Déficit en protéine C et thrombose veineuse cérébrale au cours de la grossesse

Déficit en protéine C et thrombose veineuse cérébrale au cours de la grossesse

(~ Masson, Paris. Ann Fr Anesth R6anim, 8: 137-139, 1989 CAS CLINIQUE Ddficit en protdine C et t h r o m b o s e veineuse c rdbrale au cours de la ...

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(~ Masson, Paris. Ann Fr Anesth R6anim, 8: 137-139, 1989

CAS

CLINIQUE

Ddficit en protdine C et t h r o m b o s e veineuse c rdbrale au cours de la grossesse Protein C deficiency and cerebral venous thrombosis during pregnancy B. leON, P. AKNIN, J.P. BRUN, P. SAUX, F. GOUIN D6partement d'Anesth6sie-R6animation Marseille-Sud, H6pital Sainte-Marguerite, 270, boulevard de Sainte-Marguerite, F 13277 Marseille Cedex 9

RESUMle: Une observation de thrombose veineuse c6r6brale associ6e ~t un d6ficit en prot6ine C, survenu¢ pendant la grossesse, est rapport6e. L'association de la thrombose veineuse c6r6brale ~t la diminution du taux de prot6ine C fait discuter les particularit6s du si~ge de la thrombose veineuse, du terrain de survenue et les cons6quences des d6ficits en inhibiteur de la coagulation. Mots cl6s: S A N G : coagulation, prot#ine C ; S Y S T t ~ M E C A R D I O V A S C U L A I R E OBSTI~TR1QUE : grossesse.

La maladie thromboembolique est l'une des principales causes de mortalit6 pendant la grossesse et les six premi6res semaines ~ du post-parturn [1]. Si les thromboses veineuses se localisent le plus souvent aux membres inf6rieurs, en revanche les thromboses veineuses c6r6brales (TVC) au cours de la grossesse sont une complication plus rare. Parmi les facteurs de risque mis en cause, la connaissance relativement r6cente des d6ficits constitutionnels ou acquis en inhibiteur de la coagulation (antithrombine III, prot6ine C et S) devrait permettre de d6tecter les patientes h risque afin d'adopter une attitude prophylactique.

OBSERVATION M me D., 25 ans, primigeste, est adress6e en r6animation pour crises convulsives survenant au sixi6me mois de la grossesse. Elle n'a comme seul ant6c6dent qu'un traumatisme crgmien b6nin, dix ans auparavant. A l'entr6e, la scanographie c6r6brale montre un h6matome pari6to-occipital gauche et l'art6riographie carotidienne r6alis6e par cath6t6risme f6moral montre au temps veineux une mauvaise visibilit6 de la partie haute du sinus longitudinal sup6rieur, en r6gion pari6tale, 6voquant une thrombose du sinus longitudinal sup6rieur. L'6volution imm6diate est simple. L'ensemble du bilan biologique est normal, y compris l'exploration de routine de l'h6mostase (plaquettes : 237 G • 1 ~ ~ fibrine : 6,4 g • 1 " ; taux de prothrombine : 0,95 ; temps de c6phaline activ6e : 32 s (pour un t6moin ~ 32 s) et des fonctions h6patiques. Une tox6mie gravidique ayant 6t6 61imin6e (pression art6rieUe normale au repos, absence

Requ le 25 aofit 1988 ; accept6 apr~s r6vision le 15 d6cembre 1988.

: veines, thrombose ;

d'ced6mes et de prot6inurie, cr6atinin6mie et uricemie normales), le transfert de la malade est envisag6 en service d'obst6trique. Cependant la r6cidive des crises convulsives n6cessite un traitement par clonaz6pam, puis thiopental, celuici imposant la ventilation contr616e. U n e deuxi~me scanogra: phie montre des foyers h6morragiques bifrontaux. Apr~s avis neurochirurgical, le diagnostic retenu est celui de thrombophl6bite c6r6brale septique (fi6vre ~ 39 °C, globules blancs 15,1 G • 1-~). U n traitement h6parinique et Une antibioth6rapie empirique (ceftazidime et p6floxacine) sont mis en route. Sur une deuxi6me angiographie carotidienne pratiqu6e au troisi~me jour, les signes d'occlusion du sinus longitudinal sup6rieur h la jonction tiers moyen-tiers post6rieur persistent et il existe une importante stase du produit de contraste dans la veine pari6tale. L'6volution se fait d'un seul tenant vers l'aggravation de l'6tat neurologique, avec passag~ en coma d6pass6 au quatri~me jour et d6c~s au septi6me jour. Des examens biologiques a la recherche d'un d6ficit en inhibiteur de la coagulation ont 6t6 demand6s. Deux m6thodes de dosage ont 6t6 utilis6es, chronom6trique et chromog6nique, toutes deux 6tant des dosages fonctionnels. Le microdosage chronom6trique de la prot6ine C dose son activit6 fonctionnelle par allongement du temps de c6phaline activ6e par l'interm6diaire d'un activateur de la prot6ine C (Staclot, Diagnostica Stago). Le dosage chromog6nique de la prot6ine C a 6t6 r6alis6 par m6thode amidolytique grace h u n substrat synth6tique chromog6ne (Stachrom, Diagnostica Stago). Les r6sultats ont permis de confirmer un d6ficit en prot6ine C : 0,40 U • m t t (valeurs normales : 0,7-1,4 U • ml -l) par dosage chronom6trique, 0,66 U - ml ~j (valeurs normales : 0,7-1,4 U - ml -~) par dosage chromog6nique. Le taux de prot6ine S est normal et celui d'antithrombine III est diminu6, mais la malade 6tait alors trait6e par h6parine. Le reste du bilan de l'h6mostase est normal.

Tir~s a part: B. t~on.

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L'enqu6te familiale n'a pu ~tre effectu6e pour des raisons religieuses (T6moins de J6hovah) ; il semble toutefois qu'aucun membre de la famille n'ait pr6sent6 de thromboses veineuses r6cidivantes.

COMMENTAIRES

La thrombose du sinus longitudinal sup6rieur est la plus fr6quente des TVC [2]. En 1965, Hunn, sur 36 observations, retrouve 24 thromboses du sinus longitudinal sup6rieur, associ6es 19 fois une atteinte du sinus lat6ral (cit6 in [9]). Les h6morragies sont fr6quentes au cours des TVC et r6alisent de !arges infarctus h6morragiques, voire de v6ritables h6matomes [9]. La puerp6ralit6 repr6sente une circonstance classique d'apparition des TVC, mais leur fr6quence reste difficile appr6cier; on peut cependant I'estimer ~ une TVC pour 3 000 accouchements [9]. La survenue d'une TVC au cours de la grossesse semble beaucoup plus rare, et ce sont g6n6ralement des observations isol6es qui sont publi6es. Seuls Goldman et coll. (cit6s in [9]) rapportent, sur 25 000 accouchements, huit T V C survenues pendant la grossesse. Les trois quarts des accidents thrombotiques surviennent en effet dans le post-partum. I1 semble extr~mement difficile de mettre en 6vidence des facteurs favorisants particuliers h la p6riode de grossesse. Les traumatismes crfiniens, ouverts ou ferm6s, peuvent ~tre incrimin6s, avec un intervalle libre allant de quelques semaines ~ quelques mois. Dans cette observation, l'intervalle libre semble beaucoup trop important pour pouvoir 6tre retenu comme seule cause de la thrombose. Les autres causes favorisantes ~ 6voquer sont les ant6c6dents d'intervention neurochirurgicale, les 16sions vasculaires et les causes tumorales. Les causes infectieuses sont beaucoup moins fr6quentes depuis les progr~s de l'antibioth6rapie. Parmi les facteurs favorisants g6n6raux, on peut noter les cardiopathies, les h6mopathies et les lymphomes, les cancers vise6raux, toutes les pathologies entrMnant une augmentation de la viscosit6 sanguine (d6shydratation, syndrome n6phrotique) et les troubles de l'h6mostase (eomme il est rapport6 dans cette observation) avec les d6ficits en antithrombine III (AT III), en prot6ine C ou encore en prot6ine S [2]. Wintzen et coll. [10] rapportent trois c a s de TVC avec h6morragie c6r6brale chez des patients pr6sentant un d6ficit h6r6ditaire e n prot6ine C. Les taux de prot6ine C de ces trois sujets 6taient comparables ta ceux retrouv6s dans notre observation (dosage fonctionnel de la prot6ine C : 0,48 U • m1-1 pour le sujet 1, 0,42 U • ml -i pour le sujet 2 et 0,65 U • m1-1 pour le sujet 3 ; dosage quantitatif : 0,45 U • m1-1 pour le sujet 1, 0,45 U • ml t pour le sujet 2 et 0,55 U • ml -t pour le sujet 3).

B. #ON ET COLL.

La grossesse est une circonstance classique de survenue d'accidents thrombo-emboliques. En effet, au cours de la grossesse, apparah un 6tat d'hypercoagulabilit6, li6 ~t un d6s6quilibre entre syst6mes de coagulation et de fibrinolyse. D6s le premier trimestre, on observe une augmentation du fibrinog6ne, qui atteint 4 ~ 6 g - l - ' e n fin de grossesse. De m6me, il existe une augmentation des facteurs VII, VIII, IX et X. Par ailleurs, on constate une baisse mod6r6e des facteurs XI et XIII, ainsi qu'une baisse de FAT III. En ce qui concerne la fibrinolyse, on n o t e une augmentation du plasminog6ne et de l'antiplasmine, une augmentation importante des activateurs du plasminog6ne, ainsi que de l'inhibiteur des activateurs du plasminog6ne d'origine endoth61iale, et l'apparition d'un inhibiteur d'origine placentaire. L'augmentation du taux de l'inhibiteur des activateurs du plasminog6ne d'origine endoth61iale et un d6ficit en prot6ine C sont synergiques dans l'616vation du risque de thrombose. Dans cette observation, le dosage des inhibiteurs des activateurs du plasminog6ne n'a pas 6t6 r6alis6. Mais les thromboses observ6es au cours de la grossesse sont essentiellement profondes et sans doute plus li6es h la g~ne au retour veineux que provoque un ut6rus gravide qu'~ l'6tat d'hypercoagulabilit6 r6sultant de ces diff6rentes modifications biologiques. Cela explique peut-~tre la fr6quence des thromboses veineuses des membres inf6rieurs et du petit bassin par rapport aux TVC [1], La prot6ine C est un inhibiteur physiologique de la coagulation, dont la synth6se est d6pendante de la vitamine K. Elle est pr6sente dans le plasma sous forme inactive et n6cessite les actions conjugu6es de la thrombine et d'une prot6ine de l'endoth61ium vasculaire, la thrombomoduline, pour 6tre activ6e. Elle inactive les facteurs Va (proacc616rine activ6e) et VIIIa (facteur antih6mophilique A activ6). La prot6ine C poss6de 6galement une action profibrinolytique en acc616rant la formation de plasmine. La thrombomoduline se lie, en pr6sence de calcium, ~ la thrombine et acc616re la formation de prot6ine C activ6e. La thrombomoduline focalise la r6action ~ l'endoth61ium. L a r6gulation de l'activit6 de la prot6ine C est r6alis6e par la prot6ine S, qui est le cofacteur de la prot6ine C activ6e ; la synth6se de la prot6ine S est 6galement d6pendante de la vitamine K ; elle suscite la formation d'un complexe prot6ine S/ prot6ine C activ6e, qui stimule la fixation de la prot6ine C activ6e sur les surfaces phospholipidiques de la plaquette ou de la cellule endoth6liale [3]. La prot6ine C peut ~tre dos6e suivant deux types de m 6 t h o d e s : d'une part des m6thodes quantitatives immunologiques par 61ectroimmunodiffusion (technique de Laurell) et m6thode immunoenzymatique (ELISA) ~ l'aide d'un antis6rum de lapin monosp6cifique antiprot6ine C humaine,

Dt~FICIT EN PROTI21NE C ET THROMBOSE VEINEUSE

d'autre part des m6thodes qualitatives (dosage fonctionnel) utilisant des substrats de synth6se ou des substrats biologiques. Ce sont ces derni6res qui ont 6t6 utilis6es dans cette observation. Les valeurs de la prot6ine C sont exprim6es en unit6s par millilitre (U • ml-l), avec des taux normaux de 0,65 ~ 1,45 U - m l -l de plasma. A ia naissance, des taux normaux de 0,35 U • ml -~ sont rapport6s et attribu6s ~ l'immaturit6 h6patique ou ~ un d6ficit en vitamine K. Les d6ficits cong6nitaux constitutionnels en prot6ine C se transmettent sur le mode autosomique dominant. Un d6ficit acquis en prot6ine C peut apparaitre dans certaines situations cliniques, telles que les syndromes de coagulation intravasculaire diss6min6e, les traitements par les antivitamines K, les traitements par la L-asparaginase, les hypovitaminoses K, les insuffisances h6patocellulaires et la pdriode postopdratoire imm6diate, particuli~rement dans la chirurgie des tumeurs malignes. Dans l'observation rapport6e, aucune de ces 6tiologies n'a 6t6 retrouv6e pour expliquer le d6ficit observ6. Pendant la grossesse normale, il ne semble pas exister de d6ficit en prot6ine C, tant sur le plan quantitatif que qualitatif [5, 6, 8], alors que la prot6ine S libre et totale, ainsi que F A T III, voient leur taux diminuer [4, 6]. Dans les 6tats pr66clamptiques, une diminution de la prot6ine C et de I'AT III a 6t6 rapport6e [6]. La fr6quence des d6ficits cong6nitaux en prot6ines C ou S est loin d'6tre n6gligeable et pourrait repr6senter, pour chacune des deux prot6ines, environ 5 % des thromboses veineuses r6cidivantes du sujet jeune [7], les d6ficits cong6nitaux en A T III ne repr6sentant pour leur part que 2 ~ 3 %. CONCLUSION

Cette observation rapporte un cas de TVC, apparue au troisibme trimestre de la grossesse chez une patiente ayant des ant6c6dents de traumatisme crgmien. Bien que l'intervalle entre le traumatisme et la TVC soit d'une dizaine d'ann6es, o n ne peut pas 6carter l'hypoth6se d'un traumatisme cr~nien faisant le lit de la thrombose et s'exprimant au cours d'un 6tat d'hypercoagula-

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bilit6 comme la puerp6ralit6. Un d6ficit h6r6ditaire en prot6ine C doit 6tre 6voqu6, apr6s avoir 61imin6 les d6ficits acquis, malgr6 l'absence de thrombophl6bite r6cidivante. En effet, les taux de prot6ine C relev6s ici sont voisins de ceux rapport6s par WINTZEN et coll. dans des cas tr6s bien document6s [10]. I1 apparait donc que, actuellement, devant toute maladie thromboembolique atypique par sa localisation o u ses circonstances de survenue, le bilan 6tiologique doit s'6tendre aux dosages des inhibiteurs physiologiques de la coagulation, dont les anomalies peuvent expliquer certaines des thromboses autrement qualifi6es d'idiopathiques.

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ABSTRACT : A fatal case of cerebral venous thrombosis associated with protein C deficiency is reported. It occurred at six months of gestation in a 25 year old patient during her first pregnancy. She had generalized seizures. Computed axial tomography displayed cerebral haemorrhagic infarction, and the carotid angiograms signs of superior longitudinal sinus thrombosis. Before the patient's death on the seventh day after admission, protein C deficiency was discovered. The occurrence of thrombosis of the superior longitudinal sinus during pregnancy, as well as that of protein C deficiency in atypical cases of thromboembolic disease, are discussed.