Ce qu’il faut retenir sur l’hépatoblastome de l’enfant

Ce qu’il faut retenir sur l’hépatoblastome de l’enfant

Revue d’oncologie hématologie pédiatrique (2013) 1, 111—119 Disponible en ligne sur ScienceDirect www.sciencedirect.com MISE AU POINT Ce qu’il fau...

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Revue d’oncologie hématologie pédiatrique (2013) 1, 111—119

Disponible en ligne sur

ScienceDirect www.sciencedirect.com

MISE AU POINT

Ce qu’il faut retenir sur l’hépatoblastome de l’enfant What we have to know about paediatrics hepatoblastoma S. Taque a,∗, M.A. Buendia b, M. Fabre c, S. Branchereau d, D. Pariente e, B. Bruneau f, L. Brugières g a

Service d’hémato-oncologie pédiatrique, CHU Hôpital Sud, 16, boulevard de Bulgarie, 35203 Rennes, France b Inserm U785, centre hépatobiliaire, hôpital Paul-Brousse, 94800 Villejuif, France c Service de pathologie-morphologique, institut Gustave-Roussy, 94805 Villejuif, France d Département de chirurgie, CHU de Bicêtre, 94270 Le Kremlin-Bicêtre, France e Service de radiologie pédiatrique, CHU de Bicêtre, 94270 Le Kremlin-Bicêtre, France f Service de radiologie et imagerie médicale, CHU Hôpital Sud, 35203 Rennes, France g Département de pédiatrie, institut Gustave-Roussy, 94805 Villejuif, France Rec ¸u le 18 septembre 2013 ; accepté le 7 octobre 2013 Disponible sur Internet le 1er novembre 2013

MOTS CLÉS Tumeur hépatique ; Hépatoblastome ; Alfa-fœtoprotéine ; SIOPEL



Résumé L’hépatoblastome est la tumeur maligne hépatique la plus fréquente, dont l’incidence est en voie d’augmentation. Elle atteint surtout l’enfant de moins de 3 ans, indemne de pathologie hépatique sous-jacente. Même si l’étiologie reste largement inconnue, il existe des facteurs de prédisposition génétique. L’hépatoblastome apparaît comme une tumeur bien circonscrite avec le plus souvent une augmentation importante de l’alfa-fœtoproteine sérique. La sémiologie radiologique est le reflet de la composante histologique (forme épithéliale ou mixte). La réalisation d’une biopsie est néanmoins nécessaire non seulement pour confirmer le diagnostic mais aussi pour rechercher des facteurs histo-pronostiques et permettre une classification de la tumeur puis une stratification du traitement. Celui-ci repose sur une chimiothérapie à base de cisplatine associée à une exérèse de la tumeur, pouvant parfois conduire à une transplantation hépatique en première rémission. L’intensification de la chimiothérapie facilite la chirurgie d’exérèse complète et permet d’obtenir une survie globale d’environ 80 % à 3 ans. © 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (S. Taque).

2213-4670/$ — see front matter © 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. http://dx.doi.org/10.1016/j.oncohp.2013.10.003

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KEYWORDS Liver tumor; Hepatoblastoma; Alfa-foetoprotein; SIOPEL

S. Taque et al.

Summary Hepatoblastoma is the most common hepatic tumor in paediatric population with an increasing incidence. It occurs almost in patients younger than 3 years without history of liver disease. Even if the aetiology is unknown, it can be associated with a congenital abnormality or an APC mutation. Hepatoblastoma appears as a well-circumscribed liver mass with, in most cases, an abnormal elevation of alfa-foetoprotein level (AFP). The imaging characteristics of the tumor reflect its gross pathologic appearance and histological composition. A biopsy is mandatory to confirm the diagnosis and study biological markers of the tissue. The radiological characteristics and the histology have permitted to build a new classification and a stratification of the treatment. Cisplatinum associated with surgical resection is the mainstay of treatment. Tumors considered unresectable may be treated with liver donor transplantation. The intensification of the chemotherapy and the radical surgery have increased the complete resection rate and the overall survival (80%) even in the high risk stage. © 2013 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Introduction L’hépatoblastome (HB) est la tumeur hépatique maligne la plus fréquente en pédiatrie, et son incidence est en augmentation [1]. Il atteint surtout l’enfant de moins de 3 ans et peut être facilement évoqué devant la découverte d’une tumeur hépatique associée à une augmentation de l’alfafœtoprotéine (AFP). Le bilan radiographique, les résultats anatomopathologiques et biologiques de la biopsie permettent une classification, nécessaire à l’adaptation de tout traitement.

Épidémiologie L’étiologie n’est pas connue, même si des facteurs de risque ont été décrits comme la prématurité et un très petit poids de naissance (< 1500 g) [2]. L’incidence est plus élevée chez les enfants porteurs d’anomalies congénitales comme le syndrome de Beckwith—Wiedemann, l’hémihypertrophie, les syndromes de Prader—Willi et de Simpson—Golabi—Behmel, et la trisomie 18. La polypose adénomateuse familiale (PAF) constitue également un facteur de risque important qui pourrait être présent dans 10 % des cas et conduit actuellement à proposer la recherche d’une mutation d’APC chez tous les enfants porteurs d’un hépatoblastome [3].

Présentations cliniques Les signes cliniques Le signe révélateur est habituellement une augmentation de volume de l’abdomen sans signe associé sauf dans le cas de tumeurs très volumineuses (troubles du transit ou douleur). La tumeur peut être révélée par une rupture tumorale ou une hémorragie intra abdominale entraînant un syndrome abdominal aigu. Le diagnostic est plus rarement évoqué devant une puberté précoce (sécrétion anormale de ␤-HCG). Plusieurs cas d’association avec une ostéoporose généralisée fracturaire ont été décrits. La fièvre, des douleurs, un ictère, une altération de l’état général sont plus volontiers décrits dans les carcinomes hépatocellulaires.

Tableau 1 Concentrations sériques fœtoprotéine en fonction de l’âge. AFP Prématuré Nouveau-né 2 semaines 2 semaines—1 mois 1 mois 2 mois 3 mois 4 mois 5 mois 6 mois 7 mois 8 mois

de

l’alfa-

ng/mL 95 000—175 000 13 000—83 000 500—66 000 20—19 000 20—5600 20—600 10—180 10—130 10—70 0—20 0—17 0—15

D’après S. Loric, Cahier de Formation Biochimie tome IV, Bioforma 1999.

Le taux sérique de l’alfa-fœtoprotéine Le diagnostic est rapidement évoqué sur l’association d’une tumeur hépatique et une augmentation du taux d’AFP. Ce marqueur très sensible reste néanmoins non spécifique des tumeurs hépatiques. Son taux doit être interprété en fonction de l’âge car il existe une sécrétion physiologique chez le nouveau-né. Une décroissance spontanée peut être un argument pour une origine physiologique (Tableau 1). Le taux sérique d’AFP augmente chaque fois qu’une régénération de tissu hépatique a lieu, notamment après un épisode inflammatoire (hépatites virales par exemple), une hépatectomie ou une transplantation hépatique. Dans tous les cas de sécrétion non tumorale, le taux n’est pas aussi élevé que dans les hépatoblastomes, où le taux sérique médian est augmenté dans 90 % des cas, à un seuil supérieur à 1,1 × 104 ng/mL [4,5]. Certains adultes avec une mutation de HNF-1 gardent un taux élevé d’AFP à l’âge adulte [6]. L’évolution du taux d’AFP est un facteur pronostique important à prendre en compte ; une décroissance précoce supérieure à 1 log durant la phase de traitement préopératoire est un indicateur de survie sans évènements [7]. En

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revanche, chez les rares cas de nourrissons présentant un hépatoblastome avec un taux normal d’AFP, le prognostic est très mauvais [8], certaines de ces tumeurs étant associées à un contingent de petites cellules indifférenciées (SCU). Il est indispensable chez ces enfants d’éliminer la possibilité d’une tumeur rhabdoïde par immunomarquage de INI sur la biopsie car ces tumeurs nécessitent une prise en charge différente.

Autres paramètres Le bilan hépatique est le plus souvent normal. Une thrombocytose supérieure à 500 000/mL est mise en évidence dans environ 60 % des cas, par hyperproduction de thrombopoiëtine. Plus rarement, l’hépatoblastome sécrète de la ␤-HCG.

Aspects radiologiques L’imagerie doit non seulement confirmer la localisation intra-hépatique de la masse, mais aussi renseigner sur l’opérabilité de la tumeur et identifier des localisations secondaires. La tumeur apparaît bien circonscrite, parfois lobulée avec des septa. Les signes radiologiques reflètent aussi la composante histologique ; un hépatoblastome d’histologie épithéliale présente une apparence homogène, alors qu’une forme mixte (épithéliale et mésenchymateuse) apparaît plus hétérogène, en rapport avec la présence de tissu ostéoïde, cartilagineux et fibreux. Le signe radiologique le plus spécifique de tumeur maligne du foie est l’amputation ou la thrombose d’une branche portale ou sushépatique. L’échographie et le scanner sont indispensables pour établir le bilan initial. L’IRM hépatique doit être demandée en cas de doute. À l’échographie, l’hépatoblastome apparaît le plus souvent comme une masse unique, hyperéchogène, mais il peut aussi être multicentrique ou diffus à l’ensemble du parenchyme. Le type épithélial est homogène alors que les formes mixtes sont hétérogènes avec des calcifications et des zones anéchogènes correspondant à des nécroses ou des hémorragies [9]. Le scanner et/ou l’IRM permettent de mieux définir les rapports vasculaires de la tumeur (veine porte, veines sus-hépatiques et/ou veine cave inférieure) et la localisation par rapport à la segmentation hépatique de Couinaud. Au scanner (Fig. 1), la lésion reste hypodense par rapport au foie sain avec un réhaussement après injection de produit de contraste. À l’IRM, le type épithélial est hypointense en T1 et hyperintense en T2. Le signal est hétérogène dans une forme mixte. Les septa sont hypointenses en T1 et T2 et se rehaussent après injection de gadolinium [9,10]. L’ensemble de l’imagerie doit s’attacher à rechercher des signes de rupture capsulaire, de syndrome de Budd—Chiari par embole dans le système sushépatique, et vérifier l’absence d’hépatopathie chronique préexistante qui est absente dans l’HB et le plus souvent présente avec le choriocarcinome (CHC) (tyrosinémie, déficit en alpha-1 antitrypsine, maladie de Wilson, cholestase fibrogène familiale, glycogénose, shunts intrahépatiques. . .). Un des objectifs importants de l’examen radiologique initial est de classer la tumeur selon le stade « PRETEXT » soit « PRE-Treatment EXTent of Disease » qui reflète l’extension de la tumeur dans le foie avant la chimiothérapie préopératoire, et selon le « POSTTEXT » (PostTreatment Extent of

Figure 1. Scanner d’une volumineuse lésion hépatique hétérogène développée au dépens du segment 5 (coupe coronale). Lésion PRETEXT II.

Figure 2. Représentation schématique de la classification PRETEXT et POSTTEXT. R = foie droit ; L = foie gauche ; I, II, III, IV = stades PRE- et POSTTEXT.

Disease) après la chimiothérapie. Cette classification a été mise au point par le Groupe d’étude des tumeurs hépatiques de la société internationale d’oncologie pédiatrique (SIOPEL) (Fig. 2) (Tableau 2) [11]. Elle repose sur le nombre de secteurs atteints ; il existe quatre secteurs qui regroupent chacun deux segments. Le secteur latéral gauche (segments 2 et 3), le secteur médian gauche (segments 4a et 4b), le secteur antérieur droit (segments 5 et 8) et secteur postérieur droit (segments 6 et 7). Ce système individualise quatre groupes (I—IV) en fonction du nombre de sections

Tableau 2

Classification PRETEXT et POSTTEXT.

Stades PRETEXT/POSTTEXT

Définition

I II III IV

3 secteurs adjacents sains 2 secteurs adjacents sains 1 seul secteur sain Aucun secteur sain

114 hépatiques saines et décrit l’extension en dehors du foie avec les lettres suivantes : « V » en cas d’extension à la veine cave et/ou aux veines sus-hépatiques ; « P » en cas d’extension au système porte ; « E » en cas de maladie intra-abdominale extra-hépatique ; « C » en cas d’atteinte du lobe caudé et « M » en cas de métastases à distance. L’imagerie doit être complétée par un scanner thoracique, à la recherche de métastases pulmonaires présentes dans 20 % des cas. Les métastases osseuses ou cérébrales sont exceptionnelles et ne sont recherchées qu’en cas de signes évocateurs.

Anatomie pathologie et classifications Confirmation histologique du diagnostic La biopsie hépatique Même si le diagnostic d’HB est fortement probable sur l’association d’une tumeur hépatique avec augmentation de l’AFP au-delà de 104 ng/mL, la biopsie est indispensable non seulement pour affirmer le diagnostic mais surtout pour préciser la biologie de la tumeur, et permettre une meilleure stratification des patients avant tout traitement. Les recommandations internationales sont de réaliser des biopsies à l’aiguille (5 carottes mesurant chacune au moins 10 × 3 mm) à travers le foie sain, en privilégiant la méthode co-axiale pour éviter le risque de dissémination tumorale intra-péritonéale. Elles doivent concerner différents territoires tumoraux, compte tenu de l’hétérogénéité fréquente des HB [12]. Une biopsie en foie non tumoral sera également effectuée pour comparer la biologie de la tumeur à celle du foie sain. Du sérum du patient sera congelé pour la biothèque et la mise en évidence de nouveaux marqueurs.

S. Taque et al. développement prénatal. Les hépatoblastomes sont classés en HB épithéliaux purs qui représentent 60—70 % des cas et en HB mixtes épithéliaux et mésenchymateux (Tableau 3). Au sein des HB épithéliaux, on distingue sept types histologiques : fœtal bien différencié, fœtal avec activité mitotique, embryonnaire, pléomorphe et peu différencié, cholangioblastique, à petites cellules indifférenciées (SCU) et macrotrabéculaire. Ces différents types peuvent se combiner à l’intérieur d’une même tumeur. La présence de SCU, quel que soit son pourcentage, doit être explicitée dans le compte rendu. Le type macrotrabéculaire (composé de cellules fœtales et/ou embryonnaires) peut être difficile à différencier d’un CHC, de même que le type cholangioblastique peut évoquer un cholangiocarcinome, en particulier sur une biopsie. Le diagnostic d’HB est facilité quand on a la possibilité d’identifier plusieurs types épithéliaux. Sur biopsie, les deux types les plus fréquents sont le fœtal et l’embryonnaire. Les HB mixtes (30—40 %) associent à ces différents tissus épithéliaux, des tissus mésenchymateux incluant des cellules fusiformes stromales, du tissu ostéoïde ou chrondroïde ou du muscle squelettique (en parallèle avec ce qui est décrit dans le néphroblastome). Quand un tissu hétérologue est présent, comme du tissu mélanique, du tissu neuro-ectodermique ou des dérivés endoblastiques, on classe l’HB comme une forme mixte avec une composante tératoïde [14]. La classification peut être différente avant ou après chimiothérapie, car on sait qu’elle peut induire l’apparition de tissu ostéoïde, chondroïde et squameux. Il reste un groupe de tumeurs malignes hépatocellulaires de signification indéterminée (NOS) pour lesquelles il n’est pas possible de préciser s’il s’agit d’un HB ou d’un CHC. Ces tumeurs observées chez le grand enfant ou l’adolescent, sont de grande taille, associées à une sécrétion élevée d’AFP et de comportement agressif (mauvaise réponse à la chimiothérapie) [15].

Analyse de la pièce opératoire Elle concerne au moins une tranche entière de la pièce d’hépatectomie dans son plus grand diamètre, à l’état frais, chez des patients ayant eu une chimiothérapie (CT) première. La tumeur solitaire ou multifocale apparaît de couleur bigarrée, lobulée par des cloisons blanchâtres, comportant des foyers de nécrose jaunâtre ou hémorragique, des calcifications, voire des ossifications ; ces remaniements étant plus ou moins intenses en fonction de la réponse tumorale à la CT. La tumeur mal limitée emprisonne des foyers de parenchyme non tumoral remaniés par l’inflammation et la fibrose d’autant plus importants que la tumeur est volumineuse au diagnostic, atteignant parfois plus de 12 cm de plus grand diamètre [13]. Les limites chirurgicales, les invasions vasculaires intra- et extra-tumorales (veine porte, veines sus-hépatiques, veine cave), la présence d’une capsule sont documentées ainsi que la localisation de la tumeur dans les différents secteurs hépatiques afin de valider la classification POSTEXT (imagerie post-traitement) de la tumeur [14].

Types histologiques Il s’agit d’une tumeur embryonnaire reproduisant les différents composants du diverticule hépatique au cours du

Marqueurs tissulaires Ces marqueurs permettent une meilleure reconnaissance diagnostique des différents types épithéliaux, souvent difficiles à bien classer, car le passage de l’un à l’autre se fait de fac ¸on progressive. Un panel d’une dizaine de marqueurs, bien souvent utilisé uniquement dans les centres spécialisés, est nécessaire pour caractériser les différents types d’HB, tout en les différenciant des autres tumeurs pédiatriques du foie. L’expression de INI1, surtout chez le nourrisson, doit être recherchée afin d’éliminer une tumeur rhabdoïde. Les différents marqueurs utilisés sont synthétisés dans le Tableau 3.

Critères histo-pronostiques L’HB fœtal pur et bien différencié de stade 1, avec moins de 2 mitoses pour 10 grands champs au grossissement 40, a un excellent pronostic, pouvant être traité par une chirurgie exclusive d’emblée sans récidive [12]. Les formes « SCU » sont de pronostic défavorable. Certaines tumeurs constituées exclusivement de SCU correspondraient à des tumeurs rhabdoïdes malignes [16,17].

Ce qu’il faut retenir sur l’hépatoblastome de l’enfant Tableau 3

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Tumeurs hépatocellulaires malignes du foie pédiatrique, selon la classification du consensus international.

Nom de la tumeur

Types

Hépatoblastome Variantes épithéliales pures

Fœtal pur, bien différencié ≤ 2 mitoses pour 10 GC

Variantes mixtes épithéliales et mésenchymateuses

Phénotype positif habituellement observé

AFP, Glypican 3 (fines granulations), Hep-Par1, arginase 1, glutamine synthétase, bêta-caténine membranaire ou nucléaire, INI1 nucléaire Fœtal, mitotiquement AFP, Glypican 3 (grosses granulations), Hep-Par1, actif > 2 mitoses pour 10 GC arginase 1, glutamine synthétase variable, bêta-caténine nucléaire, Ki67 focal, INI1 nucléaire Embryonnaire AFP, Glypican 3 (grosses granulations), glutamine synthétase variable, bêta-caténine nucléaire, EpCAM, CK7 et 19 focal, cycline D1, Ki67 high, INI1 nucléaire Pléomorphe, peu différencié AFP, Glypican 3 (grosses granulations), glutamine synthétase variable, bêta-caténine nucléaire, Ki67 focal, INI1 nucleaire Vimentine, bêta-caténine nucléaire, EpCAM, CK7 et Petites cellules indifférenciées (SCU) CK19 focal, cycline D1, Ki67 high INI1 nucléaire INI1 absent EpCAM, CK7, CK19 ; bêta-caténine et INI1 nucléaires Cholangioblastique En fonction du type cellulaire, bêta-caténine et Macrotrabéculaire INI1 nucléaires, cycline D1, Ki67 élevées Sans contingent tératoïde Mésenchyme vimentine + et bêta-caténine nucléaire Avec contingent tératoïde Résultat variable en fonction du contingent

Carcinome hépatocellulaire Classique

Hep-Par1, Arginase 1, Glypican 3 (fines granulations), bêta-caténine le plus souvent membranaire, glutamine synthétase, EpCAM et CK19 focal Hep-Par1, Arginase 1, CK7, CK8/18, EMA, ACEp, CD68, EGRF, Glypican 3 focal, bêta-caténine souvent membranaire, glutamine synthétase, CK5/6, CK 20 ; EpCAM et CK19 focal

Fibrolamellaire

Tumeurs hépatocellulaires malignes sans autre spécificité (NOS) Adapté de Modern Pathol 2013.

Diagnostics différentiels L’analyse de la biopsie va permettre de vérifier que la tumeur hépatique ne correspond pas à une tumeur de type rhabdoïde, ou un hamartome mésenchymateux de forme solide (en particulier chez l’enfant de moins d’un an avec possibilité de sécrétion d’AFP) [18], à une tumeur vasculaire (hémangiome infantile, hémangioendothéliome épithélioïde [19] ou angiosarcome), à une tumeur épithélio-stromale calcifiante en nids [20,21], à un sarcome indifférencié du foie ou un carcinome hépatocellulaire de type fibrolamellaire (taux d’AFP normal) chez l’enfant de plus de 5 ans. Chez l’enfant plus âgé, en présence d’un taux sérique élevé d’AFP, il convient de discuter de la possibilité d’un carcinome hépatocellulaire (CHC) de type commun, d’une tumeur germinale maligne extragonadique (tumeur du sac vitellin) envahissant le foie et le péritoine [22] ou d’un pancréatoblastome étendu au foie [23].

Biologie moléculaire et génétique Plusieurs voies de signalisation impliquées ou non dans le développement du foie ont été identifiées, permettant non

seulement d’envisager de nouvelles cibles thérapeutiques mais aussi d’établir une classification des hépatoblastomes qui tient compte, outre les critères cliniques et histologiques, des anomalies moléculaires et génétiques. La voie de signalisation WNT/bêta-caténine qui intervient dans le développement et la régénération hépatique ainsi que dans la tumorigenèse est activée dans plus de 90 % des cas, le taux le plus élevé parmi les cancers humains [24]. La bêta-caténine est mutée dans 50 à 90 % des cas d’hépatoblastome, et ses partenaires APC et Axine sont mutés dans 5 à 10 % des HB. D’autres voies ont été décrites comme, la voie NOTCH [25], et la voie de l’insulin growth factor 2 (IGF2) [26]. L’activation de Myc résultant d’un gain des chromosomes 2p et 8q dans les tumeurs embryonnaires peu différenciées a été associée à un pronostic défavorable [27,28]. Différentes cascades de signalisation peuvent être activées dans l’HB, comme HGF/c-Met, phosphatidylinositol-3kinase (PI3 K)/AKT, les MAPK, JNK et FAK (Focal Adhesion kinase) qui interviennent dans le développement et la progression de nombreuses tumeurs [29]. En revanche, ces tumeurs présentent peu d’anomalies chromosomiques, les plus fréquentes sont les trisomies des

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S. Taque et al.

Tableau 4 Stratification thérapeutique des hépatoblastomes selon le stade PRETEXT. Risque standard Haut Risque

PRETEXT I, II, III PRETEXT IV, métastase au diagnostic, histologie avec un contingent SCU, AFP < 100 ng/mL au diagnostic, rupture tumorale au diagnostic, envahissement tumoral du tronc porte ou de ses 2 branches, de la veine cave inférieure ou des 3 veines sus-hépatiques.

chromosomes 2, 8 et 20, le gain du chromosome 22 et des réarrangements ou translocations affectant les chromosomes 1q, 2 et 4q [30,31]. De plus, certaines signatures moléculaires géniques et transcriptomiques ont été associées à des formes aggressives [27,28].

Traitement Médical Deux stratégies sont utilisées : celle préconisée par la Société internationale d’oncologie pédiatrique (SIOP) préconisant une chimiothérapie pré- et postopératoire et celle des groupes d’études nord-américains (COG) et allemands (GPOH) qui recommandent une chirurgie première pour les tumeurs unifocales, bien limitées. Cette deuxième stratégie permet de guérir, sans traitement complémentaire, les tumeurs d’exérèse complète et d’histologie favorable (composées exclusivement de tissu fœtal bien différencié) [4,32,33] confirmée sur l’examen de la pièce opératoire soit environ 10 % des cas. Actuellement en France, la chirurgie première n’est indiquée que pour des petites tumeurs périphériques d’exérèse a priori aisée et complète. Une chimiothérapie première a l’intérêt de permettre une réduction de volume tumoral afin de faciliter l’exérèse chirurgicale et d’assurer une prophylaxie des métastases. Le groupe de travail SIOPEL a stratifié les traitements selon 2 groupes de risque : un groupe de patients de risque standard et un groupe dit de haut risque (Tableau 4). Les facteurs de risque sont le PRETEXT, le caractère multifocal de la tumeur, un âge supérieur à 5 ans et un taux d’AFP ≥ 1,2 × 106 ng/mL au diagnostic. Sur une série de 541 patients inclus dans les études SIOPEL [34], une analyse multivariée prenant en compte tous ces facteurs a permis d’identifier trois groupes de patients : • un groupe de bas risque : les patients PRETEXT I, II, III, sans autre facteur de risque avec une EFS à 3 ans de 90 % ; • un groupe de risque intermédiaire comportant les patients présentant au moins un des facteurs de risque suivant : groupe PRETEXT IV, tumeur multifocale, âge > 5 ans, AFP ≥ 1,2 × 106 ng/mL sans facteur de haut risque. L’EFS à 3 ans de ce groupe de patient est de 71 % ; • un groupe de haut risque comportant tous les patients avec au moins un des facteurs suivant : métastases, une

histologie de type SCU, AFP < 100 ng/mL. L’EFS à 3 ans est à 49 %. Plusieurs études ont montré que la majorité des hépatoblastomes de risque standard peuvent guérir avec une mono chimiothérapie par cisplatine. Ce type de traitement permet un taux de résection complète et de survie globale à 3 ans de 93 %, et une survie sans récidive à 3 ans de 85 % [5]. Les patients porteurs d’un hépatoblastome de haut risque sont traités par une chimiothérapie plus intensive basée sur une combinaison de cisplatine, doxorubicine et de carboplatine (SIOPEL 3 ou 4). Sur une série de 62 patients (dont 39 avec des métastases pulmonaires) traités dans le protocole SIOPEL4, 46 patients (74 %) ont bénéficié d’une résection complète et 49 (79 %) étaient en rémission complète à la fin du traitement. L’EFS et la survie globale à 3 ans étaient de 76 % et 83 %. Cependant, il s’agit d’un protocole très intensif avec un risque d’ototoxicité modérée à sévère dans 50 % des cas (Tableau 5) [4,5,32,35—39]. Les rechutes après l’obtention d’une rémission complète sont rares (10 % des cas). La plupart des échecs sont liés à une progression sous traitement de première ligne en particulier pour les patients métastatiques ou inopérables. Même si le pronostic des enfants présentant un hépatoblastome s’est amélioré de fac ¸on significative depuis deux décennies, le traitement des rechutes reste difficile. Sur 59 rechutes observées chez les patients inclus dans les protocoles SIOPEL, 47 % ont rechuté au niveau pulmonaire et 35 % au niveau hépatique. Le délai moyen de la rechute était de 12 mois. Quarante-deux pour cent des patients ont pu être traités par une association de chimiothérapie et de chirurgie et une seconde rémission complète a été obtenue dans 52 % des cas. L’EFS et la survie globale à 3 ans étaient de 34 et 43 % [35]. De nouveaux traitements ou associations sont en cours d’évaluation, comme le Sorafénib, un inhibiteur multikinase largement utilisé dans les carcinomes hépatocellulaires de l’adulte. Cette molécule diminue la prolifération des cellules tumorales in vitro, inhibe la croissance tumorale d’un large spectre de xénogreffes tumorales humaines chez la souris athymique, et provoque une diminution de l’angiogenèse tumorale [40]. Les inhibiteurs de mTor pourraient aussi s’avérer utiles dans le traitement des patients notamment après transplantation hépatique.

Chirurgical L’intervention réalisée après 2 à 3 mois de chimiothérapie doit permettre l’exérèse de la totalité du tissu tumoral et la conservation des pédicules nécessaires à l’irrigation et au drainage du foie restant. Chez les patients ayant des métastases pulmonaires résiduelles après la chimiothérapie, l’exérèse des métastases, sources de rechutes plus fréquentes, est recommandée avant l’hépatectomie. L’hépatectomie doit être réalisée dans un centre spécialisé en chirurgie hépatique de l’enfant [41]. La planification radiochirurgicale préopératoire permet d’envisager le type de résection anatomique. Le plus souvent il s’agit d’une d’exérèse classique : hépatectomie droite ou gauche en suivant la scissure médiane qui sépare le foie droit (segments 5, 6, 7 et 8) du foie gauche (segments 2, 3, et 4), lobectomie droite ou gauche en suivant le sillon ombilical qui sépare le lobe droit (segments 4 à 8) du lobe gauche

Résultats des principaux essais thérapeutiques des hépatoblastomes et hépatocarcinomes de l’enfant.

Étude

Intergroup hepatoblastoma study [32]

P9645 [36]

GPOH HB 89 [4]

SIOPEL1 [5]

SIOPEL3 SR [5]

SIOPEL3 HR [38]

SIOPEL 4 [39] HR

Pays/groupe

États-Unis

Allemagne/GPO

Années Stratégie

1989—1992 Chirurgie première si possible

ÉtatsUnis 1999—2003 Malades inopérables

Groupe SIOP 1990—1994 CT première

Groupe SIOP 1998—2006 CT première

Groupe SIOP 1998—2008 CT première

Groupe SIOP 2005—2009 CT première

Chimiothérapie

CP-VCR5FU (A) CP-Adria (B)

CP-Adria

CP (A) vs CP-Adria (B)

CPadriacarbo

CP-doxo ± carbodoxo

Nombre de patients % de points métastatiques

182 24 %

72 10 %

154 20 %

255 0

151 46 %

62 62 %

Taux de réponse

NA

CPcarbo (A) CP-VCR5FU (B) 109 NA (st III et IVa ) NA

98 %

82 %

vs

78 %

98 %

Taux de résection

NA

NA

92 %

68 %

vs

76 %

74 %

Survie sans récidive

57 % 69 % 69 % 72 %

38 % 60 % 56 % (A) 74 % (B)

75 %

66 %

vs

65 %

76 %

NA

75 %

90 % 94 % 93 % 95 % 83 % 85 % 95 % 93 %

vs

69 %

83 %

Survie globale a

(A) (B) (A) (B)

1989—1993 Chirurgie première si possible Ifo-CPAdria

Ce qu’il faut retenir sur l’hépatoblastome de l’enfant

Tableau 5

Selon la classification du COG : stade III = résidu macroscopique ou malade inopérable, stade IV : présence de métastases.

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118 (segments 2 et 3). Les autres exérèses réglées sont des mono ou des pluri-segmentectomies « sur mesure », nécessitant pour les exérèses étendues une étude volumétrique de la masse prévisionnelle de parenchyme hépatique restant. En cas d’atteinte de tous les secteurs du foie (PRETEXT IV) ou pour certaines tumeurs centrales, une transplantation hépatique doit être envisagée avec une équipe de transplantation dès le diagnostic et réévaluée après chimiothérapie en l’absence de maladie extrahépatique [42]. L’étude de Cruz a montré que sur 332 transplantations pour hépatoblastomes aux États-Unis entre 1988 et 2010, le taux de survie était de 73 % à 5 ans avec un taux de rechute de 15,9 %. Le taux de survie du greffon était de 68 % à 5 ans [38]. Otte avait déjà montré en 2005 l’efficacité de la transplantation pour les tumeurs diffuses avec un taux de survie de 82 % à 6 ans, alors que le taux de survie globale n’était que de 30 % pour les transplantations faites en situation de rechute [43]. Les techniques opératoires et la prise en charge médicale de la transplantation s’améliorant au cours des années, on peut espérer une augmentation future de la survie du greffon.

S. Taque et al.

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Conclusion L’hépatoblastome est une tumeur rare de l’enfant. Les travaux réalisés depuis une dizaine d’années ont permis une amélioration de la classification, la description de facteurs histo-pronostiques et la mise en évidence de voies de signalisation pouvant faire espérer l’émergence de nouvelles thérapeutiques. Le pronostic est satisfaisant atteignant près de 80 % de survie globale y compris dans le groupe des hauts risques (SFCE, http://sfce1.sfpediatrie.com).

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Déclaration d’intérêts [17]

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article. [18]

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