Características audiométricas de la hipoacusia familiar transmitida por herencia mitocondrial (A1555G)

Características audiométricas de la hipoacusia familiar transmitida por herencia mitocondrial (A1555G)

Acta Otorrinolaringol Esp 2002; 53: 641-648 INVESTIGACIÓN BÁSICA O CLÍNICA CARACTERÍSTICAS AUDIOMÉTRICAS DE LA HIPOACUSIA FAMILIAR TRANSMITIDA POR H...

194KB Sizes 1 Downloads 70 Views

Acta Otorrinolaringol Esp 2002; 53: 641-648

INVESTIGACIÓN BÁSICA O CLÍNICA

CARACTERÍSTICAS AUDIOMÉTRICAS DE LA HIPOACUSIA FAMILIAR TRANSMITIDA POR HERENCIA MITOCONDRIAL (A1555G) C. MORALES ANGULO, J. GALLO TERÁN, I. DEL CASTILLO*, M. Á. MORENO PELAYO*, J. GARCÍA-MANTILLA, F. MORENO HERRERO* SERVICIO

DE

ORL. HOSPITAL SIERRALLANA (TORRELAVEGA) HOSPITAL RAMÓN

Y

Y

*UNIDAD

DE

GENÉTICA MOLECULAR.

CAJAL (MADRID).

RESUMEN

O

bjetivos: Determinar las características audiométricas de la hipoacusia familiar secundaria a la mutación A1555G del ADN mitocondrial. Pacientes y métodos: Cincuenta y cinco pacientes portadores de la mutación A1555G del ADN mitocondrial, pertenecientes a 6 familias no relacionadas con hipoacusia neurosensorial no sindrómica, estudiados en el Hospital Sierrallana (Torrelavega, Cantabria) fueron incluidos en este estudio. Cinco de las familias portaban la mutación en homoplasmia y una en heteroplasmia. A todos ellos se les realizó una anamnesis, exploración ORL y audiometría tonal. Resultados: La mayor parte de los pacientes desarrollaron hipoacusia bilateral y simétrica, lentamente progresiva, sobre todo para altas frecuencias. En los pacientes no sometidos a tratamiento

aminoglucósido la hipoacusia fue generalmente leve o moderada y de aparición tardía. En 17 casos hubo una exposición previa a medicamentos ototóxicos, desarrollando una pérdida severa de audición en casi todos ellos, uno de los cuales presentaba una sordomudez. No se encontraron diferencias audiométricas entre las familias que presentaron la mutación en homoplasmia y en heteroplasmia. Conclusiones: Los portadores de la mutación A1555G del ADN mitocondrial presentan generalmente una hipoacusia neurosensorial bilateral y simétrica, de grado ligero o moderado, con predominio en altas frecuencias, lentamente progresiva y de comienzo a partir de la segunda década, que se ve agravada de manera importante por el efecto ototóxico de los aminoglucósidos.

PALABRAS CLAVE: Hipoacusia hereditaria. ADN mitocondrial. Hipoacusia neurosensorial. Ototoxicidad.

ABSTRACT AUDIOMETRIC CHARACTERISTICS OF FAMILIAL HYPOACUSIA TRANSMITTED BY MITOCONDRIAL INHERITANCE (A1555G)

O

bjective: To examine the audiometric patterns of familial hearing impairment due to the A1555G mutation in the mitochondrial DNA. Patients and methods: We includ 55 subjects with the A1555G mutation from 6 unrelated families, affected by nonsyndromic sensorineural hearing loss and residing in Cantabria. The A1555G mutation was found in homoplasmy in all the families, except in one family, in which it was in heteroplasmy. Aside from standard history taking and general otolaryngological examination, pure tone audiometry was carried out in all patients. Results: Hearing loss was developed by most of the patients. The auditory defect was a slowly progressive bilateral symmetrical sensorineural hearing loss, affecting mainly the high fre-

quencies. In patients in which aminoglycoside ototoxicity could be excluded, hearing loss usually ranged from mild to moderate, with a late onset. In 17 cases there were previous history of treatment with a ototoxic drugs, and most of them developed severe hearing loss. One of them was deaf-mute. No audiometric differences between families with the homoplasmic and the heteroplasmic A1555G mutation were observed. Conclusions: Patients with the A1555G mutation generally present bilateral symmetrical sensorineural hearing loss, ranging from mild to moderate, slowly progressive, which is obvious approximately in the second decade of life and affects specially the high frequencies. Hearing loss severity is increased by treatment with aminoglycosides.

KEY WORDS: Inherited deafness. Mitochondrial DNA. Sensorineural deafness. Ototoxicity. Correspondencia: Dr. Carmelo Morales Angulo. Alto de las Veneras nº 8. 39478 Puente Arce. Cantabria. E-mail: [email protected] Fecha de recepción: 23-5-2002 Fecha de aceptación: 2-9-2002 Acta Otorrinolaringol Esp 2002; 53: 641-648

641

C. MORALES ANGULO ET AL. HIPOACUSIA HEREDITARIA MITOCONDRIAL

INTRODUCCIÓN

La mutación hace a los individuos susceptibles al daño coclear por el tratamiento con aminoglucósidos a concentraciones que normalmente no afectarían la audición. La mutación A1555G se localiza en el gen del RNA ribosómico 12S, afectando a una región del RNA que en su homólogo bacteriano está implicada en la unión del aminoglucósido. Se supone que la mutación haría su estructura secundaria más semejante a la bacteriana, produciendo una mayor susceptibilidad a los aminoglucósidos5. El objetivo de nuestro estudio fue determinar las características audiométricas de la hipoacusia neurosensorial secundaria a la mutación A1555G para favorecer una detección temprana de los pacientes con dicha mutación y así evitar el efecto ototóxico de los aminoglucósidos sobre los mismos.

La hipoacusia hereditaria, en el 70% de los casos, aparece aisladamente, no asociada a otras alteraciones clínicas (formas no sindrómicas) 1. Las mutaciones en el ADN mitocondrial son causa frecuente de hipoacusia en nuestro país, que generalmente se presenta de forma no sindrómica2,3. Dado que el ADN mitocondrial es trasmitido únicamente por el sexo femenino, en el patrón de herencia mitocondrial todos los descendientes de una mujer portadora presentan la mutación, y únicamente sus descendientes femeninos la trasmitirán, a su vez, a todos sus hijos e hijas4. Con excepción de la mutación A1555G, todas las mutaciones del genoma mitocondrial responsables de hipoacusias no sindrómicas descritas hasta la fecha están localizadas en el gen del tRNASer(UCN)5. La mutación A1555G se ha encontrado en familias con hipoacusia no sindrómica de herencia materna y en pacientes y familias con hipoacusia por ototoxicidad inducida por aminoglucósidos6-8.

MATERIAL Y MÉTODOS Fueron incluidos en este estudio 55 pacientes

Tabla 1: Clasificación del perfil audiométrico (Liu y Xu) C

-10

dB

-10

-10

0

0

0

10

10

10

20

20

20

30

30

30

40

40

50

50

dB

60

40 dB

60 70

70

80

80

80

90

90

90

100

100

100

110

110 250

500

1000

2000

4000

8000

110

120 125

250

500

1000

2000

4000

8000

120 125

A–Rápidamente descendente

B–Descendente

0

0

10

10

10

20

20

20

30

30

30

40

40

50

50

60

70

80

80

60 70 80

90

90

100

100

100

110

110

110

120 125

120 125

2000

Hz

D–Plano

4000

8000

8000

50

90

1000

4000

40 dB

60

70

2000

-10

-10

dB

1000

C–Residual

0

500

500

Hz

-10

250

250

Hz

Hz

642

60

70

120 125

dB

50

250

500

1000

2000

4000

8000

Hz

E–En U

Acta Otorrinolaringol Esp 2002; 53: 641-648

120 125

250

500

1000

2000

Hz

F–Ascendente

4000

8000

ACTA OTORRINOLARINGOLÓGICA ESPAÑOLA

?

?

N

N

?

N

?

Figura 1. Árboles genealógicos de las familias estudiadas.

portadores de la mutación A1555G del ADN mitocondrial, pertenecientes a 6 familias no relacionadas entre sí, con hipoacusia hereditaria transmitida por herencia materna y residentes en el área sanitaria Torrelavega-Reinosa de Cantabria (167.000 habitantes). Cinco de las familias procedían de Cantabria y una de Castilla-León. Todos los pacientes fueron estudiados en el Servicio de ORL del Hospital Sierrallana de Torrelavega (Cantabria). Se les realizó una anamnesis que incluyó los siguientes datos: edad en la que notaron la aparición de la hipoacusia; modo de comienzo brusco o progresivo; relación de la misma con alguna causa

– varones. Ο – mujeres. Oscurecido - afectados.

concreta; en los casos en que apareció tras la administración de aminoglucósidos se registró el tipo de medicamento y el tiempo que tardó en aparecer tras la exposición al mismo; síntomas otológicos asociados, tipo de curva audiométrica, evolución o no de la hipoacusia (sólo se incluyeron los pacientes que tenían audiometrías separadas al menos 5 años) y severidad de la misma. El estudio genético de dichas familias se realizó, tras obtener un consentimiento informado de cada individuo, en la Unidad de Genética Molecular del Hospital Ramón y Cajal de Madrid. En 5 familias se encontró la mutación A1555G en homoplasmia (todo el ADN mito-

Acta Otorrinolaringol Esp 2002; 53: 641-648

643

C. MORALES ANGULO ET AL. HIPOACUSIA HEREDITARIA MITOCONDRIAL

A 1981

1991

-10

-10

0

0

10

10

0 10

20 30

20 30

20 30

40

40

50

dB

29-9-2000

-10

dB

60

70

80 90

80 90

100

100

80 90 100 110 120 125

120 250

500

1000

2000

4000

8000

125

50 60 70

110

120 125

dB

60

70

110

40

50

250

500

1000

Hz

2000

4000

8000

2000

4000

8000

250

500

1000

2000

4000

8000

Hz

Hz

B 17-6-77

26-5-97

-10

-10

0

0

10

10

20 30

20 30

40

40

50

dB

dB

60 70

50 60 70

80 90

80 90

100

100

110

110

120 125

120 250

500

1000

2000

4000

8000

125

250

500

1000

Hz

Hz

C 19-11-1981

21-5-1997

-10

-10

0

0

10

10

20

20

30

30

40

40

50

dB

dB

60 70

50 60 70

80

80

90

90

100

100

110

110

120 125

250

500

1000

2000

4000

120 125

8000

250

500

Hz

1000

2000

4000

8000

Hz

D 27-12-77

26-3-90

-10

-10

0

0

0

10

10

10

20 30

20 30

20 30

40 dB

21-6-99

-10

40

50

dB

60

40

50

dB

60

50 60

70

70

80 90

80 90

80 90

100

100

100

110

110

120 125

70

110

120 250

500

1000 Hz

2000

4000

8000

125

120 250

500

1000

2000

4000

8000

125

250

Hz

Figura 2. Se muestran 4 ejemplos de pacientes seguidos al menos 15 años.

644

Acta Otorrinolaringol Esp 2002; 53: 641-648

500

1000 Hz

2000

4000

8000

ACTA OTORRINOLARINGOLÓGICA ESPAÑOLA

condrial estaba mutado) y en una familia en heteroplasmia (coexistía ADN mutado y normal). Los pacientes fueron considerados afectos si presentaban un umbral de tonos puros por debajo de 20 db en alguna de las frecuencias estudiadas no justificada por su edad o por algún factor ambiental (trauma acústico crónico por ej.). Una audiometría fue considerada simétrica si la configuración en los dos oídos era igual y la diferencia del valor medio entre ambos oídos en cada frecuencia era menor de 15 db. Se determinó el tipo de curva audiométrica según la clasificación de Liu y Xu (Tabla 1)9. La intensidad de la hipoacusia se registró mediante la clasificación audiométrica de las deficiencias auditivas (recomendación biap 02/1-Lisboa 1997)10 en ligera (21-40 dB), moderada (41-70 dB), severa (71-90 dB), profunda (91-119 dB) y total o cofosis (120 dB).

RESULTADOS El árbol genealógico de las familias se representa en la Figura 1. Todos los individuos incluidos en el estudio eran portadores de la mutación A1555G del ADN mitocondrial. De ellos 27 (49,1%) eran varones y 28 (50,9%) mujeres. Cuarenta y nueve presentaban hipoacusia neurosensorial, mientras que los otros 6 tenían una audiometría normal. La edad de aparición de la hipoacusia osciló entre los 2 y los 60 años de edad, media 15,59 (SD=14,96) y fue menor de 20 en el 80% de los casos de los que se disponía información (52,7%). 16 pacientes referían acúfenos asociados y 5 presentaban antecedentes de mareo o vértigo. A una paciente se le diagnosticó una enfermedad de Meniere unilateral. En esta paciente es la única en la que se detectó una hipofunción vestibular unilateral. Ningún paciente presentó otra alteración clínica sugestiva de tratarse de un cuadro sindrómico. En 13 pacientes había un antecedente confirmado de exposición a estreptomicina y en otros 4 era muy probable la exposición a la misma. En 15 de ellos la aparición de la hipoacusia fue brusca, tras la administración del medicamento (horas o días). En el resto no se pudo precisar con exactitud el modo de comienzo. Su rapidez de aparición y severidad no estuvo relacionada con la edad a la que se inyectó el aminoglucósido. En al menos 2 pacientes el desarrollo de la hipoacusia tuvo lugar tras una sola inyección del mismo. Cuatro pacientes presentaban antecedente de trauma acústico crónico. En 11 pacientes se obtuvieron audiometrías se-

Tabla 2: Clasificación de la intensidad de pérdida auditiva NORMAL

6 (9%)

LIGERA

20 (38,2%)

MODERADA

13 (23,6 %)

SEVERA

15 (27,3%)

PROFUNDA

1 (1,8%)

Tabla 3: Clasificación del perfil audiométrico NORMAL

6 (10,9%)

RÁPIDAMENTE DESCENDENTE

23 (41,9 %)

DESCENDENTE

21 (38,2%)

RESIDUAL

5 (9,1%)

EN U

0 (0%)

ASCENDENTE

0 (0%)

riadas (entre 5 años y 20 años de seguimiento). Aunque en todos ellos se objetivó una progresión de la hipoacusia en 7 ésta fue muy escasa. En la Figura 2 se muestran varios ejemplos de pacientes seguidos más de 15 años. Aunque las características audiométricas variaron en cuanto a su severidad, incluso dentro de la misma familia, todas ellas eran neurosensoriales, bilaterales, simétricas (con excepción de los que presentaban una patología auditiva asociada) con predominio en las frecuencias altas, llegando a ser profunda en el rango 2000-8000 Hz en varios casos. En algunos pacientes las frecuencias graves eran totalmente normales. En ningún caso la hipoacusia era profunda para todas las frecuencias. Tampoco ningún paciente presentó una curva plana. El tipo de perfil audiométrico y la severidad se resumen en las Tablas 2 y 3. En la mayor parte de los pacientes tratados con aminoglucósidos la hipoacusia era moderada o severa, con predominio de esta última. Los sujetos no tratados con dicha medicación presentaron generalmente hipoacusias ligeras o moderadas, e incluso en 6 pacientes la audiometría era normal. En la Figura 3 se comparan las audiometrías tonales por vía aérea de los oídos derechos de los pacientes sin antecedentes de exposición a ototóxicos y aquellos con exposición a los mismos, observándose mucha mayor pérdida auditiva en estos últimos.

Acta Otorrinolaringol Esp 2002; 53: 641-648

645

C. MORALES ANGULO ET AL. HIPOACUSIA HEREDITARIA MITOCONDRIAL

A1555G + estreptomicina

A1555G sin estreptomicina -10 0 10

-10

20 30 40

20 30

0 10

40 50 dB 60 70

50 dB 60 70

80

80 90 100 110 120 125

90 100 110 250

500

1000

2000

4000

8000

120 125

250

Hz

500

1000

2000

4000

8000

Hz

Figura 3. Superposición de audiogramas (vía aérea) del oído derecho de pacientes con la mutación A1555G según si existe o no antecedente de tratamiento con aminoglucósidos.

No se objetivaron diferencias significativas en cuanto a las características de la hipoacusia o el efecto ototóxico de los aminoglucósidos entre los pacientes que presentaron la mutación en homoplasmia y los que la mostraban en heteroplasmia. De los individuos estudiados uno era sordomudo. Además, en los pedigrees familiares había otros 2 pacientes sordomudos. Los estudios de imagen mediante TAC y resonancia magnética realizados a tres pacientes fueron normales.

DISCUSIÓN Según se desprende de nuestro estudio los portadores de la mutación A1555G del ADN mitocondrial que no han recibido tratamiento con aminoglucósidos presentan generalmente hipoacusias leves o moderadas, siempre con mayor afectación de las frecuencias altas, e incluso alguno no desarrolla pérdida auditiva. El inicio de la misma es muy variable según se hayan tomado o no aminoglucósidos, aunque sin el antecedente de estos últimos parece hacerlo por encima de los 10 años de edad en la mayor parte de los pacientes. Se desconoce el porqué de la gran heterogeneidad en cuanto a la severidad de la hipoacusia. Bykhovskaya y cols.11 estudiaron el papel del genoma nuclear en la expresión fenotípica de la mutación A1555G en ho-

646

moplasmia, encontrando un significativo ligamiento al cromosoma 8, que podría constituir un locus modificador que justificaría el diferente grado de sordera en pacientes de la misma familia con la mutación A1555G. Abe y cols.12 encontraron una alta prevalencia de la mutación del gen de la conexina 26 (GJB2) en heterocigosis en pacientes portadores de la mutación A1555G, y describieron una familia en la que la posible interacción entre el gen GJB2 y el gen mitocondrial sería la causa de la hipoacusia. Probablemente otros factores ambientales diferentes a los aminoglucósidos, como el trauma sonoro crónico, puedan exacerbar la hipoacusia en estos pacientes. Algunos autores sugieren que la mutación podría causar una disminución en la capacidad para reparar el daño coclear provocado por diferentes causas, dada la importancia de la mitocondria en la supervivencia de las células ciliadas13. La mayor afectación de altas frecuencias podría deberse al mayor contenido en mitocondrias de las células ciliadas externas en la espira basal de la cóclea14. Se ha demostrado que las personas portadoras de la mutación A1555G del ADN mitocondrial desarrollan una hipoacusia severa tras ser tratados con estreptomicina2,3, aunque se ha visto que otros aminoglucósidos también pueden desencadenar el mismo efecto15. En nuestro estudio 17 pacientes tenían un probable antecedente de exposición a estrepto-

Acta Otorrinolaringol Esp 2002; 53: 641-648

ACTA OTORRINOLARINGOLÓGICA ESPAÑOLA

micina y casi todos ellos desarrollaron una hipoacusia severa, mayor para altas frecuencias, de forma brusca. Es importante destacar que un paciente perteneciente a una de nuestras familias desarrolló inicialmente un lenguaje adecuado para su edad y a raíz de la exposición a estreptomicina presentó una regresión en el mismo, desarrollando una sordomudez. Además, otros dos pacientes pertenecientes a la misma familia y no estudiados por nosotros también eran sordomudos. De hecho en Japón un porcentaje importante de pacientes sordomudos son portadores de la mutación A1555G16. A pesar de que la estreptomicina presenta un mayor efecto ototóxico sobre el aparato vestibular17, a tenor de lo observado en nuestro estudio y lo publicado previamente, parece que la hipersensibilidad a los aminoglucósidos en los portadores de la mutación A1555G se limita a la cóclea respetando el vestíbulo14. Aunque otras mutaciones han sido implicadas en la hipersensibilidad al efecto ototóxico de los aminoglucósidos, han sido descritas en muy pocas familias y su importancia real en cuanto a prevalencia parece mucho menor18,19. La progresión de la hipoacusia en los pacientes portadores de mutación A1555G es variable. En los pacientes seguidos al menos 5 años, en más del 50% de los mismos fue muy escasa y difícil de interpretar si en algunos pacientes fue debido a un envejecimiento fisiológico de la cóclea o a la mutación. La progresión de la misma fue independiente de haber sido, o no, tratados con aminoglucósidos. Otros autores han encontrado una progresión ligera en todos los pacientes14. Al comparar las características audiométricas de los pacientes pertenecientes a la familia que se encontró en heteroplasmia con las que presentaron la mutación en homoplasmia no se encontraron diferencias significativas ni en la severidad, ni en el perfil de la curva audiométrica. No se demostró en

dicha familia una relación entre el fenotipo y el grado de heteroplasmia. Únicamente se ha publicado previamente una familia con la mutación en heteroplasmia de la que no se detallan los hallazgos audiométricos20. Los estudios neurofisiológicos demuestran que se trata de una afectación coclear21. En los estudios mediante TC o RM no se demostraron alteraciones en estos pacientes tanto en nuestro estudio como en publicaciones previas14. El análisis filogenético de haplotipos en 50 familias españolas y 4 cubanas portadoras de la mutación A1555G realizado por Torroni et al.22 mostró que la mutación A1555G podía ser atribuida a más de 30 eventos mutacionales independientes, y que ocurrían en haplogrupos de ADN mitocondrial que son frecuentes en las poblaciones europeas. Esto indica que no existe un antecesor común para todas estas familias, sino que la mutación ha ocurrido múltiples veces y que otros cambios de secuencia en el ADN mitocondrial no juegan un papel importante en la expresión de la mutación. La detección de un importante número de familias en España en relación con las pocas encontradas en otras poblaciones europeas se podría atribuir a una búsqueda de pacientes y a un estudio molecular inadecuados en aquellas poblaciones, pero también podría atribuirse a que en España fuera frecuente una hipotética mutación en algún gen del genoma nuclear, siendo esta mutación necesaria para que se manifieste (o se agrave) el fenotipo conferido por la mutación A1555G.

AGRADECIMIENTOS Nuestro agradecimiento a los miembros de las familias incluidas, a las personas que han colaborado en el estudio clínico, y a la Fundación "Marqués de Valdecilla", por su ayuda para la realización de este trabajo.

REFERENCIAS 1.- Gorlin RJ. Genetic hearing loss with no associated abnormalities. In: Gorlin FJ, Toriello HV, Cohen MM Jr (eds). Hereditary hearing loss and its syndromes. Oxford University Press Oxford 1995; 43-46. 2.- Estivill X, Govea N, Barceló A, Badenas C, Romero E, Moral L, et al. Familial progressive sensorineural deafness is mainly due to the mtDNA A1555G mutation and is en-

hanced by treatment with aminoglycosides. Am J Hum Genet 1995; 62: 27-35. 3.- Sarduy M, del Castillo I, Villamar M, et al. Genetic study of mitochondrially-inherited sensorineural deafness in eight large families from Spain and Cuba. 2nd Workshop Eur Work Group Genet Hear Impair, Milan, 1996. 4.- Flier SF, Underhill LH. Mitochon-

drial DNA and disease. N Engl J Med 1995; 7: 638-644.

deafness. Nat Gen 1993; 4: 289294.

5.- Van Camp G, Smith RJH. Hereditary Hearing Loss Homepage. World Wide Web URL: http://dnalabwww.uia.ac.be/dnalab/hhh/.

7.- Vernham GA, Reid FM, Rundle PA, Jacobs HT. Bilateral sensorineural hearing loss in members of a maternal lineage with a mitochondrial point mutation. Clin Otolaryngol 1994; 19: 314-319.

6.- Prezant TR, Agapian JV, Bohlman MC, Bu X, Oztas S, Qiu WQ, et al. Mitochondrial ribosomal RNA mutation associated with both antibiotic-induced and non syndromic

Acta Otorrinolaringol Esp 2002; 53: 641-648

8.- Fischel-Ghodsian N, Prezant TR, Fournier P, Stewart IA, Maw M. Mitochondrial mutation associated with

647

C. MORALES ANGULO ET AL. HIPOACUSIA HEREDITARIA MITOCONDRIAL

nonsyndromic deafness. Am J Otolaryngol 1995; 16: 403-408.

A1555G mitochondrial mutation. Am J Med Genet 2001; 103: 334-338.

9.- Liu X, Xu L. Nonsyndromic hearing loss: an analysis of audiograms. Ann Otol Rhinol Laryngol 1994; 103: 428-433.

13.- Hyde G, Rubel E. Mitochondrial role in hair cell survival after injury. Otolaryngol Head Neck Surg 1995; 113: 530-540.

10.- Bureau International d´Audiophonologie. Recomendación BIAP02/1, Lisboa, 1997.

14.- Usami S, Abe S, Kasai M, Shinkawa H, Moeller B, Kenyon JB, et al. Genetic and clinical features of sensorineural hearing loss associated with the 1555 mitochondrial mutation. Laryngoscope 1997; 107: 483-490.

11.- Bykhovskaya Y, Yang H, Taylor K, et al. Modifier locus mitochondrial DNA disease: linkage and linkage disequilibrium mapping of a nuclear gene for maternally inherited deafness. Genet Med 2001; 3: 177-180. 12.- Abe S, Kelley PM, Kimberling WJ, Usami SI. Conexine 26 (GBJ2) mutation modulates the severity of hearing loss associated with the

648

15.- Usami S, Abe S, Tono T, Komune S, Kimberling WJ, Shinkawa H. Pérdida de audición neurosensorial inducida por sulfato de isepamicina en pacientes con mutación 1555A-G mitocondrial. ORL 1999; 3: 160-5.

16.- Oshima T, Kudo T, Ikeda K. Point mutation of the mitochondrial genome in Japanese deaf-mutism. ORL J Otorhinolaryngol Relat Spec 2001; 63: 329-332. 17.- Anniko M. Principles in cochlear toxicity. Arch Toxicol 1985; 8: 221-239. 18.- Bacino C, Prezant TR, Bu X, Fournier P, Fischel-Ghodsian N. Susceptibility mutations in the mitochondrial small ribosomal RNA gene in aminoglycoside induced deafness. Pharmacogenetics 1995; 5: 165-172. 19.- Fischel-Ghodsian N. Mictochondrial deafness mutations reviewed. Hum Mutat 1999; 13: 261-270. 20.- Al-Schahawi, López de Munain A, Sarrazin AM, Shanske AL, Basirico

Acta Otorrinolaringol Esp 2002; 53: 641-648

M, Shanske S, et al. Two large spanish pedigress with nonsyndromic sensorineural deafness and the mtDNA mutation at nt 1555 in the 12S rRNA gene. Evidence of heteroplasmy. Neurology 1997; 48: 453-456. 21.- Morales C, Del Castillo I, Sarduy M, Villamar M, Mazón A, Moreno F. Hipoacusia familiar no sindrómica transmitida por herencia mitocondrial. Acta Otorrinolaringol Esp 1999; 50: 93-99. 22.- Torroni A, Cruciani F, Rengo C, Sellitto D, López-Bigas N, Rabionet R, et al. The A1555G mutation in the 12S rRNA gene of human mtDNA: recurrent origins and founder events in families affected by sensorineural deafness. Am J Hum Genet 1999; 65: 1349-58.