Cistinosis y síndrome de Fanconi

Cistinosis y síndrome de Fanconi

 E – 4-084-B-11 Cistinosis y síndrome de Fanconi P. Niaudet El síndrome de Fanconi es secundario a un defecto más o menos generalizado de la reabso...

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Cistinosis y síndrome de Fanconi P. Niaudet El síndrome de Fanconi es secundario a un defecto más o menos generalizado de la reabsorción en los túbulos renales proximales, con una pérdida excesiva de aminoácidos, glucosa, fósforo, bicarbonato y otros electrólitos. Los ni˜ nos afectados presentan retraso de crecimiento, raquitismo, poliuria y deshidratación. La causa más frecuente es la cistinosis. Ésta, de transmisión autosómica recesiva, es una enfermedad lisosómica caracterizada por la acumulación de cistina en todos los tejidos y órganos. El gen causal, CTNS, codifica la cistinosina, un transportador lisosómico de cistina. La anomalía observada en el 60-70% de los ni˜ nos con síndrome de Fanconi originarios de Europa del Norte, es una gran deleción de 57 kb. Se han descrito alrededor de 80 mutaciones del gen CTNS. En la forma infantil de la enfermedad, al comienzo prevalece un síndrome de Fanconi, que se manifiesta entre los 3-6 meses. Sin tratamiento, la lesión renal avanza hacia la insuficiencia renal terminal después de los 6 a˜ nos de edad. Los depósitos corneales de cistina causan fotofobia. Las otras manifestaciones son más tardías: insuficiencia tiroidea, diabetes mellitus, miopatía y encefalopatía. El diagnóstico se basa en la determinación biológica de la concentración de cistina intraleucocítica, que está elevada. El tratamiento consiste en una compensación de las pérdidas urinarias de agua y electrólitos, en la administración de indometacina y en un tratamiento de fondo con cisteamina, que permite la depleción de cistina de las células. Las otras enfermedades responsables de un síndrome de Fanconi en el ni˜ no son genéticas en su mayoría, en especial la intolerancia a la fructosa, la galactosemia, la tirosinosis, la enfermedad de Wilson, las glucogenosis, la enfermedad de Dent, el síndrome de Lowe y las citopatías mitocondriales. © 2012 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.

Palabras clave: Síndrome de De Toni-Debré-Fanconi; Tubulopatía proximal; Retraso de crecimiento; Raquitismo; Cistinosis

 Introducción

Plan ■

Introducción

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Fisiopatología

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Cistinosis Patogenia Genética Cistinosis infantil Cistinosis intermedia Cistinosis ocular

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Otras causas hereditarias del síndrome de Fanconi Intolerancia a la fructosa Galactosemia Glucogenosis de tipo I (enfermedad de Von Gierke) Síndrome de Bickel-Fanconi Tirosinemia de tipo I Enfermedad de Wilson Enfermedad de Dent Síndrome de Lowe Citopatías mitocondriales

6 6 6 6 6 6 7 7 7 7

El síndrome de Fanconi, descrito por De Toni, Debré y Fanconi en la década de 1930, es secundario a un defecto de reabsorción de aminoácidos, glucosa, proteínas de bajo peso molecular, fósforo, ácido úrico, sodio, potasio, bicarbonato y calcio en los túbulos renales proximales. La intensidad de este defecto de reabsorción varía en función de las causas del síndrome de Fanconi. En el aspecto clínico, se manifiesta por retraso de crecimiento ponderoestatural, poliuria, polidipsia con episodios de deshidratación y raquitismo. En el plano biológico, se expresa por hiponatremia, hipopotasemia, acidosis e hipofosfatemia. Las causas del síndrome de Fanconi pueden agruparse en tres categorías: genéticas, adquiridas y tóxicas. Se han de analizar algunas de estas causas, en especial las de naturaleza genética (Cuadro 1), y con mayor amplitud una causa no, que es la cistirelativamente más frecuente, al menos en el ni˜ nosis.

 Fisiopatología En el túbulo contorneado proximal se reabsorben casi todas las proteínas filtradas en los glomérulos (albúmina y proteínas de

EMC - Pediatría Volume 47 > n◦ 3 > septiembre 2012 http://dx.doi.org/10.1016/S1245-1789(12)62755-3

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Cuadro 1. Causas genéticas de síndrome de Fanconi. Enfermedad

Gen

Transmisión

Proteína

Manifestaciones clínicas y biológicas

Citopatía mitocondrial

Numerosos

Mendeliana, materna o esporádica

Cistinosis

CNTS

AR

Cistinosina

Fotofobia, raquitismo, hipotiroidismo, miopatía, trastornos neurológicos

Galactosemia

GALT

AR

Galactosa-1-fosfatouridiltransferasa

Hepatomegalia, catarata, retraso mental

Glucogenosis de Bickel-Fanconi

SLC2A2

AR

Transportador 2 de la glucosa (GLUT2)

Hepatomegalia, raquitismo, retraso mental

Glucogenosis de tipo I de Von Gierke

G6PC

AR

Glucosa-6-fosfatasa

Hipoglucemia, hepatomegalia, hiperlipidemia, retraso de crecimiento

Intolerancia a la fructosa

ALDOB

AR

Fructosa-1-fosfato aldolasa

Lesión hepática, hipoglucemia, retraso de crecimiento

Enfermedad de Dent

CLCN5

Ligada al X

Canal del cloro

Proteinuria, hipercalciuria, insuficiencia renal

Enfermedad de Wilson

ATP7B

AR

ATPasa (transportador del cobre)

Lesión hepática aguda o crónica, manifestaciones neuropsíquicas

Síndrome de Lowe

OCRL1

Ligada al X

Fosfatidilinositol-4,5bifosfato-5-fosfatasa

Catarata, retraso mental, trastornos de conducta, raquitismo

Tirosinemia

FAH

AR

Fumarilacetoacetato hidrolasa

Insuficiencia hepática, raquitismo, cirrosis, hepatocarcinoma

Lesión neurológica, muscular, miocardiopatía, diabetes, sordera

AR: autosómica recesiva; ATPasa: adenosina trifosfatasa.

“ Para recordar

“ Para recordar

Principales manifestaciones clínicas y biológicas del síndrome de Fanconi • Raquitismo • Retraso de crecimiento • Convulsiones • Poliuria y polidipsia • Deshidratación • Proteinuria • Glucosuria • Aminoaciduria • Hipercalciuria • Acidosis • Hiponatremia • Hipopotasemia • Hipofosfatemia • Hipocalcemia • Hipomagnesemia

Causas del síndrome de Fanconi • Enfermedades hereditarias • Intolerancia a la fructosa • Cistinosis • Galactosemia • Glucogenosis de tipo I (enfermedad de Gierke) • Síndrome de Bickel-Fanconi • Tirosinemia • Enfermedad de Wilson • Enfermedad de Dent • Síndrome de Lowe • Citopatías mitocondriales • Síndrome de Fanconi idiopático • Enfermedades adquiridas • Síndrome nefrótico • Nefropatía tubulointersticial con uveítis • Síndrome de Sjögren • Sustancias exógenas • Medicamentos • Tetraciclinas expiradas • Aminoglucósidos • Ácido valproico • Ifosfamida • Cisplatino • Antirretrovirales (adefovir, cidofovir) • Deferasirox • Paraquat • Bismuto • Metales pesados

bajo peso molecular) y los solutos (aminoácidos, glucosa, fósforo, sodio, potasio, bicarbonato, cloro y ácido úrico). Estos transportes dependen de dos mecanismos: un mecanismo de endocitosis mediado por megalina/cubilina y un sistema de transporte que depende de un gradiente de sodio. El primer mecanismo actúa en la reabsorción y la degradación de las proteínas que atraviesan el filtro glomerular (albúmina, hormonas peptídicas, proteínas de bajo peso molecular, etc.). La reabsorción de los solutos (glucosa, aminoácidos, fósforo, bicarbonato) depende de un sistema de transporte que actúa a nivel del ribete en cepillo, directa o indirectamente acoplado al movimiento de sodio, con la participación de la energía mitocondrial y la sodio-potasio-adenosina trifosfatasa (Na-K-ATPasa). La Na-K-ATPasa disminuye la concentración intracelular de sodio y produce un gradiente electroquímico que permite la entrada de solutos acoplados al sodio. La energía es necesaria para el funcionamiento de la Na-K-ATPasa y los demás transportadores implicados en la reabsorción de los solutos. Así, nones representan menos del 1% del peso corporal, aunque los ri˜

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su consumo de energía en condiciones basales representa el 10% del consumo de toda la energía del organismo. Este consumo de energía se produce, sobre todo, en el túbulo proximal. Puede estar alterado en las citopatías mitocondriales o en la cistinosis. EMC - Pediatría

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 Cistinosis La cistinosis es una enfermedad hereditaria infrecuente que se caracteriza por una acumulación de cristales de cistina en los lisosomas de las células de diversos órganos y tejidos del organismo, lo que puede conducir a una disfunción grave de numerosos órganos [1] . Se han descrito tres formas de cistinosis: la forma infantil (MIM 219800), la forma intermedia del adolescente (MIM 219900) y la forma del adulto, también denominada forma ocular (MIM 219750). La cistinosis infantil, con mucho la más frecuente, afecta nos [2, 3] , es decir, por ejemplo en Francia, a uno de cada 180.000 ni˜ no. unos cinco nuevos casos por a˜

Patogenia La cistina, de un peso molecular de 240 daltons, consta de dos moléculas de cisteína unidas entre sí por un puente disulfuro. La cisteína proviene de la degradación de las proteínas en los lisosomas de las células. La cistina libre atraviesa la membrana lisosómica y se transforma en cisteína en el citosol. En 1967, Schneider realizó la primera descripción del defecto bioquímico y demostró la acumulación de cistina en los fibroblastos cutáneos y los leucocitos de los pacientes afectados por una cistinosis [4] . En el transcurso de ésta, la cistina se acumula en los lisosomas a causa de una anomalía del sistema de transporte [5, 6] . Debido a que la cistina es poco soluble, cuando su concentración intralisosómica aumenta, forma cristales. Aunque la acumulación de cristales de cistina explica la lesión de la mayoría de los órganos, tal vez no sea responsable de tubulopatía proximal. La acumulación de cistina causaría la cisteinilación de la proteína cinasa delta, responsable de un aumento de la apoptosis de las células tubulares proximales [7] . Se han sugerido otros mecanismos, en especial una disminución de la concentración de ATP intracelular [6, 8] y anomalías del metabolismo del glutatión, que pueden aumentar el estrés oxidativo en las células tubulares proximales [9–11] .

Genética La cistinosis es una enfermedad que se transmite de modo autosómico recesivo. En las diversas formas de la enfermedad está implicado el mismo gen. Las formas infantil y del adolescente pueden encontrarse en una misma familia. Además, estudios de complementación con fibroblastos de pacientes afectados por diversas formas de la enfermedad han demostrado la falta de corrección del trastorno metabólico [12] . Esto indica, pues, la falta de heterogeneidad genética. El gen causal, CTNS, se localiza en el cromosoma 17 en 17p13. Este gen consta de 12 exones y codifica una proteína de 367 aminoácidos, denominada cistinosina [13–15] . Se trata de una proteína nales que permiten de la membrana lisosómica provista de dos se˜ su direccionamiento hacia el lisosoma, una clásica en el extremo de la proteína y otra situada de manera atípica dentro de la proteína. La cistinosina es el transportador lisosómico de cistina, mientras que el transporte de cistina fuera del lisosoma se acopla a un transporte de protón [16] . Se han detectado mutaciones del gen CTNS en pacientes que presentan las tres formas de cistinosis, lo cual demuestra que las tres son alélicas [1, 17–19] . La anomalía observada con más frecuencia es una gran deleción de 57 kb que arrastra los exones 1 a 10 del gen CTNS. Esta deleción, en el estado homocigótico o heteronos afectados oriundos cigótico, se detecta en el 60-70% de los ni˜ de Europa del Norte y se debe a un efecto fundador que tuvo lugar en Europa en el primer milenio de nuestra era [20] . La frecuencia de esta deleción es mucho más baja en el sur de Italia y en los canadienses franceses. También se han comunicado otras mutaciones con efecto fundador, lo que explica la mayor frecuencia de na y en la la cistinosis en otras poblaciones, en Quebec, en Breta˜ comunidad amish (menonita) en el sudeste de Ontario. Se han descrito alrededor de 80 mutaciones del gen CTNS, con todos los tipos de mutaciones incluidos. Se ha demostrado que, mientras los ni˜ nos portadores de una cistinosis infantil tenían dos mutaciones «graves», como por ejemplo la deleción europea o mutaciones que causaban la ausencia completa de cistinosina, los pacientes EMC - Pediatría

con una forma menos grave de cistinosis (juvenil u ocular) tienen al menos una mutación poco grave (mutación de sentido erróneo en una región funcionalmente insignificante o mutación en un sitio de empalme). La segunda mutación puede ser de baja o alta gravedad [19, 21] .

Cistinosis infantil Los ni˜ nos afectados por una cistinosis infantil tienen un peso y una estatura normales al nacer. Desde el momento del nacimiento, nos presentan hipopigmentación de la piel y las faneras. Los los ni˜ ni˜ nos caucásicos tienen a menudo cabellos rubios, piel clara y ojos azules. Las manifestaciones iniciales de la cistinosis infantil se ven varios meses después del nacimiento (4-6 meses). Estas manifesnas taciones se deben a un defecto de reabsorción de las peque˜ moléculas en las células tubulares renales proximales que produce un síndrome de De Toni-Debré-Fanconi. La cistinosis es la causa no. más frecuente del síndrome de Fanconi en el ni˜

Lesión renal Al principio se manifiesta por un síndrome de Fanconi con pérdida por la orina de sodio, potasio, bicarbonato, agua, fósforo, calcio, aminoácidos, glucosa y proteínas de bajo peso molecular (inferior a 50.000 daltons). Las consecuencias clínicas son una nimiento y poliuria de hasta 2-6 l/d con anorexia, vómitos, estre˜ episodios de deshidratación. Se observa una ruptura de la curva estatural y ponderal, que previamente indicaba un crecimiento regular. La osmolalidad urinaria rara vez supera los 250 mOsm/l. El síndrome de Fanconi provoca una glucosuria de unos 15 mmol/l, una proteinuria tubular con aumento de la ␤2-microglobulinuria e hiperaminoaciduria. La pérdida urinaria de bicarbonatos explica la acidosis, con una bicarbonatemia que puede descender hasta los 5 mmol/l en ausencia de suplemento. Se observa hiponatremia, hipopotasemia (por debajo de 3 e incluso 2 mmol/l) y un descenso marcado de la uricemia. La pérdida urinaria de fósforo explica el raquitismo, a pesar de la aportación de dosis corrientes de vitamina D, con hipofosfatemia y aumento de la hormona nos presentan paratiroidea y de las fosfatasas alcalinas. Estos ni˜ signos clínicos con rosario costal, ensanchamiento epifisario y, en ocasiones, genu valgum si no se instaura un tratamiento adecuado con derivados hidroxilados de vitamina D. La hipocalcemia puede presentar una traducción clínica con signos de tetania e incluso con convulsiones tras corregir con demasiada rapidez la acidosis plasmática. La hipercalciuria puede ser responsable a largo plazo de una nefrocalcinosis [22] . También se observa una pérdida urinaria de carnitina, lo que podría conducir a su depleción. El defecto global de reabsorción por el túbulo proximal explica los trastornos hidroelectrolíticos que pueden afectar al pronóstico vital. La función renal se degrada de manera progresiva a partir de nos de edad, sin tratamiento con cisteamina, y acaba en los 6 a˜ nos. Hay foruna insuficiencia renal terminal en torno a los 9 a˜ mas de evolución más rápida y, al contrario, formas de evolución más prolongada [23] . Los signos tubulares proximales se reducen de manera paralela al agravamiento de la función renal. En la biopsia renal las lesiones no son específicas, por lo que este estudio no se justifica. Se observan lesiones en los túbulos proximales, que aparecen dilatados o, al contrario, atróficos, mientras que las células tubulares pueden presentarse turgentes. Los glomérulos suelen contener podocitos gigantes y multinucleados. A continuación, se forma una fibrosis intersticial y una esclerosis glomerular. Pueden verse cristales de cistina en los lisosomas o en el citoplasma de las células intersticiales.

Trastornos de crecimiento Es una de las consecuencias principales de la cistinosis. Los ni˜ nos nacen con una estatura, un peso y un perímetro craneal normales. A partir de los 6 meses de vida, se observa una inflexión de la curva ponderoestatural, que a menudo representa el primer signo de la enfermedad. Sin un tratamiento adecuado, el retraso estatural puede alcanzar −4 o −5 desviaciones estándar (DE). En las series de larga data, la estatura final de los varones nas entre en la edad adulta varía entre 128-142 cm y en las ni˜

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110-134 cm [24] . El mecanismo del trastorno de crecimiento no está claro. La concentración de la hormona de crecimiento es normal. Es posible que la hipofosfatemia, la acidosis y el estado nutricional tengan alguna influencia. Sin embargo, la corrección de los trastornos hidroelectrolíticos no basta para restablecer una velocidad de crecimiento normal. El tratamiento con indometacina y suplementos de agua y electrólitos así como el tratamiento precoz con cisteamina mejoran el crecimiento estatural, aunque no se recupera el retraso adquirido. Un tratamiento con dosis suprafisiológicas de hormona de crecimiento permite la recuperación estatural [25] .

Signos extrarrenales Están relacionados con la acumulación intralisosómica de cistina en diversos órganos [26, 27] . Estos signos pueden agravarse con nos [28] . el paso de los a˜

“ Para recordar Complicaciones principales de la cistinosis infantil • Tubulopatía proximal • Insuficiencia renal crónica • Fotofobia, retinopatía • Hipotiroidismo • Hipogonadismo • Miopatía • Diabetes • Trastornos de la deglución, calcificaciones cerebrales

Lesión ocular Se manifiesta en primer lugar por una fotofobia secundaria a depósitos de cistina en la parte anterior de la córnea. Estos depósino de vida, se ven en un estudio tos, constantes a partir del primer a˜ nos. con lámpara de hendidura y su número aumenta con los a˜ Una exploración con microscopio confocal permite evaluar estos depósitos de forma cuantitativa [29] . La fotofobia, que comienza a nos de edad, puede acompa˜ narse de lagrimeo. Estos ni˜ nos los 2-3 a˜ necesitan gafas oscuras para soportar la luz del día. La fotofobia se puede prevenir o incluso hacer desaparecer mediante gotas ocunalar que el tratamiento oral con lares de cisteamina [30] . Cabe se˜ cisteamina no permite tratar los depósitos corneales de cistina, pues la cisteamina no se difunde en la córnea. Más tarde, pueden observarse ulceraciones corneales, así como una catarata que podría necesitar una intervención quirúrgica [31, 32] . La lesión retiniana aparece después y consiste en una pérdida del epitelio pigmentario, en un primer momento con una disminución de la visión nocturna y de los colores, seguida en ocasiones de un descenso de la agudeza visual. La lesión retiniana se puede demostrar con el electrorretinograma. Lesión tiroidea Se manifiesta por un hipotiroidismo, presente en alrededor nos de edad; en el 90% de del 50% de los pacientes a los 10 a˜ nos. Al principio se trata de un hipoellos persiste a los 30 a˜ tiroidismo compensado con niveles bajos de T3 y T4 y valores elevados de tirotropina (TSH), a menudo sin signos clínicos [24] . La lesión tiroidea es susceptible de contribuir al retraso de crecimiento, aunque puede retrasarse o prevenirse con el tratamiento con cisteamina [33] . Lesión muscular Al principio se manifiesta por una debilidad muscular que se corrige con un suplemento de carnitina. En las manos de los nos) se desarrolla una miopacientes de mayor edad (más de 20 a˜ patía distal que afecta a los músculos interóseos y de la eminencia tenar [34, 35] y que luego avanza hacia los brazos, las piernas y los hombros. Esta miopatía se debe a la acumulación de cristales de cistina. En una etapa más avanzada, pueden aparecer trastornos

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alimentarios, de la deglución y de la voz [36, 37] . Por último, pueden surgir dificultades respiratorias debido a la lesión de los músculos torácicos. Lesión pancreática En general se produce después de un trasplante renal como consecuencia de la corticoterapia [38] . Un tratamiento transitorio con insulina puede ser necesario en estos pacientes que reciben altas dosis de corticoides en caso de rechazo. Alrededor del 50% de los pacientes que no reciben cisteamina desarrolla una diabetes [39] . La lesión del páncreas exocrino es excepcional [40] . Hepatomegalia y esplenomegalia nos Se observan en un tercio de los casos después de los 15 a˜ de edad en ausencia de tratamiento con cisteamina [24] . La hepatomegalia es secundaria a la acumulación de cistina en las células nada por una hipertensión portal con de Kupffer. Puede ir acompa˜ nalado casos de cirrosis. La esplevarices esofágicas. No se han se˜ nomegalia está relacionada con la acumulación de cistina en las células de la pulpa roja. Pueden observarse signos hemáticos de hiperesplenismo. Estas complicaciones se previenen con la administración de cisteamina. Lesión neurológica En un estudio se ha demostrado que los rendimientos intelectuales y las repercusiones psicológicas y sobre la calidad de nos y adolescenvida eran significativamente más intensos en ni˜ tes en comparación con la población general [41] . Se han descrito complicaciones neurológicas. Las convulsiones pueden aparecer a cualquier edad, aunque no están necesariamente relacionadas con la cistinosis. Los trastornos metabólicos secundarios a la tubulopatía o a la insuficiencia renal explican este tipo de complinalado una hipertensión caciones en algunos pacientes. Se ha se˜ intracraneal idiopática [42] . En la edad adulta se han observado complicaciones graves [43–45] . Los síntomas consisten en hipotonía, dificultades de elocución y de deglución [46] , signos piramidales con trastornos de la marcha, signos cerebelosos y un deterioro intelectual que puede conducir a un estado seudobulbar [47] . Otros pacientes sufren accidentes isquémicos agudos con hemiplejía o afasia. La encefalopatía de la cistinosis sólo se ha observado nos y se desconoce su frecuencia. Es difícil después de los 19 a˜ establecer si la cisteamina previene estas complicaciones, aunque se han descrito algunas mejorías. En la tomografía computarizada (TC) o la resonancia magnética (RM) pueden detectarse una atrofia cerebral, calcificaciones periventriculares y anomalías de la sustancia blanca. Lesión gonádica Es responsable de retraso puberal y, en los pacientes sin tratamiento, de concentraciones elevadas de hormona luteinizante (LH) y de hormona foliculoestimulante (FSH) [48, 49] . Hay oligospermia o azoospermia. Sin embargo, la presencia de espermatozoides en la biopsia testicular permite prever la fertilización nas tienen una pubertad norin vitro [50] . En cambio, las ni˜ mal y no presentan trastornos de la ovulación. Además, varias pacientes con un injerto renal funcional han tenido hijos sanos [51, 52] .

Diagnóstico de cistinosis Debe sospecharse ante signos de tubulopatía proximal, cuyos primeros síntomas aparecen después de los 6 meses. La elevación de los niveles de cistina libre intracelular permite confirmar el diagnóstico [4] . Este aumento de la concentración de cistina afecta a diversos tipos de células, pero la determinación suele efectuarse en los leucocitos, en especial neutrófilos. La concentración de cistina en los leucocitos de estos pacientes se multiplica por 50-100 con relación a los valores normales, es decir, 3-23 nmol de hemicistina/mg de proteína respecto a valores normales inferiores a 0,2. Hoy en día, la determinación se hace cada vez más por espectrometría de masa, a partir de una muestra de 3-10 ml de sangre recogida en heparina antes de la separación de los neutrófilos sobre gradiente de dextrano y lisis de los eritrocitos [53] . La medida de la concentración de cistina en los neutrófilos arroja valores dos veces más elevados que en los leucocitos totales, lo cual debe EMC - Pediatría

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tenerse en cuenta al comparar los resultados de distintos laboratorios. La concentración de cistina también se puede determinar en los fibroblastos o en el músculo.

Diagnóstico prenatal Es posible en familias en las que hay un ni˜ no afectado por la enfermedad. La determinación de la incorporación de cistina marcada con 35 S en una biopsia de vellosidades coriónicas se puede efectuar a partir de las 8-10 semanas de gestación [54] . También se puede establecer de forma precoz un diagnóstico molecular si las no afectado. La búsmutaciones han sido identificadas en el ni˜ queda de la deleción de 57 kb también es posible [55] . Por último, el diagnóstico se puede formular en el nacimiento a partir de una muestra de la placenta o de leucocitos del cordón umbilical. La determinación de la cistina no es una prueba suficientemente fiable para la detección de personas homocigotas, pues algunas de ellas tienen niveles leucocíticos de cistina normales, aunque la mayoría presenta concentraciones que rondan 1 nmol de hemicistina/mg de proteína. Al identificarse las dos mutaciones en el ni˜ no afectado, la detección de los heterocigotos puede efectuarse en los demás miembros de la familia.

Tratamiento Deben compensarse las pérdidas urinarias considerables. Esto supone un suplemento de agua adecuado a la diuresis (1-3 l/d) con libre acceso al consumo de agua. Las necesidades de agua aumentan en caso de calor intenso o fiebre. Los suplementos de sodio, potasio, bicarbonato y fósforo son necesarios para corregir las anomalías plasmáticas. A pesar de los suplementos de hasta 10 mmol/kg de potasio, es infrecuente alcanzar una potasemia superior a 3 mmol/l. Los suplementos de bicarbonatos a modo de bicarbonato de potasio o de sodio son adecuados para obtener un nivel de bicarbonatos plasmáticos de 21-24 mmol/l. La hipofosfatemia debe corregirse con suplementos de fosfato de sodio o de potasio en dosis de 0,3-1 g/d a efectos de obtener una fosfatemia en torno a 1-1,2 mmol/l. Estos considerables suplementos de fósforo suelen causar intolerancias digestivas. Los derivados activos de la vitamina D se prescriben para corregir las lesiones de raquitismo y aumentar la absorción intestinal de fósforo. Al respecto, hay un trastorno de la hidroxilación en 1␣ que justifica la indicación de 1␣-OHD3 o de 1␣-25-OHD3 en dosis de 0,10-0,50 ␮g/d. Es necesario vigilar la calciuria debido al riesgo de nefrocalcinosis. Para corregir la depleción muscular de carnitina, se recomienda su suplementación (100 mg/kg/d) en cuatro tomas [37] . Los suplementos de agua y electrólitos necesarios pueden ser considerables en caso de intercurrencia de trastornos digestivos, pues además de las pérdidas digestivas debe recordarse que persisten las pérdidas renales. Las dificultades respecto a la alimentación y al consumo de medicamentos pueden obligar a colocar una sonda gástrica o a efectuar una gastrostomía [36] . Las pérdidas urinarias disminuyen al reducirse el flujo de filtración glomerular, razón por la cual es necesario ajustar los suplementos. La indometacina en dosis de 1-3 mg/kg/d a menudo ejerce un efecto favorable sobre las pérdidas urinarias. Al mejorar el estado general y el apetito, este tratamiento disminuye las necesidades de agua y electrólitos [56] . Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina permiten disminuir la proteinuria, por lo que podrían tener un efecto de protección renal [57] . La lesión de otros órganos puede necesitar un tratamiento específico. El hipotiroidismo, incluso clínicamente asintomático, justifica la indicación de un suplemento de L-tiroxina. El retraso de crecimiento estatural, una de las complicaciones principales de la enfermedad, mejora mediante la administración de hormona de crecimiento recombinante en dosis de 1 U/kg/semana [25] . Este tratamiento sólo puede iniciarse si se han corregido las alteraciones hidroelectrolíticas por el tratamiento sintomático. Además, suele indicarse sólo si existe una insuficiencia renal crónica. La hipertensión portal puede provocar hemorragias digestivas por rotura de varices esofágicas, que hacen necesaria una derivación portocava. En caso de hiperesplenismo con anemia y/o trombocitopenia, puede estar indicada la esplenectomía. En caso de diabetes debe instaurarse un tratamiento con insulina. EMC - Pediatría

El tratamiento específico de la enfermedad es la cisteamina (HS-CH2 -NH2 ), que permite disminuir la concentración de cistina intracelular. La cisteamina atraviesa la membrana lisosómica e interactúa con la cistina para formar cisteína y complejos cisteínacisteamina, que abandonan el lisosoma mediante el transportador de la cisteína o, para los complejos cisteína-cisteamina, el transportador de la lisina. La cisteamina se comercializa en forma de bitartrato de cisteamina y se prescribe en dosis de 60-90 mg/kg/d, es decir, 1.300-1.950 mg/m2 repartidos en cuatro tomas cada 6 horas. Al comienzo, la dosis debe aumentarse de modo progresivo a razón de 10 mg/kg por semana. Se recomienda no superar la dosis diaria de 1.950 mg/m2 . La cisteamina se absorbe con rapidez; el efecto máximo en cuanto a depleción de cistina leucocítica se alcanza en 1-2 horas, con una disminución de hasta el 95% de la concentración de cistina en los neutrófilos [58] . Sin embargo, el efecto es transitorio y no dura más de 6 horas [59] . En estudios recientes se ha demostrado que una forma de acción prolongada permitía obtener los mismos niveles de cistina leucocítica con dos tomas diarias [60, 61] . Un estudio aleatorizado en curso apunta a validar estas observaciones y debería servir para comercializar esta nueva formulación de cisteamina, que al parecer es capaz de mejorar los resultados del tratamiento al disminuir el número de tomas. La vigilancia regular de los niveles de cistina leucocítica es necesaria en la medida en que la respuesta al tratamiento varía según el paciente. La dosis de cisteamina se ajusta de modo que, 6 horas después de la toma, pueda lograrse una concentración de cistina leucocítica inferior a 2 o (mejor) a 1 nmol de hemicistina/mg de proteína. El tratamiento debe comenzar lo antes posible desde la confirmación del diagnóstico [62, 63] . Los estudios clínicos han revelado que el tratamiento con cisteamina mejora el crecimiento estatural y retrasa el deterioro de la función renal [63] , pero no actúa sobre la tubulopatía proximal. no de La cisteamina administrada de manera precoz retrasa el da˜ la función renal y permite que algunos pacientes superen los 20 a˜ nos de edad sin necesidad de un tratamiento supletorio [64, 65] . El efecto favorable sobre la función renal es mayor si el tratamiento se instaura precozmente y el seguimiento es correcto. La cisteamina, incluso administrada de forma muy precoz, no previene la aparición del síndrome de Fanconi. La cisteamina retrasa e incluso previene las lesiones de los otros órganos [66] . Los depósitos corneales de cistina justifican la aplicación de un colirio de cisteamina, que puede provocar la regresión de los depósitos y prevenir su aparición [67] . Los efectos secundarios de la cisteamina pueden limitar la dosis y la observancia. Produce un olor desagradable del aliento o de la piel y puede causar náuseas y vómitos. La prescripción de omeprazol disminuye los efectos secundarios gastrointestinales [68] . Los accidentes alérgicos, las convulsiones o la neutropenia son menos comunes [69, 70] . Más recientemente, se han observado lesiones cutáneas reversibles en los codos con la disminución de las dosis de cisteamina. Desde el punto de vista histológico, estas lesiones incluyen una proliferación vascular, parecida a una angioendoteliomatosis, y anomalías de distribución de las fibras de colágeno. Un nuevo enfoque terapéutico en el ratón, que consiste en un trasplante de médula ósea, ha producido resultados alentadores [71] .

Cistinosis intermedia Es una forma infrecuente y menos grave de la enfermedad, nos de edad) y evoque empieza más tarde (después de los 6 a˜ luciona hacia la insuficiencia renal en la adolescencia o la edad adulta [72, 73] . El síndrome de Fanconi puede ser moderado e incluso inexistente y la proteinuria glomerular puede consistir en una manifestación aislada que precede a la insuficiencia renal. Lo mismo sucede para los síntomas extrarrenales. Representa el 2-3% de los casos de cistinosis [74] . El diagnóstico se formula ante la elevación de la concentración de cistina leucocítica. El análisis genético revela mutaciones homocigóticas o heterocigóticas compuestas, que incluyen al menos una mutación «poco grave» [75] .

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Cistinosis ocular La forma ocular (benigna o del adulto) fue comunicada inicialmente por Cogan et al en 1957 [76] . Esta forma clínica, muy infrecuente, se caracteriza por la presencia de cristales en la córnea y en la médula [77] . Los cristales corneales suelen descubrirse de manera fortuita. Estos pacientes no tienen lesión renal ni de otros órganos. Sin embargo, en una familia se describió la coexistencia de una forma intermedia y de una forma del adulto, lo que justifica la vigilancia de la función renal en estos pacientes. Las mutaciones del gen CTNS afectan de forma moderada al transporte de cistina por la cistinosina [75] .

 Otras causas hereditarias del síndrome de Fanconi Intolerancia a la fructosa Es una enfermedad de transmisión autosómica recesiva, secundaria a un déficit de fructosa-1-fosfato aldolasa, que causa una acumulación hepática, digestiva y renal de fructosa [78] . Se manifiesta por vómitos, anorexia, diarrea y alteraciones de la conciencia. Las pruebas biológicas revelan hipoglucemia y acidosis, con una concentración elevada de ácido láctico. La ingestión masiva de fructosa puede causar una descompensación hepática aguda con ictericia, trastornos hemorrágicos y coma [79] . La na de interrupción ingestión prolongada de fructosa se acompa˜ del crecimiento y de hepatomegalia con ictericia, además de una evolución hacia la cirrosis y una tubulopatía proximal con fructosuria, aminoaciduria, fosfaturia, bicarbonaturia e hipercalciuria. El diagnóstico se formula a partir de la historia clínica, dado que los primeros síntomas aparecen al diversificarse la alimentación con frutas u hortalizas que contienen fructosa y de la prueba de na de hipoglucemia. La tolerancia a la fructosa, que se acompa˜ confirmación surge del estudio del gen de la fructosa-1-fosfato aldolasa o de la determinación de la aldolasa a partir de una biopsia hepática o intestinal. El tratamiento se basa en la eliminación nos de la fructosa y la sacarosa de la alimentación. Además, estos ni˜ sienten aversión por la fructosa y la sacarosa y rechazan de manera espontánea los alimentos que las contienen. La retirada de la fructosa y de la sacarosa de la alimentación, que debe ser definitiva, na de la desaparición rápida de los signos hepáticos y se acompa˜ renales.

Glucogenosis de tipo I (enfermedad de Von Gierke) Se trata de una enfermedad autosómica recesiva cuya incidencia es de 1/100.000. El tipo Ia, más frecuente, es secundario a un déficit de glucosa-6-fosfatasa ␣, que transforma la glucosa-6-fosfato en glucosa y fosfato, etapa final de la neoglucogénesis y de la glucogenólisis. El tipo Ib es secundario a un déficit del transportador de la glucosa-6-fosfatasa. La forma Ia se manifiesta por hipoglucemia, hepatomegalia, hiperlipidemia, hiperuricemia y retraso de crecimiento. En el lactante pueden producirse convulsiones y, a partir de la adolescencia, adenomas y carcinomas hepáticos. Los signos renales consisten en litiasis, nefrocalcinosis, síndrome de Fanconi e insuficiencia renal.

Síndrome de Bickel-Fanconi El síndrome de Bickel-Fanconi es una glucogenosis que se caracteriza por la acumulación hepática y renal de glucógeno. La enfermedad se transmite de modo autosómico recesivo y es secundaria a mutaciones homocigóticas o heterocigóticas compuestas del gen del transportador 2 de la glucosa (SLC2A2, también denominado GLUT2) [82] . Este transportador facilita la liberación de la glucosa y de otras hexosas de las células del túbulo renal proximal y del intestino, así como la entrada y salida de estos azúcares de los hepatocitos y de las células beta del páncreas. Dicho transporna un papel fundamental en los intercambios de tador desempe˜ glucosa entre estas células y la sangre. La enfermedad se manifiesta después del nacimiento por retraso de crecimiento, hepatomegalia, poliuria y raquitismo. Se detecta hipoglucemia en ayunas, hiperglucemia después de una carga glucídica, intolerancia a la galactosa y tubulopatía proximal con glucosuria, proteinuria, hiperuricosuria, hiperfosfaturia, aminoaciduria y pérdida de sodio y de potasio [83] . La catarata puede aparecer rápidamente [84] . El diagnóstico puede confirmarse mediante la identificación de una mutación del gen SLC2A2. El tratamiento incluye suplementos de agua y electrólitos para compensar las pérdidas urinarias, derivados activos de la vitamina D y un suplemento de fósforo y, a menudo, alimentación nocturna para evitar las hipoglucemias con cetosis. El régimen debe ser pobre en galactosa. Se recomiendan comidas frecuentes y de poca cantidad, ricas en calorías y con un régimen a base de féculas crudas.

Tirosinemia de tipo I Galactosemia Es una enfermedad de transmisión autosómica recesiva, la mayoría de las veces secundaria a una deficiencia de galactosa1-fosfato uridiltransferasa (GALT), causante de la acumulación de galactosa-1-fosfato intracelular [80] . La frecuencia de la enfermedad en Europa es de 1/35.000 nacimientos. La enfermedad na de lesiones hepática, renal, cerebral y ocular. Los se acompa˜ signos aparecen de manera precoz en los primeros días de vida, tras la ingestión de la lactosa contenida en la leche. Consiste en un rechazo a la alimentación, ictericia, alteraciones de la conciencia, hepatomegalia y ascitis. Una catarata puede desarrollarse con celeridad. Las otras manifestaciones son la tubulopatía proximal y el retraso mental. La melituria está compuesta por galactosa. Con menos frecuencia, pueden causar la enfermedad otras deficiencias enzimáticas de la vía de la galactosa: déficit de galactocinasa (GALK) y déficit de uridina difosfato galactosa4-epimerasa. El diagnóstico se formula ante la acumulación de galactosa-1-fosfato en los eritrocitos (spot test), el déficit enzimático y el estudio genético. El tratamiento consiste en la exclusión de la galactosa de la alimentación. Sin embargo, este régimen de exclusión no permite evitar la aparición de signos neurológicos con deterioro intelectual [81] y un hipogonadismo hipergonadótroo.

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Es una enfermedad de transmisión autosómica recesiva, secundaria a una deficiencia enzimática de fumarilacetoacetato hidrolasa [85] . Su incidencia en países de nuestro entorno se no. La enfercalcula en 1/30.000-1/100.000 nacimientos por a˜ medad puede manifestarse de forma aguda, muy poco después del nacimiento, por una insuficiencia hepatocelular aguda con vómitos, ictericia, hepatomegalia, ascitis y trastornos de la coagulación causantes de hemorragias digestivas. La enfermedad se puede expresar de forma más tardía en la infancia mediante signos de raquitismo vitaminorresistente, secundarios a la tubulopatía proximal con hipofosfatemia, retraso de crecimiento, episodios de hipoglucemia y cirrosis hepática. Existe un riesgo de hepatocarcinoma. En los pacientes sin tratamiento pueden aparecer signos agudos de polineuritis [86] . El déficit de fumarilacetoacetato hidrolasa induce la inhibición de deltaaminolevulinato-D-hidratasa, enzima clave de la síntesis de los porfobilinógenos. El diagnóstico se confirma con la presencia del ácido delta-aminolevulínico en la orina, la típica presencia de succinilacetona en la orina y, en ocasiones, la determinación enzimática en los fibroblastos [85] . El tratamiento con 2- (2-nitro-4fluorometilbenzoil)-1,3-ciclohexanediona (NTBC), que inhibe la 4-hidroxifenil-piruvato dioxigenasa (HPPD), asociado a un régimen pobre en proteínas permite controlar el nivel de tirosina [87] . La vigilancia del índice de alfafetoproteína es necesaria para detectar un hepatoblastoma. EMC - Pediatría

Cistinosis y síndrome de Fanconi  E – 4-084-B-11

Enfermedad de Wilson La enfermedad de Wilson es un trastorno del metabolismo del cobre que se transmite de modo autosómico recesivo. Hay un defecto de excreción biliar de cobre y de su incorporación a la ceruloplasmina con acumulación de cobre en el hígado, el nón, que produce en especial lesiones cerebro, la córnea y el ri˜ hepáticas y neurológicas [88] . Los síntomas suelen aparecer después nos de edad. La hepatopatía puede manifestarse como de los 6 a˜ una hepatitis aguda, una hepatitis fulminante, una hepatitis crónica activa o una cirrosis. La encefalopatía varía en su expresión. Puede consistir en dificultades de la elocución con disartria, trastornos de deglución o movimientos anómalos. Algunos pacientes presentan signos y síntomas psiquiátricos. Las demás manifestaciones consisten en anemia hemolítica, fracturas óseas, arritmia y tubulopatía proximal. El anillo de Kaiser-Flescher es una franja de color verde-pardo en la córnea. El índice plasmástico de ceruloplasmina está disminuido, mientras que la excreción urinaria de cobre está aumentada. La enfermedad de Wilson es secundaria a una mutación del gen ATP7B que codifica un transportador del cobre, la ATPasa beta, localizado en la mitocondria [89] . Esta enzima interviene en la excreción biliar del cobre y en la unión de éste a la apoceruloplasmina, que se transforma en ceruloplasmina, la proteína que transporta el 90% del cobre en la circulación sanguínan de un defecto de la nea. Las mutaciones de ATP7B se acompa˜ excreción biliar del cobre, que ejerce una acción tóxica sobre los hepatocitos. El cobre se acumula en las mitocondrias y se libera en la circulación, produciendo sobrecarga en los diferentes tejidos. El tratamiento se basa en un régimen escaso en alimentos ricos en cobre (chocolates, almendras, setas, hígado), D-penicilamina como agente quelante y acetato o sulfato de zinc para reducir la absorción intestinal de cobre [90] .

driales pueden comenzar a cualquier edad, las primeras aparecen antes del primer mes de vida en un tercio de los casos y antes nos de edad en el 80% de los casos. La miopatía es una de los 2 a˜ manifestación frecuente. Una característica fundamental es que el número de órganos afectados aumenta con el paso de tiempo; el sistema nervioso central casi siempre se afecta en una fase más o menos tardía de la enfermedad. La manifestación renal más frecuente es una tubulopatía proximal, causante de una forma más o menos completa y grave de síndrome de De Toni-DebréFanconi. Las pérdidas urinarias suelen ser moderadas y a menudo sólo se detecta una hiperaminoaciduria sin ninguna expresión clínica. Puede haber acidosis debido a la pérdida urinaria de bicarbonato, hipofosfatemia secundaria a la disminución del índice de reabsorción tubular de fósforo, glucosuria y/o proteinuria tubular. Las investigaciones incluyen estudios metabólicos del estado de la oxidorreducción en el plasma, análisis espectrofotométricos y espectroscópicos de la cadena respiratoria mitocondrial, estudios histológicos y análisis genético, en especial del ácido desoxirribonucleico mitocondrial.

 Bibliografía [1] [2] [3] [4] [5]

Enfermedad de Dent La enfermedad de Dent es hereditaria ligada al cromosoma X y puede manifestarse en la infancia o la edad adulta mediante proteinuria tubular, hipercalciuria constante, litiasis urinaria cálcica, nefrocalcinosis e insuficiencia renal crónica, presente en dos tercios de los pacientes, en general durante la cuarta o quinta década, a veces antes [91] . También puede observarse aminoaciduria, glucosuria e hipofosfatemia. El defecto molecular afecta más a menudo a un canal del cloro (ClCN5) [92] . Es menos común observar mutaciones del gen que codifica la fosfatasa OCRL1, gen que también está implicado en el síndrome de Lowe [93] . Se recomienda el tratamiento de la hipercalciuria con un diurético tiazídico [94] .

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Síndrome de Lowe El síndrome de Lowe o síndrome renal oculocerebral es una enfermedad que se caracteriza por anomalías renales, oculares y encefálicas [95] . Se trata de una afección infrecuente cuya prevalencia se calcula en 1/500.000. En el nacimiento están presentes una catarata bilateral y una hipotonía grave. En las semanas o meses siguientes aparecen los signos tubulares proximales y en la evolución puede prevalecer la insuficiencia renal crónica [96] . Los signos oculares también incluyen glaucoma y estrabismo. El retraso na de trastornos psicomotor se manifiesta pronto y se acompa˜ de conducta con agitación y, a veces, agresividad. La enfermedad, de transmisión recesiva ligada al cromosoma X, se debe a una mutación del gen OCRL1, situado en Xq26.1 y que codifica una fosfatidilinositol-4,5-bifosfato-5-fosfatasa [97] . El diagnóstico se confirma con el estudio genético, al igual que el diagnóstico nos sufren trasprenatal. El tratamiento es sintomático. Algunos ni˜ tornos de la hemostasia primaria y pueden tener complicaciones hemorrágicas postoperatorias.

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Citopatías mitocondriales Las citopatías mitocondriales son enfermedades genéticas que afectan a la fosforilación oxidativa, que consiste en la producción de ATP, a su vez fuente de la energía en los tejidos y órganos. Aunque las manifestaciones clínicas de las citopatías mitoconEMC - Pediatría

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P. Niaudet, Professeur ([email protected]). Service de néphrologie pédiatrique, Hôpital Necker-Enfants malades, 149, rue de Sèvres, 75015 Paris, France. Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo: Niaudet P. Cistinosis y síndrome de Fanconi. EMC - Pediatría 2012;47(3):1-9 [Artículo E – 4-084-B-11].

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