Clasificación de las malformaciones congénitas de los miembros

Clasificación de las malformaciones congénitas de los miembros

¶ E – 14-486 Clasificación de las malformaciones congénitas de los miembros S. Manouvrier-Hanu, A. Mezel La prevalencia de las malformaciones congéni...

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Clasificación de las malformaciones congénitas de los miembros S. Manouvrier-Hanu, A. Mezel La prevalencia de las malformaciones congénitas de los miembros es de alrededor del 1,5a en el recién nacido y de más del doble de esta cifra entre las muertes neonatales. Estas malformaciones son muy variadas y se observan de manera aislada o formando parte de numerosos síndromes malformativos. Alrededor de un tercio de ellas tiene origen genético. El hallazgo de las diversas vías de señalización que guían el desarrollo normal del esbozo de miembro, así como de algunos genes implicados, permite comprender mejor la génesis de estas malformaciones. Sin embargo, su clasificación no es fácil ni puede basarse en una posible causa genética, debido a la variabilidad de expresión y a la heterogeneidad genética. Sería más apropiado entonces hacer una clasificación descriptiva, que distinga los defectos de formación (anomalías deficitarias), los defectos de diferenciación (anomalías de fusión/separación), las duplicaciones (estructuras supernumerarias) y las braquidactilias. © 2011 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.

Palabras Clave: Malformación congénita de los miembros; Preaxial; Postaxial; Polidactilia; Sindactilia; Braquidactilia

■ Introducción

Plan ¶ Introducción

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¶ Defectos de formación (IFSSH) o anomalías deficitarias (ICBDMS) Ausencia completa de un miembro: amelia Anomalías deficitarias transversas Anomalías deficitarias longitudinales Anomalías deficitarias transversas intercalares

2 2 2 2 2

¶ Defectos de diferenciación (IFSSH) o anomalías de fusión/separación (ICBDMS) Sinostosis congénitas proximales y medias Sindactilias Fusiones secundarias

3 3 3 3

¶ Duplicaciones (IFSSH) o estructuras supernumerarias (ICBDMS) Duplicaciones proximales Duplicaciones de los segmentos medios Duplicaciones distales

3 3 3 3

¶ Braquidactilias Tipo A Tipo B Tipo C Tipo D Tipo E

4 4 4 4 5 5

¶ Conclusión

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Aparato locomotor

Las malformaciones congénitas de los miembros (MCM) son frecuentes. Según los estudios, su prevalencia oscila entre el 1,3-1,9 a de los nacimientos y se estima en el 3,8a de los fallecimientos neonatales [1-4]. Pueden ser aisladas o formar parte de síndromes polimalformativos. La necesidad de clasificarlas, con el fin de contribuir al diagnóstico y permitir la descripción de las mismas afecciones sin confusiones (e incluyendo los casos más complejos), se enfrenta a grandes dificultades. Se han dado a conocer varias clasificaciones, algunas descriptivas y otras basadas en los mecanismos causales [4-13]. Una clasificación ideal debería incluir los mecanismos morfogenéticos. Sin embargo, los recientes avances en el campo de la genética, que han permitido identificar numerosos genes responsables de estas malformaciones, no posibilitan su aplicación en una clasificación clara por muchas razones: • las anomalías de un mismo gen pueden ser responsables de fenotipos muy distintos; • un mismo fenotipo puede relacionarse con mutaciones de distintos genes, los cuales a menudo intervienen en la misma vía de señalización; • la mayoría de los genes implicados en el desarrollo de los miembros son pleiotrópicos e intervienen en otros campos morfogenéticos, por lo que, en caso de mutación, las MCM se asocian a otras malformaciones; • a menudo, los genes implicados tienen funciones y territorios de expresión superpuestos; • por último, los conocimientos al respecto siguen siendo parciales, por lo que se desconoce la causa de muchas MCM.

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Numerosas MCM tienen un carácter genético o pueden estar asociadas a síndromes malformativos más o menos complejos. En consecuencia, frente a cualquier MCM conviene efectuar una valoración completa para buscar malformaciones asociadas. De un modo general (y al contrario que los viejos conceptos [14] ), debe sospecharse una anomalía genética como origen de una MCM si la lesión es bilateral (aunque sea muy asimétrica) y si forma parte de un síndrome malformativo (aunque sea unilateral). Las clasificaciones comúnmente admitidas privilegian la clínica, ya se trate de la clasificación de la International Clearinghouse for Birth Defects Monitoring Systems (ICBDMS) [11] o de la recientemente actualizada de la Federación Internacional de Sociedades de Cirugía de la Mano (IFSSH) [15, 16]. Se puede considerar también la de la Sociedad Internacional de las Displasias Esqueléticas, que básicamente se refiere a las discondroplasias y las disostosis, pero que también incluye algunas afecciones malformativas de los miembros y las braquidactilias [13]. Con base en estas tres clasificaciones, los autores de este artículo proponen una clasificación descriptiva de las MCM a la que se agrega, en caso de que se conozcan, los mecanismos genéticos causales: • defectos de formación (anomalías deficitarias); • defectos de diferenciación (anomalías de fusión/ separación); • duplicaciones (estructuras supernumerarias); • braquidactilias.

■ Defectos de formación (IFSSH) o anomalías deficitarias (ICBDMS)

Anomalías longitudinales preaxiales .

Anomalías longitudinales postaxiales .

• En los miembros superiores: hipoplasia o aplasia cubital. Mucho más rara que la anomalía radial, a menudo se observa también en un contexto sindrómico (síndromes ulnar-mammary, FFU, deleción cromosómica intersticial 2q31, etc.). • En los miembros inferiores: hipoplasia o aplasia peronea (infrecuente), cuyas formas aisladas tienen probablemente un determinismo genético heterogéneo; también puede integrarse en numerosos síndromes polimalformativos (displasia campomélica, síndromes FFU, de Du Pan, de Roberts, etc.).

Son las malformaciones más numerosas y pueden afectar a todo el miembro (amelia) o bien ser transversas, longitudinales o intercalares. .

Ausencia completa de un miembro: amelia La amelia es una malformación infrecuente; su prevalencia se calcula en 0,15/10.000 [17]. La mayoría de las veces es accidental y responde a un defecto de la blastogénesis, en cuyo caso puede asociarse a otras malformaciones. Sin embargo, si es bilateral o afecta a las cuatro extremidades puede tener un carácter genético. Los casos familiares de tetraamelia son excepcionales y a priori se transmiten de modo autosómico recesivo. En una familia en la que la tetraamelia era parte integrante de un síndrome polimalformativo se describió una mutación homocigótica de WNT3 [18].

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• En los miembros superiores: hipoplasia o aplasia radial, en la mayoría de los casos bilateral, pero asimétrica y asociada a la agenesia del pulgar, salvo en el síndrome trombocitopenia-aplasia radial (TAR). La hipoplasia o aplasia del pulgar puede presentarse también sin una anomalía radial. Ambas formas pueden ser aisladas o formar parte de numerosos síndromes polimalformativos (anemia de Fanconi, síndromes de Holt-Oram, de Okihiro o acrorrenoocular, de Nager, de Baller-Gérold, RAPADILINO, asociación VACTERL, embriofetopatía por valproato, etc.). En caso de anomalía radial aislada bilateral, tras descartar las asociaciones malformativas citadas hay que pensar en un modo de transmisión autosómico dominante con una gran variabilidad de expresión. • En los miembros inferiores: hipoplasia o aplasia tibial, que puede ser aislada o mixta. Si es aislada (e incluso unilateral), la hipoplasia o aplasia tibial puede tener carácter genético (aunque rara vez autosómico recesivo), la mayoría de las veces autosómico dominante con penetrancia incompleta y gran variabilidad de expresión. Puede acompañarse de anomalías femorales (hipoplasia proximal) y distales (faltan uno o más segmentos preaxiales de los pies). También puede formar parte de los síndromes malformativos (complejo fémur-peroné-cúbito [FFU], malformación de mano y pie hendidos [SHFM] con hemimelia tibial, etc.).

Anomalías longitudinales mesoaxiales (centrales) De forma típica, se trata de manos o pies hendidos (split hand, split foot). Si se presentan como anomalías aisladas, suelen ser esporádicas. Cuando son bilaterales e incluso muy asimétricas o con afectación de los cuatro miembros corresponden al síndrome SHFM (autosómico dominante o recesivo ligado al cromosoma X) o se asocian a síndromes más complejos (síndrome ectrodactilia, displasia ectodérmica [EEC], etc.).

Anomalías deficitarias transversas

Monodactilia de las manos

Faltan las estructuras distales, pero las proximales son normales. Este tipo de malformación, también llamada hemimelia transversal, suele ser esporádica y se atribuye a un accidente vascular precoz durante el desarrollo. Los miembros superiores son los que se afectan con más frecuencia. El nivel de la amputación es variable. En caso de lesión distal, se habla de simbraquidactilia (hipoplasia digital, sindactilia más o menos amplia) o de peromelia (falta de todos los dedos, sustituidos por esbozos, a veces con presencia de uñas rudimentarias). En los rarísimos casos de carácter genético, la anomalía afecta a las cuatro extremidades (aquiropodia).

Ocupa un sitio aparte: los segmentos intermedios y pre o postaxiales están ausentes y sólo quedan los dedos 1.° o 5.°. Esta ectrodactilia se observa en el síndrome SHFM.

Anomalías deficitarias longitudinales Se trata de la ausencia o de la hipoplasia marcada de una parte longitudinal del miembro (preaxial, postaxial o central).

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Anomalías deficitarias transversas intercalares Proximales • En los miembros superiores: aplasia o hipoplasia humeral (infrecuente); se caracteriza por un húmero demasiado corto, a menudo curvo, a veces asociado a malformaciones del hombro o del codo (rígido). La mayoría de las veces es unilateral y esporádica. Cuando es bilateral suele acompañarse de anomalías del segmento medio y forma parte de una focomelia (cf infra). Aparato locomotor

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• En los miembros inferiores: aplasia o hipoplasia femoral (más frecuente), a menudo unilateral (y en este caso, accidental) con un fémur corto, curvado y en varo, habitualmente asociada a inestabilidad de la cadera y anomalías de la rodilla. La hipoplasia femoral también puede formar parte de un síndrome más complejo, como el FFU y el síndrome de hipoplasia femoral-facies inusual (FHUFS); entonces es bilateral y, a menudo, asimétrica.

Fusiones secundarias

Medias

■ Duplicaciones (IFSSH) o estructuras supernumerarias (ICBDMS)

Las sinostosis y sinfalangias (fusión entre falanges vecinas en un mismo dedo), de aparición secundaria y progresiva, se observan (a veces con sordera por fusión de los huesecillos) en la enfermedad de las sinostosis múltiples, que se transmite de un modo autosómico dominante, es genéticamente heterogénea y puede estar causada por varios genes (NOG1, CDMP1, FGF9).

• Aplasia o hipoplasia radiocubital; • aplasia o hipoplasia tibioperonea, que no se presentan de forma aislada sino asociadas a otras malformaciones de los miembros o como parte integrante de síndromes malformativos (Holt-Oram, Roberts, etc.).

Pueden observarse con frecuencia (polidactilia postaxial), pero la mayoría de las veces son bastante inusuales y afectan con preferencia a las estructuras distales. Sin embargo, también se han descrito duplicaciones de los huesos largos.

Proximales-medias: focomelia Esta malformación, la mayoría de las veces bilateral, por lo general forma parte de un síndrome malformativo (síndromes de Roberts, de Holt-Oram, etc.).

Duplicaciones proximales • En los miembros superiores: duplicación de la porción distal del húmero, de forma aislada o en un síndrome malformativo (FFU, atelosteogénesis de tipo II, síndrome de Gollop, etc.). • En los miembros inferiores: duplicación de la parte distal del fémur, a menudo junto a una hipoplasia tibial (SHFM con hipoplasia tibial, síndrome de Gollop).

■ Defectos de diferenciación (IFSSH) o anomalías de fusión/separación (ICBDMS) Sinostosis congénitas proximales y medias

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Duplicaciones de los segmentos medios

En los miembros superiores, la falta de separación ósea puede observarse en el codo, en el que provoca un defecto de flexión-extensión (sinostosis humerorradial esporádica o transmitida de manera autosómica recesiva, más raramente asociada) o del antebrazo, con déficit de la pronosupinación (sinostosis radiocubital). La sirenomelia, una fusión más o menos grave de los miembros inferiores, forma parte del síndrome de «regresión caudal» junto a malformaciones sacras. Puede tener carácter familiar o formar parte de una embriofetopatía diabética.

Son sumamente excepcionales, sobre todo en los miembros superiores. Las duplicaciones cubitales y peroneas se asocian a los pies «en espejo» en el síndrome de Laurin-Sandrow. La duplicación de los peronés (asociada a una agenesia tibial) se observa en el síndrome de dimelia peronea-polidactilia (FDP).

Duplicaciones distales

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El aumento del número de metacarpianos/tarsianos se asocia por lo general a una polidactilia. Las duplicaciones de los dedos corresponden a las polidactilias.

Sindactilias En este artículo se emplea la clasificación propuesta por Winter [19] y entre paréntesis se señalan las correspondencias con la de Temtamy [5]: • sindactilia preaxial, bastante infrecuente, de los dedos 1.° y 2.°: corresponde a una anomalía radial que puede formar parte de un síndrome de Holt-Oram, de Poland, etc.; • sindactilia mesoaxial (de tipo I), la más frecuente. La lesión de los dedos II y III de los pies (cigodactilia) se asocia o no a la de los dedos 3.° y 4.° de las manos. Es aislada y se transmite de modo autosómico dominante. Se observa también en los síndromes orofaciodigitales, el síndrome de Poland, etc.; • sindactilia postaxial (de tipo III); la fusión de los dedos 4.° y 5.° se limita a los miembros superiores. Puede ser aislada, de transmisión autosómica dominante o formar parte de un síndrome oculodentodigital (ODD). Las dos afecciones se relacionan con mutaciones del gen GJA1; • sindactilia completa (de tipo IV) que produce un aspecto «en manopla», tal como se observa en el síndrome de Apert; • sinpolidactilia (de tipo II); afección compuesta por sindactilia mesoaxial en las manos y postaxial en los pies, con polidactilia inconstante. Se transmite de forma autosómica dominante y se relaciona con una mutación del gen HOXD13. Aparato locomotor

Polidactilias postaxiales (PAPD)

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Son las más frecuentes, sobre todo en las personas de origen africano. En Nigeria, las prevalencias respectivas en los sexos femenino y masculino son de 18 y 27/1.000 [20]. La transmisión es autosómica dominante con penetrancia incompleta. Se distinguen dos tipos, que pueden coexistir en una misma familia. En el tipo A (Fig. 1), el dedo supernumerario está bien formado y se articula con el 5.° metacarpiano o con un metacarpiano supernumerario. En el tipo B (Fig. 2), el dedo

Figura 1. Polidactilia postaxial de tipo A.

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• El tipo IV o polisindactilia (la polidactilia es constante y a veces se acompaña de una sindactilia) corresponde, en realidad, a la polidactilia cruzada de tipo I (cf infra). Las polidactilias preaxiales también pueden formar parte de los síndromes polimalformativos (Holt-Oram, Okihiro, Townes Brocks, etc.).

Polidactilias mesoaxiales En la mayoría de los casos se acompañan de una duplicación en Y del 3.er metacarpiano, ya sea en una afección limitada a los miembros (sinpolidactilia) o bien en un contexto sindrómico (Pallister-Hall).

Figura 2. Polidactilia postaxial de tipo B.

Polidactilias mayores Se trata de las manos «en espejo», que pueden formar parte de diversos síndromes (Laurin-Sandrow), o de los pies «en espejo», que a menudo forman parte de un síndrome FDP.

Polidactilias complejas con lesión de distintos dedos Pueden ser: • cruzadas: en el tipo I, la polidactilia es postaxial en las manos y preaxial en los pies. Este tipo es el que se observa en el síndrome de Greig y se relaciona con mutaciones del gen GLI3. En el tipo II se observa lo contrario (preaxial en las manos y postaxial en los pies); • o mixtas: pre y postaxial en las manos y los pies.

Figura 3. Polidactilia preaxial de tipo I.

■ Braquidactilias Los autores de este artículo utilizan la clasificación comúnmente admitida de Bell [23], quien distingue cinco tipos principales [24] . Las braquidactilias pueden ser aisladas o formar parte de síndromes más complejos. .

Tipo A Figura 4.

Polidactilia preaxial de tipo II: pulgar trifalángico.

Se caracteriza por la lesión predominante de las falanges medias II-V. • A1 (o braquidactilia de Farabee): lesión de las falanges medias II-V con un predominio en los dedos 2.° y 4.° y acortamiento de las falanges proximales I. Esta braquidactilia se transmite de modo autosómico dominante y se relaciona con mutaciones del gen IHH. • A2: lesión aislada del 2.° dedo, a menudo con una falange «delta» que causa desviación del índice y del 2.° dedo del pie. También es autosómica dominante y se relaciona con mutaciones del gen BMPR1B. • A3: conocida igualmente como braquimesofalangia del V, es la más frecuente. La prevalencia varía entre el 3,4-21% según las poblaciones [5] . También es autosómica dominante y se caracteriza por la lesión del 5.° dedo. Se desconoce el gen implicado. Se observa en síndromes tales como la trisomía 21. • A4: braquimesofalangia II y V (más raramente IV) en las manos y II-V en los pies. Esta forma infrecuente se transmite de forma autosómica dominante.

supernumerario se reduce a un «postminimus» suspendido de la cara externa del 5.° dedo. Las PAPD son genéticamente heterogéneas. Aisladas, pueden deberse a mutaciones del gen GLI3 o a otros genes aún no identificados. También pueden formar parte de numerosos síndromes malformativos [21] (Pallister-Hall, BardetBiedl, Smith-Lemli-Opitz, etc.).

Polidactilias preaxiales

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Han sido motivo de numerosas clasificaciones, a veces complejas [19, 22] . Sin embargo, clásicamente [5] se distinguen cuatro tipos. • El tipo I (Fig. 3) corresponde a una duplicación más o menos marcada de los pulgares y los dedos gordos, a veces debido a mutaciones dominantes del gen GLI3. • En el tipo II (Fig. 4), el pulgar duplicado es trifalángico; el primer dedo del pie también está duplicado. Esta anomalía a veces se relaciona con mutaciones dominantes de la secuencia reguladora de la zona de actividad polarizante (ZRS) y, en este caso, puede asociarse a sindactilias. • El tipo III o duplicación del índice es la más infrecuente de las polidactilias preaxiales. En lugar del pulgar hay uno o dos dedos trifalángicos no oponibles. La transmisión de esta malformación es autosómica dominante, pero todavía no se conoce el gen o los genes causales.

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(Fig. 5)

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Tipo B

(Fig. 6)

Se observa una lesión preferente de las falanges distales, relacionada con mutaciones dominantes del gen ROR2. Una forma asociada a una sinostosis del carpo se relaciona con mutaciones de NOG1. .

Tipo C

(Fig. 7)

Se caracteriza por la lesión de las falanges medias de los dedos II, III y V y del 1.er metacarpiano. El 4.° dedo, Aparato locomotor

Clasificación de las malformaciones congénitas de los miembros ¶ E – 14-486

A

B

C

D

Figura 5. Braquidactilia de tipo A: falanges medias. A. Tipo A1. B. Tipo A2. C. Tipo A3. D. Tipo A4.

Figura 6.

Braquidactilia de tipo B: falanges distales. Figura 8.

Braquidactilia de tipo D: falange distal del I.

• E2: la lesión de los metacarpianos es más extensa y se suma a la de las cuatro falanges; • E3: comparable a E2, pero sin lesión asociada de las falanges. La braquidactilia de tipo E, rara vez aislada y de transmisión autosómica dominante, suele formar parte de un síndrome polimalformativo (de Turner = 45,X, osteodistrofia de Albright). Figura 7. Braquidactilia de tipo C: falanges medias II-V y proximal I; indemnidad del IV; polifalangia.

■ Conclusión Frente a una malformación congénita de los miembros, es necesario poder clasificarla, lo cual resulta útil para establecer un diagnóstico preciso y buscar posibles manifestaciones clínicas asociadas. De esto depende el tratamiento y su seguimiento (prevención de posibles complicaciones inherentes al síndrome malformativo en cuestión), pero también la información genética que se dará al paciente y su familia. Esta clasificación es delicada debido a la gran complejidad de los mecanismos embriológicos y genéticos que conducen al desarrollo del esbozo de miembro y a la diversidad de las causas de las malformaciones. Una clasificación descriptiva sería lo más simple, aunque sea imperfecta, sobre todo en los casos más complejos.

indemne, es el más largo. A menudo los pies son normales o están poco afectados. Pueden observarse baja estatura relativa y fragilidad dental. Las radiografías pueden revelar, además de la braquidactilia, polifalangia (cuatro falanges en un mismo dedo) y una deformación en «alas de ángel» de algunas falanges o del 1.er metacarpiano. La braquidactilia de tipo C, que es autosómica dominante con gran variabilidad de expresión, se relaciona con mutaciones del gen CDMP1. .

Tipo D

(Fig. 8)

Se caracteriza por la lesión exclusiva de la falange distal del pulgar, que es corta y ancha. Cuando se presenta de forma aislada, la braquidactilia de tipo D es autosómica dominante. Una forma intermedia con la braquidactilia de tipo E está relacionada con mutaciones de HOXD13. Por último, se puede encontrar en varios síndromes malformativos como, por ejemplo, el síndrome de Rubinstein-Taybi.

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■ Bibliografía [1] [2]

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Tipo E Se trata del acortamiento de los metacarpianos y, en algunos casos, de los metatarsianos; se describen tres tipos: • E1: la lesión se limita a los dedos 4.° de los miembros superiores e inferiores; Aparato locomotor

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S. Manouvrier-Hanu, Professeur de génétique ([email protected]). Service de génétique clinique, Hôpital Jeanne de Flandre, avenue Eugène-Avinée, 59037 Lille, France. Centre hospitalier régional de Lille et faculté de médecine de Lille, Université Lille Nord de France, 2, avenue Oscar-Lambret, 59037 Lille, France. A. Mezel, Praticien hospitalier. Service de chirurgie et orthopédie de l’enfant, Hôpital Jeanne de Flandre, avenue Eugène-Avinée, 59037, Lille, France. Centre hospitalier régional de Lille, 2, avenue Oscar-Lambret, 59037 Lille, France. Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo original: Manouvrier-Hanu S., Mezel A. Classification des malformations congénitales des membres. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Appareil locomoteur, 15-200-C-10, 2010.

Disponible en www.em-consulte.com/es Algoritmos

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Aparato locomotor