20-627-A-10

resecabili della cavità orale (195 pazienti classificati T2-4, N0-2, M0) [101] . Questo studio ha confrontato chemioterapia di induzione con tre cicli di 5-fluorouracile (5FU)-cisplatino seguiti da chirurgia (braccio sperimentale) e chirurgia immediata (braccio di controllo). La radioterapia è stata eseguita in entrambi i bracci in caso di fattori prognostici sfavorevoli. La sopravvivenza globale a cinque anni era identica nei due bracci (55%), ma l’uso della chemioterapia prima della chirurgia ha permesso una riduzione del 21% nel tasso di resezione mandibolare nel braccio sperimentale rispetto al braccio di controllo (33% contro 52%) e di radioterapia postoperatoria (33% contro 46%). Una successiva pubblicazione su questo studio, con un follow-up mediano di 11,5 anni, ha confermato l’assenza di una differenza significativa tra i due bracci, in termini di controllo locale, insorgenza di metastasi e sopravvivenza globale [102] . Il secondo studio randomizzato ha coinvolto 256 pazienti con carcinoma epidermoide del cavo orale, di stadio III o IVa, confrontando chemioterapia neoadiuvante (due cicli), che associava docetaxel-cisplatino-5FU e, poi, chirurgia e radioterapia postoperatoria, con chirurgia primaria e radioterapia postoperatoria (222 pazienti hanno completato il trattamento). Il follow-up mediano era di 30 mesi. Non c’era alcuna differenza statisticamente significativa in termini di sopravvivenza globale e di sopravvivenza senza recidiva a favore del braccio con chemioterapia neoadiuvante [103] . Chemioterapia concomitante Gli studi clinici di radiochemioterapia nei cancri delle VADS sono numerosi, ma nessuno è specificamente dedicato ai cancri del cavo orale. La radiochemioterapia concomitante ha mostrato il suo interesse nei cancri delle VADS in stadio avanzato, in particolare nelle forme non resecabili, dove la sola radioterapia fornisce solo risultati mediocri [38, 93] . È stato dimostrato il ruolo sensibilizzante del cisplatino, così come è stato dimostrato l’interesse dell’uso combinato di diversi farmaci in associazione con la radioterapia, al prezzo di un aumento della tossicità, in particolare mucosa, e della fibrosi cervicale [38, 93] . L’uso del cetuximab, anticorpo monoclonale che ha come bersaglio l’EGFR, attivato in modo anomalo nella maggior parte dei cancri delle VADS, in associazione con la radioterapia, è un’alternativa terapeutica. Questa molecola ha permesso di ottenere tassi di risposta significativi in pazienti portatori di tumori localmente avanzati o metastatici, refrattari al cisplatino. Uno studio randomizzato su cancri di stadio III e IV della laringe, dell’ipofaringe e dell’orofaringe, che confrontava la radioterapia da sola con la radioterapia associata a cetuximab, ha mostrato un miglioramento del controllo locoregionale e della durata mediana della sopravvivenza globale nel braccio trattato con radiochemioterapia [39] . Nel contesto di tumori inoperabili, la radiochemioterapia concomitante apporta un beneficio in termini di sopravvivenza dell’8-20% [38, 78, 104] . Nel postoperatorio, la radiochemioterapia concomitante permette un miglioramento in termini di controllo locale, sopravvivenza globale e sopravvivenza libera da recidiva, in particolare nei tumori avanzati della cavità orale [5, 15, 79, 93] . Chemioterapia e recidiva La chemioterapia dei cancri della cavità orale in recidiva o in situazione metastatica è puramente palliativa. Può migliorare la sopravvivenza, soprattutto migliorando il controllo dei sintomi locali e, quindi, la qualità di vita dei pazienti. Deve integrarsi in una gestione globale in cure oncologiche di sostegno. La scelta dei trattamenti deve imperativamente tenere conto dei trattamenti precedentemente ricevuti, dello stato generale del paziente, delle sue comorbilità, dei fattori predittivi di tossicità della chemioterapia e dei suoi desideri [38, 78] . Nelle situazioni metastatiche, i trattamenti sistemici consentono solo un controllo transitorio della malattia metastatica. Un trattamento ablativo, chirurgico locale o mediante radioterapia stereotassica, potrebbe avere un interesse in situazioni ben mirate [5] . Terapie mirate e immunoterapie I recenti progressi nella comprensione dei meccanismi molecolari dell’oncogenesi, in particolare nelle vie di segnalazione EMC - Otorinolaringoiatria

cellulare, hanno portato allo sviluppo di farmaci più specifici che mirano selettivamente le cellule tumorali. Questi trattamenti sono diretti contro bersagli molecolari, che si suppone svolgano un ruolo nella proliferazione tumorale. Non portano alla morte cellulare, come le chemioterapie tradizionali, ma bloccano la crescita tumorale [38] . La maggior parte delle cellule dei carcinomi epidermoidi delle VADS sovraesprime il recettore per il fattore di crescita epidermico (EGFR), il che fa di questo recettore uno dei principali bersagli della ricerca nelle terapie mirate [38, 93] . La principale molecola mirata, sviluppata in oncologia ORL, ® è il cetuximab (Erbitux ). Esso blocca l’EGFR nella sua porzione extracellulare. Gefitinib ed erlotinib sono inibitori delle tirosina chinasi (intracellulari) human epidermal growth factor receptor 1 (HER1)/EGFR e sono utilizzati nel contesto di studi terapeutici. Il lapatinib, inibitore competitivo EGFR e HER2, è, attualmente, in corso di valutazione. Il bevacizumab, anticorpo monoclonale specifico del vascular endothelial growth factor (VEGF), è un antiangiogenico, altra strada di esplorazione terapeutica [16, 38] . L’immunoterapia specifica consiste nello stimolare alcune cellule immunitarie per renderle più efficaci o rendere le cellule tumorali più riconoscibili dal sistema immunitario. Gli elementi chiave di questi meccanismi, chiamati “checkpoint”, possono essere bloccati da trattamenti chiamati “inibitori dei checkpoint immunitari” (www.e-cancer.fr). Molte molecole immunoterapeutiche sono in corso di valutazione in studi clinici di fase I-III, da sole per gli stadi avanzati o metastatici o in associazione con radioterapia, chemioterapia e/o altre terapie mirate o immunoterapie. Nivolumab e pembrolizumab sono anticorpi monoclonali umanizzati che si legano al recettore programmed cell death-1 (PD-1) e bloccano la sua interazione con i ligandi PD-L1 e PD-L2. Hanno mostrato la loro efficacia in oncologia ORL. Il nivolumab ha ricevuto l’approvazione per l’uso in Francia e il suo rimborso sembra imminente. Raccomandazioni per la pratica clinica (SFORL) 2012 [53] . ® In induzione, la preferenza è lo schema che associa Taxotere , cisplatino e 5FU (TPF). In associazione con la radioterapia, si può proporre il cisplatino ® in monoterapia, cisplatino o carboplatino e 5FU ed Erbitux in monoterapia. In situazione palliativa, il nuovo standard è la tripla associa® zione cisplatino (o carboplatino), 5FU ed Erbitux .

Indicazioni terapeutiche [15, 16, 60, 78–80] Generalità La maggior parte dei cancri della cavità orale è costituita da carcinomi epidermoidi. Il trattamento fa ricorso a chirurgia, radioterapia, chemioterapia o a un’associazione di diverse modalità terapeutiche. Si tratta di cancri di prognosi infausta, soprattutto negli stadi avanzati, principalmente a causa del rischio di recidiva locoregionale. Le indicazioni terapeutiche dipendono dal bilancio di estensione, dall’operabilità e dal terreno. I trattamenti devono essere discussi in RCP e adattati al paziente, in funzione dei suoi precedenti, delle sue comorbilità e dei suoi desideri, ed essere oggetto di un PCP. Complessivamente, i tumori di stadio precoce della cavità orale possono essere trattati, con un risultato equivalente, mediante chirurgia o radioterapia. Tuttavia, la chirurgia è consigliata, il più delle volte, perché ha una bassa morbilità; può essere realizzata rapidamente, per via transorale, e provoca scarse sequele funzionali. La radioterapia, d’altra parte, richiede un trattamento di sei-sette settimane, può avere tempi di attuazione più lunghi e comporta il rischio di sequele a lungo termine. Pertanto, di solito è riservata ai pazienti che presentano controindicazioni alla chirurgia o che rifiutano la chirurgia. Nel postoperatorio, non è realizzata se la resezione è in tessuto sano, se non vi sono embolia vascolare né invasione perinervosa sul pezzo operatorio e se non vi è alcuna invasione linfonodale o se è

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I – 20-627-A-10  Cancri della cavità orale

presente una sola linfoadenopatia metastatica, senza rottura capsulare. I tumori di stadio avanzato richiedono l’associazione di diverse modalità terapeutiche, generalmente chirurgia primaria, se necessario con ricostruzione, e radio- o chemioterapia postoperatoria. La radiochemioterapia primaria è, piuttosto, riservata ai tumori non resecabili, o da un punto di vista oncologico o da un punto di vista funzionale, ai pazienti che rifiutano la chirurgia o ai pazienti inoperabili. In questi casi, merita di essere discussa una chemioterapia neoadiuvante. La radioterapia postoperatoria con o senza chemioterapia concomitante è realizzata in situazioni ad alto rischio di recidiva, o a causa del tumore (tumori T3-T4, margini invasi [R1], presenza di emboli vascolari e/o di invasione perinervosa) o a causa delle linfoadenopatie (linfoadenopatie multiple o voluminose [N2, N3], rottura capsulare, presenza di emboli vascolari e/o invasione perinervosa). Si deve discutere un’intensificazione del trattamento [15, 93] .

Proposte in funzione della sede Tumori della lingua mobile e del pavimento orale I principi di exeresi e ricostruzione sono simili per queste due localizzazioni [9, 15, 79, 86, 87] . I tumori classificati T1-T2 possono essere generalmente trattati mediante resezione per via endorale. Per i tumori più grandi di 3 cm, è spesso necessario realizzare un lembo. Per i tumori classificati T3-T4, è raccomandata una chirurgia ampia con un’adeguata ricostruzione, se il tumore è operabile. Una radiochemioterapia postoperatoria è realizzata in caso di fattori prognostici sfavorevoli. Per i tumori non resecabili, in caso di controindicazioni chirurgiche o di rifiuto da parte del paziente di una chirurgia mutilante, si raccomandano una radiochemioterapia primaria o una chemioterapia neoadiuvante con rivalutazione prima della decisione del complemento terapeutico. Uno svuotamento linfonodale selettivo, mono- o bilaterale (a seconda della sede del tumore in relazione alla linea mediana), delle zone da I a III è realizzato per i pazienti N0 o N1 [86] . Per i tumori della lingua mobile, alcuni raccomandano la realizzazione di uno svuotamento delle zone da I a IV [15, 79, 86] . Per i pazienti N2 o N3, si realizza uno svuotamento linfonodale completo bilaterale prima della radio- o chemioterapia postoperatoria. In alcuni casi, per i pazienti anziani, N0 dal punto di vista clinico e radiologico, con un tumore limitato, può essere preso in considerazione uno stretto monitoraggio [15, 87] . Tumori della faccia interna della guancia [9, 15, 105, 106] Rappresentano meno del 10% dei tumori della cavità orale e spesso insorgono su una lesione preesistente. Quando è realizzabile, occorre privilegiare la chirurgia. Per i tumori allo stadio precoce (T1, T2), è generalmente realizzabile un’exeresi per via endorale. In caso di prossimità dell’osso, potrebbe essere necessario eseguire una resezione ossea limitata. La resezione dei tumori evoluti operabili (T3, T4) richiede una chirurgia ampia, che spesso comporta una resezione ossea con ricostruzione adattata, che può richiedere una sezione del labbro. I tumori avanzati, che richiedono una resezione trapassante della guancia, pongono difficili problemi di ricostruzione sul piano funzionale. La realizzazione di uno svuotamento linfonodale monolaterale è raccomandata in tutti i pazienti, anche N0, con una riserva per tumori classificati T1N0 [15] . Una radioterapia postoperatoria deve essere realizzata per tumori che invadono il muscolo buccinatore, con linfoadenopatie cervicali o fattori istologici di prognosi infausta. Una radiochemioterapia primaria può essere proposta in caso di tumore non resecabile, di controindicazioni chirurgiche o di rifiuto da parte del paziente di una chirurgia pesante. Tumori della gengiva inferiore [9] Lo spessore del tessuto è limitato, il che può portare a un’erosione ossea superficiale, limitata al contatto con gli alveoli dentari, il che, peraltro, non porta a classificare questi tumori come T4.

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La resezione dei tumori di stadio precoce (T1-T2) di solito richiede una mandibulectomia marginale, con realizzazione di un lembo locale di copertura. Per tumori avanzati (T3-T4), è necessaria una resezione ampia con ricostruzione adattata. Una resezione mandibolare segmentaria è indispensabile in caso di coinvolgimento del canale alveolare. Tumori del trigono retromolare [9, 16, 107] Il trattamento è, prima di tutto, chirurgico, con svuotamento linfonodale omolaterale adattato allo status linfonodale. Per i tumori T1, T2, la resezione è transorale, se è fattibile. Se l’esposizione per via endorale non è soddisfacente, può essere necessaria una mandibulotomia laterale. La mandibulectomia marginale può essere realizzabile per via endorale, se l’apertura orale è buona. È indispensabile realizzare un lembo per coprire la mandibola. Per i tumori classificati T3 o T4, operabili, il trattamento ottimale è una chirurgia ampia con ricostruzione adeguata e radio- o chemioterapia postoperatoria. La radiochemioterapia primaria è riservata a tumori non resecabili, alle controindicazioni chirurgiche o in caso di rifiuto da parte del paziente di una chirurgia mutilante. Si può prendere in considerazione la realizzazione di una chemioterapia neoadiuvante con rivalutazione. Tumore della gengiva superiore e del palato osseo [9, 15, 16, 108, 109] Occorre privilegiare il trattamento chirurgico, se il tumore è resecabile. Dal momento che lo spessore dei tessuti molli è limitato, può essere presente un’erosione ossea, anche per tumori limitati. Per i tumori superficiali, è possibile una resezione sottopericondrale in assenza di coinvolgimento del periostio. Ogni coinvolgimento periosteo impone una resezione ossea adattata alle estensioni del tumore. Una volta eseguita la resezione ossea, esiste una comunicazione orosinusale od oronasale, il che impone una ricostruzione o il posizionamento di una protesi otturatoria. Per i tumori T4 operabili, deve essere presa in considerazione una maxillectomia con ricostruzione adeguata o posizionamento di una protesi otturatoria. In caso di tumore non estirpabile, di paziente inoperabile o di rifiuto di una chirurgia mutilante, devono essere proposte una radiochemioterapia primaria o una chemioterapia neoadiuvante con rivalutazione. La realizzazione di uno svuotamento linfonodale è raccomandata per i cancri di stadio avanzato e i tumori classificati T2N0 [15, 108, 109] . Non è sistematico per i tumori classificati T1N0 [109] . Tumori rari della cavità orale [5, 15] I cancri rari sono cancri la cui incidenza è inferiore a sei nuovi casi per 100 000 persone/anno o che richiedono una gestione altamente specializzata. Il Piano cancro 2009-2013 ha consentito l’etichettatura di centri di riferimento “cancri rari”, la cui missione è di organizzare l’accesso a una diagnosi di certezza e coordinare le missioni di cura e ricerca. I pazienti sono, così, sicuri di beneficiare di un programma terapeutico adeguato. Tumori delle ghiandole salivari accessorie [15, 110–112] . Sono localizzati, il più delle volte, a livello del palato duro e sono dominati dai carcinomi adenoidi cistici [110–112] . Il trattamento è chirurgico. Lo svuotamento linfonodale non è sistematico, ma viene eseguito in caso di linfoadenopatia cervicale palpabile, per i tumori di alto grado e in caso di ricostruzione simultanea con lembo libero [15] . La radioterapia postoperatoria è raccomandata per i tumori di alto grado o in caso di fattori clinicopatologici di prognosi infausta [111] . Sarcomi [113, 114] . Questi tumori richiedono spesso una gestione multidisciplinare. Un’exeresi chirurgica ampia è essenziale per migliorare il controllo locale e la sopravvivenza. Linfomi della cavità orale [38] . I linfomi nella cavità orale rappresentano meno del 10% dei linfomi della testa e del collo. Sono localizzati preferenzialmente a livello delle guance, delle gengive e del palato. Sono 100 volte più frequenti nei pazienti con infezione da HIV. Questi tumori devono essere gestiti in servizi specializzati. Il trattamento fa ricorso a chemioterapie sequenziali, secondo EMC - Otorinolaringoiatria

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protocolli definiti in funzione del tipo istologico e dell’indice prognostico internazionale. Nonostante una buona risposta iniziale al trattamento, i risultati sono spesso deludenti e solo le forme localizzate possono beneficiare di una sopravvivenza prolungata. Trattamento delle recidive [5, 7, 9, 78, 115, 116] Il tasso di recidiva dei cancri della cavità orale è valutato globalmente pari al 26-41% [7, 78, 115, 116] . Le possibilità di gestione dipendono, allo stesso tempo, dal tumore iniziale, dal sito e dall’estensione della recidiva, dai trattamenti precedenti, dallo stato generale e dalle comorbilità. Una revisione chirurgica con radioterapia postoperatoria è l’opzione migliore, se realizzabile. Tuttavia, la chirurgia di recupero è una vera sfida in caso di fibrosi e di rimaneggiamenti post-trattamento. Una nuova irradiazione non è sempre possibile e causa complicanze significative [5, 9] . Il tasso di controllo locoregionale dopo chirurgia di recupero è basso (15-21%), da cui l’importanza della gestione iniziale [78, 116] . È, quindi, indispensabile che le modalità del trattamento iniziale siano ottimali e accuratamente discusse [78] . Per i tumori non resecabili, è necessario discutere o una gestione in cure di sostegno con chemioterapia palliativa, in funzione dello stato generale e dei desideri del paziente, o una pura gestione palliativa [78] . Gestione terapeutica delle lesioni “precursore” della cavità orale [9, 22, 45, 46, 117, 118] La gestione di queste lesioni non è consensuale [42, 117] . L’exeresi chirurgica, quando è realizzabile, è l’opzione più spesso scelta, perché consente una diagnosi istologica. Il rischio di recidiva è elevato, soprattutto se i margini di resezione sono in zona displasica. L’uso di biomarcatori (perdita di eterozigosi) per accertarsi del carattere completo dell’exeresi potrebbe limitare il rischio di recidiva [117] . La crioterapia o il laser CO2 sono alternative terapeutiche, ma la vaporizzazione laser non consente la diagnosi istologica. Inoltre, si raccomanda la realizzazione di biopsie nella zona più sospetta prima del trattamento [68, 69] . Esistono un rischio di recidiva non trascurabile (10-34%) e un rischio di trasformazione maligna (1,2%) [45, 46] . I pazienti con lesioni diffuse o multiple pongono difficili problemi di gestione. La fototerapia dinamica potrebbe essere un’opzione, ma il suo costo è elevato, così come il rischio di recidiva [5, 46, 118] . Secondo la teoria della field cancerization, una mucosa apparentemente normale ma esposta agli stessi fattori di rischio può presentare anomalie molecolari identiche a quelle riscontrate nei tumori delle VADS [22, 37, 43, 78] . Questa teoria potrebbe spiegare alcune recidive locali e alcune seconde localizzazioni a livello delle VADS [20, 22, 46] . Riuscire a trattare l’intera mucosa delle VADS, non solo le lesioni potenzialmente maligne, sarebbe una vera e propria sfida. Questo è il motivo per cui sono studiati trattamenti sistemici di chemioprevenzione (carotenoidi, retinoidi, estratti di tè verde, inibitori delle proteasi, agenti antinfiammatori non steroidei, vitamina E), ma essi non hanno mostrato, per il momento, un beneficio evidente sul piano clinico [20, 22, 45, 46, 116] .

 Monitoraggio

[15, 60, 119–122]

Il monitoraggio post-trattamento è essenziale. È: • oncologico: individuazione precoce di una recidiva locale, linfonodale o metastatica e individuazione di una seconda localizzazione metacrona; • funzionale: organizzazione delle cure di sostegno adeguate che mirano a migliorare la qualità di vita del paziente e della sua famiglia; • il terzo aspetto è preventivo e sociale. Ha lo scopo di combattere le dipendenze (svezzamento da alcol e tabacco in particolare), di incoraggiare le cure dentarie e di facilitare il reinserimento socioprofessionale. Il monitoraggio include anche lo screening di malattie non oncologiche, correlate all’intossicazione da alcol e tabacco, in connessione con il medico curante. EMC - Otorinolaringoiatria

“ Punto importante • Il monitoraggio post-trattamento è essenziale e ben codificato, con tre assi principali: ◦ oncologico: diagnosi precoce di una recidiva locale, linfonodale o metastatica e rilevazione di una seconda localizzazione metacrona; ◦ funzionale: organizzazione di cure di sostegno, con l’obiettivo di ottimizzare la tolleranza del trattamento e il recupero post-trattamento e di migliorare la qualità di vita del paziente e della sua famiglia; ◦ preventivo e sociale: lotta contro le dipendenze, in particolare da alcol e tabacco, facilitare il reinserimento socioprofessionale, screening delle malattie non oncologiche, favorite dall’intossicazione da alcol e tabacco, in connessione con il medico curante. • Il monitoraggio è, prima di tutto, clinico, associa o meno la diagnostica per immagini ed è adattato caso per caso. Deve essere più ravvicinato nei primi tre anni, in cui il rischio di recidiva locale è più alto. Deve essere continuato oltre i cinque anni a causa del rischio di seconda localizzazione metacrona (2-7%/anno).

Non esiste un consenso internazionale in termini di follow-up post-trattamento [15, 119–121] . Il follow-up deve essere adattato caso per caso, in base al rischio oncologico, alle sequele funzionali, al vissuto del paziente, al suo stato generale e così via. Nel complesso, deve essere più ravvicinato nel primo anno e sostenuto nei primi tre anni, quando il rischio di recidiva locale è più alto [119, 120] . Il monitoraggio è, in primo luogo, clinico. L’interrogatorio ricerca un dolore inusuale, un fastidio di recente insorgenza, un aumento dei disturbi dell’eloquio, delle difficoltà di deglutizione, un’otalgia monolaterale, una perdita di peso e un trisma. L’esame clinico deve comportare l’esame dell’intera cavità orale, dell’orofaringe, della laringe e dell’ipofaringe (nasofibroscopia indispensabile). La palpazione della cavità orale e dell’orofaringe è indispensabile, così come la palpazione delle aree linfonodali cervicali. Può essere difficile a causa delle modificazioni posttrattamento, dei riflessi, delle secrezioni faringee e così via. Si possono proporre [15, 60, 119–121] : • un primo bilancio clinico: da quattro a otto settimane dopo la fine del trattamento; • una diagnostica per immagini di riferimento: è auspicabile al 3o o al 4o mese post-trattamento (non prima, tenuto conto dell’infiammazione locale e dei rimaneggiamenti locoregionali), soprattutto se il trattamento ha comportato diverse modalità terapeutiche. Servirà come riferimento. PET-TC: non prima del 4o mese post-trattamento [65, 66] ; • 1o anno: controllo clinico ogni due mesi; • 2o anno: controllo ogni tre mesi; • 3o anno: controllo ogni quattro mesi; • 4o e 5o anno: controllo ogni sei mesi; • oltre i cinque anni: controllo annuale auspicabile a vita. In effetti, il rischio di una seconda localizzazione è elevato e costante, specialmente in caso di prosecuzione dell’intossicazione alcolica e tabagica (dal 2% al 7% all’anno) [9, 38, 46, 78, 119, 122] . La realizzazione della diagnostica per immagini (RM, TC) non è sistematica, ma è orientata dalla clinica. Tuttavia, per i pazienti difficili da monitorare clinicamente, la diagnostica per immagini è consigliata, soprattutto se restano delle possibilità terapeutiche [60, 65] . Un’endoscopia ORL di controllo è eseguita solo in base alla sintomatologia funzionale o ai dati dell’esame clinico. Si consiglia una TC toracica annuale, se la cessazione dell’intossicazione tabagica non risale ad almeno 15 anni prima [119] .

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Un bilancio dentario deve essere realizzato ogni sei mesi, se è stata eseguita una radioterapia, con uso quotidiano e a vita di docce di fluorurazione. Un dosaggio dell’ormone tireostimolante (TSH) deve essere realizzato ogni sei mesi dopo la radioterapia per i primi due anni e, poi, una volta all’anno [119] . Il monitoraggio deve anche valutare le conseguenze del trattamento in termini di qualità di vita e di sequele a lungo termine. La gestione dell’impatto psicologico e sociale della malattia non deve essere trascurata, con l’implementazione di misure di accompagnamento (rieducazione ortofonica, fisioterapia, followup dietetico, terapia del dolore, counseling psicologico, ecc.), adattate a ciascun paziente [5, 119] .

 Fattori prognostici e sopravvivenza Fattori prognostici Il fattore più importante è lo stadio della malattia al momento della diagnosi [9, 79] . Le modificazioni apportate alla classificazione AJCC 2017 mirano a tenere maggiormente conto dei fattori prognostici dei cancri della cavità orale, da un lato introducendo la nozione di infiltrazione profonda del tumore (depth of invasion [DOI]) nella classificazione T (e non più solo la maggiore dimensione del tumore in superficie) e, dall’altro, tenendo conto dell’estensione extralinfonodale nella classificazione N (pN) [77] . Questo è un primo passo verso una considerazione più personalizzata della classificazione dei cancri. I piccoli tumori hanno complessivamente una prognosi buona, purché sottoposti a un trattamento appropriato. I fattori di prognosi sfavorevole sono [5, 15, 16, 55, 72, 79] : • fattori clinici: stadio avanzato al momento della diagnosi (tumori voluminosi T3-T4, linfoadenopatie voluminose e/o multiple), invasione mandibolare, tumore non resecabile, presenza di metastasi a distanza; • fattori istologici: margini chirurgici invasi (R1), presenza di emboli vascolari e/o invasione perinervosa, linfoadenopatie multiple in rottura capsulare; • lo stato generale e le comorbilità. Le situazioni metastatiche al momento della diagnosi sono rare (10%), ma hanno una prognosi grave, con una sopravvivenza nulla a cinque anni [16] . Anche i tumori a crescita rapida e le riprese evolutive precoci dopo la fine del trattamento (meno di sei mesi) sono di prognosi infausta.

Sopravvivenza Complessivamente, la sopravvivenza globale a cinque anni dei cancri della cavità orale è del 44-68,5%, con un lento miglioramento da diversi decenni [9, 37, 79, 89, 94, 123, 124] . I tassi di sopravvivenza variano in funzione della sede e dello stadio [9, 16, 88, 94, 123, 124] : • stadio 1: 53-90%; • stadio 2: 40-70%; • stadio 3: 25-42%; • stadio 4: 16-30%. Un’individuazione delle lesioni “precursore” e l’educazione tanto dei pazienti quanto dei professionisti sanitari sono indispensabili per permettere una diagnosi precoce, fattore essenziale per ridurre le morbilità legate al trattamento e per migliorare la sopravvivenza. I progressi nel campo della biologia molecolare dovrebbero permettere di definire le lesioni a rischio, che richiedono un trattamento precoce, e il posto della chemioprevenzione [9, 15, 20, 43, 79, 116] .

 Conclusioni I cancri della cavità orale rappresentano un terzo di tutti i tumori maligni delle VADS. La grande maggioranza di questi tumori è costituita da carcinomi epidermoidi.

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Il principale fattore di rischio resta il consumo di tabacco e alcol. Una minoranza di questi cancri potrebbe essere legata all’HPV. Sarebbero coinvolti anche fattori genetici, dietetici e legati all’ambiente. L’esame della cavità orale è accessibile anche a un medico non specialista. È, quindi, importante sensibilizzare i medici generici, i dentisti e la popolazione a rischio sui sintomi e sui segni preoccupanti: ogni lesione sospetta, che persiste da più di tre settimane, merita una valutazione da parte di uno specialista ORL. La diagnosi di questi cancri è, generalmente, facile e si basa, in tutti i casi, sullo studio istologico della biopsia. Il bilancio iniziale associa un esame clinico ORL completo, la diagnostica per immagini e un’endoscopia. I progressi nella diagnostica per immagini hanno migliorato l’affidabilità del bilancio di estensione: la RM è molto efficace nel precisare l’infiltrazione dei tessuti molli e la TC è più adatta allo studio delle corticali ossee. Queste due tecniche consentono in modo equivalente uno studio delle aree linfonodali. La PET-TC è un buon mezzo per valutare l’estensione tumorale, linfonodale e metastatica. Essa permette la ricerca di una seconda localizzazione, ma non sostituisce il bilancio morfologico. Gli approcci multidisciplinari, con, in particolare, la RCP e la valutazione del paziente nella sua globalità, hanno permesso di affinare le indicazioni terapeutiche. I mezzi terapeutici fanno sempre ricorso a chirurgia, radioterapia e chemioterapia. I tumori di stadio precoce (stadi I e II) sono spesso trattati mediante chirurgia. Questa può essere realizzata per via transorale, poco invasiva, con buoni risultati sia oncologici che funzionali. D’altra parte, i tumori di stadio avanzato (stadi III e IV) richiedono l’associazione di diverse modalità terapeutiche. Il più delle volte, si tratta di una chirurgia primaria, ampia, con ricostruzione immediata e radioterapia postoperatoria, associata a una chemioterapia concomitante per i tumori ad alto rischio di recidiva o con fattori istologici sfavorevoli. La radiochemioterapia concomitante in prima intenzione è riservata ai tumori non resecabili, ai pazienti inoperabili (comorbilità) o ai pazienti che rifiutano una chirurgia pesante e le sue sequele. Il ruolo della chemioterapia neoadiuvante è discusso e deve essere valutato in studi terapeutici. Nonostante innegabili progressi nella gestione di questi pazienti, la sopravvivenza è progredita poco, contrariamente alla qualità di vita. Mentre i tumori di stadio precoce hanno complessivamente una buona prognosi, quella dei tumori in stadio avanzato resta riservata. La prognosi di questi cancri dipende, innanzitutto, dallo stadio al momento della diagnosi. La qualità della resezione chirurgica e la presenza di metastasi linfonodali costituiscono fattori prognostici importanti. Tuttavia, è anche necessario prendere in considerazione il grado di infiltrazione tumorale, l’esistenza di emboli vascolari e di infiltrazione perineurale, il numero di linfonodi invasi, la rottura capsulare, nonché lo stato generale e le comorbilità, che hanno un’influenza diretta sulla sopravvivenza e sulla qualità di vita dopo il trattamento. Il monitoraggio post-trattamento è, attualmente, ben codificato. Il suo obiettivo è l’individuazione di una ripresa evolutiva locale e regionale, ma anche di una seconda localizzazione, la cui comparsa (dal 2% al 7% all’anno) influisce sulla sopravvivenza di questi pazienti e sottolinea l’importanza del follow-up. I progressi nel campo della biologia molecolare sono ancora poco utilizzati nella pratica quotidiana, ma dovrebbero avere implicazioni terapeutiche nel prossimo futuro. Una delle principali sfide sarà identificare i pazienti per i quali sarebbe giustificata un’intensificazione della terapia e quelli per i quali potrebbe essere considerata una prudente riduzione delle cure, senza che questo porti a diminuire il controllo della malattia locoregionale né la sopravvivenza, e sperare di preservare meglio la qualità di vita. La prosecuzione della politica di prevenzione delle autorità pubbliche, nella lotta contro il tabagismo e l’alcolismo, rimane, comunque, il modo migliore per ridurre l’incidenza dei cancri della cavità orale.

Ringraziamenti: Al professor Ollivier Laccourreye per le foto che ha fornito. EMC - Otorinolaringoiatria

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Cancri della cavità orale  I – 20-627-A-10

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I – 20-627-A-10  Cancri della cavità orale

M. Menard, Praticien hospitalier ([email protected]). Service d’ORL et de chirurgie cervico-faciale, Hôpital européen Georges-Pompidou, 20, rue Leblanc, 75015 Paris, France. J. Rodriguez, Praticien hospitalier. Chirurgie ORL-Pôle chirurgie, avenue Désandrouin, CS 50479, 59322 Valenciennes, France. C. Hoffmann, Praticien des centres de lutte contre le cancer. Service d’ORL et de chirurgie cervico-faciale, Unité Inserm U932, Immunité et cancer, Institut Curie, 26, rue d’Ulm, 75248 Paris cedex 05, France. S. Hans, Professeur des Universités, praticien hospitalier. Service d’ORL et de chirurgie cervico-faciale, Hôpital européen Georges-Pompidou, Faculté de médecine Paris-V, Université René-Descartes, 20, rue Leblanc, 75015 Paris, France. A. Villeneuve, Chef de clinique-assistant des hôpitaux. Service d’ORL et de chirurgie cervico-faciale, Hôpital Cochin, Faculté de médecine Paris-V, Université René-Descartes, 27, rue du Faubourg-Saint-Jacques, 75014 Paris, France. P. Halimi, Professeur des Universités, praticien hospitalier. Service de radiologie, Hôpital européen Georges-Pompidou, Faculté de médecine Paris-Descartes, Université Paris-V, 20, rue Leblanc, 75015 Paris, France. Ogni riferimento a questo articolo deve portare la menzione: Menard M, Rodriguez J, Hoffmann C, Hans S, Villeneuve A, Halimi P. Cancri della cavità orale. EMC - Otorinolaringoiatria 2019;18(1):1-24 [Articolo I – 20-627-A-10].

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