Cromhidrosis axilar azulada: un signo clínico de alcaptonuria

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CASOS CLÍNICOS Cromhidrosis axilar azulada: un signo clínico de alcaptonuria Laia Pastor-Jané Servicio de Dermatología. Hospital Universitari Joan XX...

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CASOS CLÍNICOS

Cromhidrosis axilar azulada: un signo clínico de alcaptonuria Laia Pastor-Jané Servicio de Dermatología. Hospital Universitari Joan XXIII. Tarragona. España.

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Una paciente de 15 años de edad, originaria de Ucrania y sin enfermedades conocidas, consultaba por pigmentación azulada en las axilas (fig. 1) desde los 8 años de edad que le manchaba la ropa, de forma que usaba ropa interior oscura para camuflar las manchas azuladas. La madre refería que en los primeros años de vida la orina del pañal adoptaba una coloración oscura. Negaba que tomara fármacos o suplementos dietéticos ni se aplicaba ninguna sustancia en las axilas. Se descartó que la pigmentación fuera secundaria a los tintes oscuros de las prendas de vestir, porque si usaba ropa de color claro durante un periodo prolongado, la pigmentación no se atenuaba. Las concentraciones plasmáticas de cobre, hierro y cromo eran normales. No se detectó flora patógena como Corynebacteriae en varios cultivos bacterianos ni tenía signos clínicos de tricomicosis axilar. Tampoco respondió a la terapia empírica con eritromicina por vía oral, 500 mg cada 12 h durante 10 días. La determinación de ácido homogentísico en orina de 24 h fue la clave diagnóstica, con valores de 5.556,6 mg/dl (normal, < 10 mg/dl). Por lo tanto, se trataba de una alcaptonuria, cuya principal manifestación clínica era la cromhidrosis azulada en las axilas. La madre desconocía la existencia de antecedentes familiares de dicha enfermedad. En el momento actual, la paciente no presenta otras manifestaciones clínicas, como depósitos de pigmento en las escleras o los pabellones auriculares, dolores articulares o litiasis renal. DISCUSIÓN La cromhidrosis es una rara enfermedad que se define por la secreción de sudor coloreado. Puede originarse en las glándulas sudoríparas apocrinas o más raramente en las ecrinas (tabla I)1.

Correspondencia: Dra. L. Pastor Jané. Llorenç de Villalonga, 17B 2.o 6.a. 43007 Tarragona. España. Correo electrónico: [email protected] Piel. 2009;24(9):474-7

A

B Figura 1. Pigmento ocronótico. A: axila derecha. B: axila izquierda.

La cromhidrosis apocrina era uno de los principales diagnósticos diferenciales en nuestro caso clínico, dado que con frecuencia se localiza en las axilas y se inicia en la pubertad. En histología se explica por un aumento del número de gránulos de lipofucsina en el citoplasma de las células secretoras apocrinas. El color del sudor es variable en función de la concentración de la lipofucsina y de su grado de oxidación (amarillo, verde, azul, marrón o negro), de forma que los colores más oscuros se relacionan con un estado de oxidación mayor. Se afectan los territorios ricos en glándulas apocrinas (axilas, areolas mamarias o la cara) y puede conllevar secreción de leche materna coloreada. Suele manifestarse con estímulos adrenérgicos como el ejercicio físico o emociones intensas, con el aumento de temperatura (p. ej., tras un baño caliente) o simplemente con la manipulación de la piel exprimiendo el contenido de las glándulas afectadas. Se inicia en la pubertad y con el paso de los años se va atenuando lentamente en relación con la regresión de las glándulas apocrinas. No se acompaña de otros hallazgos sistémicos y los parámetros de laboratorio son normales, por lo que el diagnóstico se confirma mediante el estudio histológico de una zona afectada. Tampoco se han encontrado alteraciones metabólicas o dietéticas que expliquen el aumento de síntesis de lipofucsina2,3.

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TABLA I. Etiología y estudios que realizar ante un paciente con cromhidrosis ETIOLOGÍA

ESTUDIO

Cromhidrosis apocrina

Aumento de gránulos de lipofucsina

Biopsia cutánea

Cromhidrosis ecrina

Fármacos (p. ej., quinina)

Anamnesis

Colorantes alimentarios

Anamnesis

Alcaptonuria

Ácido homogentísico en orina de 24 h

Tintes, cosméticos, pinturas, etc.

Anamnesis minuciosa

Exposición laboral a sales de cobre

Concentración plasmática de metales pesados: cobre, hierro, plomo

Bacterias (Corynebacteriae), hongos (Piedraia)

Gram, cultivo, eritromicina empírica

Seudocromhidrosis

La cromhidrosis apocrina se considera una enfermedad rara, pero su frecuencia real podría estar subestimada. Es mucho más habitual en la raza negra (hasta un 10% de la población puede estar afectada) que en la raza blanca. Los pacientes de raza negra presentan sudor amarillo en las axilas que mancha la ropa interior y es habitual que esa incomodidad no acabe siendo un motivo de consulta médica. Sólo el conocimiento de esta enfermedad permitiría detectar más casos en exploraciones médicas habituales para poder estimar su prevalencia real4. La cromhidrosis ecrina se debe a factores de diversa índole y consiste en la excreción de pigmentos solubles en agua desde las glándulas ecrinas. Puede producirse por la administración sistémica de algunos fármacos como la quinina o por la ingesta excesiva de colorantes alimentarios5, como sucedió a una paciente con cromhidrosis roja por ingesta de gran cantidad de comida rápida que contenía abundante tomate en polvo para darle color y sabor. En estos casos, la cromhidrosis es generalizada. La alcaptonuria también se incluye entre las causas de cromhidrosis ecrina, dado que en ocasiones puede manifestarse con sudor de color oscuro que produce pigmentación de la piel de las axilas, como en el caso que se comenta2. El término seudocromhidrosis se refiere a que el sudor incoloro se vuelve coloreado al alcanzar la superficie cutánea debido a una serie de causas exógenas. La piel se pigmenta de forma inmediata tras el contacto con algunos tintes como azul de bromofenol o quinarizina. También puede atribuirse a tintes de prendas de ropa, como sucedió a un gran número de azafatas de vuelo con seudocromhidrosis roja debida a un tinte rojo de las chaquetas de su uniforme. Por otro lado, se han publicado casos de seudocromhidrosis azul en trabajadores expuestos a sales de cobre. También se ha implicado a algunos agentes infecciosos productores de sustancias cromogénicas como Corynebacteriae y la tricomicosis axilar por Piedraia, así como bacterias productoras de porfirinas rojas. A diferencia de la cromhidrosis apocrina, la seudocromhidrosis puede tratarse fácilmente si se halla el agente exógeno que origina la coloración. Por lo tanto, es preciso realizar una investigación detallada del entorno y los hábitos de vida del paciente para encon-

trar tintes, pinturas, cosméticos u otras sustancias químicas con las que establecer una correlación temporal. La fluorescencia positiva con la lámpara de Wood puede deberse a la presencia de gránulos de lipofucsina o de bacterias cromogénicas. También puede realizarse tinción de Gram y cultivo del material obtenido por raspado de la zona afectada. El tratamiento con eritromicina oral, que puede combinarse con eritromicina tópica al 2%, resulta eficaz para el tratamiento de la seudocromhidrosis por bacterias cromogénicas1,2. En un caso publicado recientemente6, la seudocromhidrosis azul de cabeza y cuello se relacionó con el sobrecrecimiento de Bacillus spp. Por último, debe considerarse la posibilidad de que se trate de una dermatosis artefacta o autoinfligida en el contexto de un trastorno psiquiátrico7. En cuanto a la alcaptonuria, es una rara enfermedad genética, de herencia autosómica recesiva, cuya prevalencia se estima en alrededor de 1 caso/millón de habitantes8-10. Se debe a la deficiencia de la enzima ácido homogentísico oxidasa (AHGO), también denominada homogentísico oxigenasa1,2, que interviene en el catabolismo de la tirosina. Concretamente, metaboliza el ácido homogentísico (AHG) y lo transforma en ácido maleilacetoacético (fig. 2). La insuficiencia enzimática da lugar a la excreción de grandes cantidades de AHG en la orina (alcaptonuria) y acumulación de AHG y los productos de su oxidación en el tejido conectivo, formando polímeros y generando depósitos de pigmento azul negruzco (ocronosis endógena)8-10. El gen que codifica la AHGO se ha localizado8 en el cromosoma 3, en la región 3q21-q23. Se han descrito hasta 40 mutaciones distintas que pueden dar lugar a una pérdida de función de la enzima11. En condiciones normales, la AHGO se localiza principalmente en el hígado y los riñones. En pacientes con insuficiencia renal, la enfermedad tiene un curso mucho más grave y acelerado debido a la disminución de la secreción tubular activa de AHG8-10. La manifestación clínica más precoz de la enfermedad es la orina oscura desde el nacimiento. Debe señalarse que esta coloración negro parduzco no aparece inmediatamente tras la micción, sino tras el contacto con el aire, por ejemplo al secarse el pañal. Este fenómeno se explica por la oxidación del AHG que da lugar a benzoquinoPiel. 2009;24(9):474-7

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Fenilalamina

Tirosina

Ácido hidroxifenilpirúvico Nitisinona Ácido homogentísico Alcaptonuria Ácido maleilacetoacético

CO2 + H2O

Figura 2. Vía de metabolismo de la tirosina y fenilalanina. Se señala la interrupción que origina la alcaptonuria y la producida por el fármaco nitisinona.

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nas (que forman polímeros similares a la melanina) cuando se expone la orina al aire o al añadirse un agente alcanizante8-10,12. El hallazgo de orina oscura permite diagnosticar la alcaptonuria en los primeros meses de vida en aproximadamente la mitad de los casos10. El pigmento de la ocronosis tiene características similares a la melanina y afinidad por el colágeno del tejido conectivo, especialmente de la piel y del cartílago. Se desconoce si este pigmento afecta a la formación de colágeno o si se une al colágeno previamente alterado. De hecho, las pigmentaciones cutáneas son más frecuentes en zonas de piel fotoexpuesta, que histológicamente pueden mostrar elastosis actínica. También se observan pigmentaciones en áreas con mayor densidad de glándulas sudoríparas, como en el caso que presentamos8,13. A la histología, el depósito de pigmento puede ser intracelular o extracelular y tener una distribución granular o difusa. Es típico encontrar grandes glóbulos de pigmento amarillo marronáceo entre las fibras de colágeno. Además puede hallarse pigmento en las glándulas ecrinas, las fibras elásticas, las células endoteliales y los macrófagos10. Durante la pubertad, puede presentarse pigmentación axilar que se atribuye a la exposición crónica al sudor pigmentado, como sucede a nuestra paciente8,10. Entre los 20 y los 40 años, suelen observarse pigmentaciones ocronóticas azul grisáceo y mal delimitadas, muy típicas en los pabellones auriculares. Se inician en la concha y el antehélix y después progresan hacia el trago10. TamPiel. 2009;24(9):474-7

bién se localizan en nariz, frente, región malar y dorso de las manos. Los depósitos de pigmento palmoplantares pueden tener mayor relevancia en pacientes de piel oscura, dado que las demás pigmentaciones cutáneas serían menos apreciables. Son menos frecuentes la pigmentación de las uñas y de las mucosas, incluso la vaginal. En ocasiones, en sujetos de piel muy fina o con importante daño actínico, puede observarse a través de la piel la pigmentación de tendones y cartílagos8. En una paciente, la ocronosis palmar en los bordes laterales de los dedos índice y pulgar semejaba una acroqueratoelastoidosis13. La característica pigmentación pardo grisáceo de las escleróticas se denomina signo de Osler8 y suele ser evidente a partir de los 30 años. Es más prominente a ambos lados del iris, entre la córnea y los cantos internos y externos del globo ocular10. A menudo el cerumen del conducto auditivo externo es negro y la periferia de la membrana timpánica es gris oscuro. La afección del tímpano y la cadena osicular del oído medio puede causar un deterioro de la audición, sobre todo en casos de edad avanzada8,9. En cuanto a las manifestaciones esqueléticas, el pigmento se deposita principalmente en las articulaciones sometidas a mayores cargas, como la columna dorsolumbar y las grandes articulaciones13. La espondilosis ocronótica se caracteriza inicialmente por el envaramiento progresivo de la columna lumbar, la pérdida de la lordosis fisiológica y, en estadios más avanzados, cifosis9. Produce síntomas en forma de rigidez y dolor lumbar que aparece en la mitad de los pacientes antes de los 30 años y en casi todos ellos antes de los 408. En la radiología resulta patognomónica la calcificación de los discos intervertebrales, con disminución del espacio intervertebral y escasa osteofitosis8,9. A diferencia de la espondilitis anquilosante, raramente se afectan las articulaciones sacroilíacas8,9,11. Las articulaciones periféricas más afectadas son rodillas, hombros y caderas9,10. A los 55 años, la mitad de los pacientes con alcaptonuria han requerido la implantación de, como mínimo, una prótesis articular8,10. Además del cartílago articular, la ocronosis afecta a ligamentos, tendones y músculos. En las áreas de depósito de pigmento, el tejido se vuelve débil y quebradizo, por lo que se producen fisuras y fracturas que conducen a una respuesta inflamatoria crónica, la cual exacerba el proceso. Este fenómeno no sólo explica la degeneración del cartílago articular y la osteoartritis, sino también la rotura de ligamentos y tendones durante la actividad normal o por traumatismos mínimos, muy frecuente en los tendones patelar y de Aquiles8,10,11. En una gran proporción de varones con ocronosis aparecen cálculos prostáticos de color negro. También se generan cálculos renales o biliares que a menudo precisan intervención quirúrgica8,9,11. El depósito de material ocronótico en las válvulas cardíacas da lugar a calcificaciones, estenosis o insuficiencias valvulares que pueden requerir recambio protésico; lo más frecuente es la estenosis de la válvula aórtica8-10. Además, el depósito de pigmento en los vasos sanguí-

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neos podría acelerar la arteriosclerosis, por ejemplo, de las arterias coronarias, independientemente de la hipercolesterolemia8,10. También se ha descrito la afección del pericardio en una paciente de 87 años9. La sospecha diagnóstica de alcaptonuria se confirma con la determinación mediante cromatografía de la concentración de ácido homogentísico en orina de 24 h, que en sujetos sanos es < 10 mg/ml y en la alcaptonuria se encuentra muy elevado8-10. En cuanto al diagnóstico diferencial, el término «ocronosis endógena» se ha acuñado en contraposición a otras causas exógenas de ocronosis, generalmente de origen medicamentoso. Algunos fármacos potencialmente causales son la hidroquinona tópica y la administración sistémica de amiodarona, quinacrina y minociclina. Las pigmentaciones inducidas por minociclina se observan en relación con su uso prolongado, cuando la dosis total acumulada supera los 100 g8,10. En la actualidad el tratamiento es sintomático, basado en la analgesia y el tratamiento quirúrgico, que incluye la implantación de prótesis articulares y menos frecuentemente valvulares8. Las dietas hipoproteínicas restrictivas en aminoácidos, cuyo fundamento es disminuir el aporte de tirosina y fenilalanina para disminuir la síntesis de AHG, han tenido escaso éxito por lo dificultoso de su cumplimiento a largo plazo8,10,12. La administración de vitamina C a altas dosis para evitar la oxidación del AHG y la formación de radicales libres no se ha demostrado que sea eficaz8,11,12. Otros antioxidantes como la vitamina E y la n-acetilcisteína, que interfieren con la polimerización del AHG, tienen eficacia in vitro, por lo que podrían mostrar su utilidad en un futuro8. Actualmente se está investigando el uso de nitisinona, fármaco aprobado para el tratamiento de la tirosinemia tipo 1 y que puede administrarse a bajas dosis en la alcaptonuria. Si en la tirosinemia tipo 1 se pauta nitisinona a 1 mg/kg/día, en la alcaptonuria una dosis tan pequeña como 0,03 mg/kg/día es capaz de reducir hasta un 94% la excreción urinaria de AHG, de manera que los efectos secundarios del tratamiento serían mucho menores. Este fármaco inhibe la 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa (fig. 2), la enzima que sintetiza el AHG, por lo que disminuye drásticamente su excreción urinaria en pacientes con alcaptonuria. Se supone que si una reducción tan significativa de la concentración plasmática de AHG se mantuviera durante años, se retrasaría la progresión de la enfermedad. Sin embargo, la nitisinona tiene un perfil de efectos secundarios neurológicos y oculares derivados del aumento de la tirosina en plasma. La hipertirosinemia puede producir quemazón en los ojos, fotofobia, daño corneal y raramente formación de cristales corneales. Estos síntomas pueden resolverse en pocos días limitando de forma estricta la ingestión de fenilalanina y tirosina. Además puede producir una elevación de transaminasas, por lo que se aconseja vigilar su

hepatotoxicidad. Se han realizado estudios a corto plazo (3-4 meses de seguimiento) y con bajo número de pacientes con resultados alentadores. Sin embargo, son imprescindibles estudios a largo plazo para determinar su eficacia y su seguridad12. Por un lado, se desconocen los efectos secundarios oculares a largo plazo. Por otro, la nitisinona podría teóricamente conducir al desarrollo de tirosinemia tipo III, la cual se ha asociado a complicaciones neurológicas que incluyen temblores, ataxia, convulsiones, disfunción intelectual y retraso de desarrollo. Además todavía no hay evidencia de que el tratamiento con nitisinona pueda prevenir la ocronosis y mejorar la ocronosis ya establecida. Pese a todos estos interrogantes, la nitisinona es el único fármaco potente de que disponemos actualmente para tratar la alcaptonuria11. En un futuro, el tratamiento ideal sería la reposición de la enzima deficitaria mediante terapia génica o la administración de enzima exógena. La alcaptonuria podría ser un buen modelo para una futura terapia de reposición enzimática8,11. CONCLUSIONES Ante un paciente con cromhidrosis axilar azulada de inicio en la pubertad, debe incluirse la alcaptonuria en el diagnóstico diferencial. Es importante recoger en la anamnesis si la orina se oscurece un rato después de la micción, dado que constituye una clave diagnóstica fundamental. El diagnóstico de alcaptonuria se confirma determinando la concentración de ácido homogentísico en orina de 24 h. BIBLIOGRAFÍA 1. Wyrick K, Cragun T, Russ B, Royer MC. Atypical chromhidrosis: a case report of orange sweat. Cutis. 2008;81:167-70. 2. Coulson IH. Disorders of sweat glands. En: Burns T, Breathnach S, Cox N, Griffiths C, editores. Rook’s textbook of dermatology. 7.a ed. Turin: Blackwell; 2004. p. 45. 3. Wu JM, Mamelak AJ, Nussbaum R, McElgunn PS. Botulinum toxin A in the treatment of chromhidrosis. Dermatol Surg. 2005;31:963-5. 4. Griffith JR. Isolated areolar apocrine chromhidrosis. Pediatrics. 2005;115: e239-41. 5. Cilliers J, De Beer C. The case of the red lingerie –chromhidrosis revisited. Dermatology. 1999;199:149-52. 6. Hill S, Duffill M, Lamont D, Rademaker M, Yung A. Pseudochromhidrosis: blue discolouration of the head and neck. Australas J Dermatol. 2007;48:239-41. 7. Leite RM, Nery NS. Dermatitis simulata: the mystery of the blue girl. Int J Dermatol. 2007;46:1317-9. 8. Díaz-Ramón JL, Aseguinolaza B, González-Hermosa MR, González-Pérez R, Catón B, Soloeta R. Ocronosis endógena: descripción de un caso. Actas Dermosifiliogr. 2005;96:525-8. 9. Cobos Soler FJ, Molero Cabrilla R. Ocronosis: presentación de un caso con afectación multiorgánica incluido pericardio. An Med Interna. 2002;19:583-5. 10. Spenny ML, Suwannarat P, Gahl WA, Cowen EW. Blue pigmentation and arthritis in an elderly man. J Am Acad Dermatol. 2005;52:122-4. 11. Keller JM, Macaulay W, Nercessian OA, Jaffe IA. New developments in ochronosis: review of the literature. Rheumatol Int. 2005;25:81-5. 12. Suwannarat P, O’Brien K, Perry MB, Sebring N, Bernardini I, Kaiser-Kupfer MI, et al. Use of nitisinone in patients with alkaptonuria. Metabolism. 2005;54:71928. 13. Ramesh V, Avninder S. Endogenous ochronosis with a predominant acrokeratoelastoidosis-like presentation. Int J Dermatol. 2008;47:873-5.

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