Échec de plasmaphérèse dans une protéinose alvéolaire pulmonaire auto-immune

Échec de plasmaphérèse dans une protéinose alvéolaire pulmonaire auto-immune

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ARTICLE IN PRESS

RMR-1167; No. of Pages 4

Revue des Maladies Respiratoires (2016) xxx, xxx—xxx

Disponible en ligne sur

ScienceDirect www.sciencedirect.com

CAS CLINIQUE

Échec de plasmaphérèse dans une protéinose alvéolaire pulmonaire auto-immune Plasmapheresis failure in the treatment of auto-immune pulmonary alveolar proteinosis A. Jézéquel a,∗, M. Kerjouan a, M. Lederlin b, C. Lainé-Caroff c, C. Camus d, P. Delaval a,e, S. Jouneau a,e a

Service de pneumologie, hôpital Pontchaillou, 35000 Rennes, France Service de radiologie, hôpital Pontchaillou, 35000 Rennes, France c Service d’immunologie, thérapie cellulaire et hématopoïèse, hôpital Pontchaillou, 35000 Rennes, France d Service de réanimation médicale, hôpital Pontchaillou, 35000 Rennes, France e IRSET UMR 1085, université de Rennes 1, 35000 Rennes, France b

ecembre 2015 ; accepté le 11 juin 2016 Rec ¸u le 16 d´

MOTS CLÉS Protéinose alvéolaire pulmonaire ; Échanges plasmatiques ; Plasmaphérèse ; Grand lavage pulmonaire thérapeutique ; GM-CSF



Résumé Introduction. — La protéinose alvéolaire pulmonaire auto-immune est une maladie rare, liée à l’accumulation de surfactant au niveau des alvéoles. Observation. — Nous rapportons le cas d’un patient fumeur âgé de 41 ans, entré dans la maladie par une insuffisance respiratoire aiguë. Les grands lavages pulmonaires thérapeutiques étaient efficaces seulement quelques semaines. Les injections sous-cutanées de GM-CSF n’ont pas apporté de bénéfice et les échanges plasmatiques ont alors été essayés. Conclusion. — Il s’agit du cinquième cas décrit d’utilisation de cette thérapeutique dans le cadre d’une protéinose alvéolaire pulmonaire auto-immune. Ce traitement fut inefficace chez notre patient. © 2016 SPLF. Publi´ e par Elsevier Masson SAS. Tous droits r´ eserv´ es.

Auteur correspondant. Service de pneumologie, hôpital Pontchaillou, 2, rue Henri-le-Guilloux, 35033 Rennes, France. Adresse e-mail : [email protected] (A. Jézéquel).

http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2016.06.002 0761-8425/© 2016 SPLF. Publi´ e par Elsevier Masson SAS. Tous droits r´ eserv´ es.

Pour citer cet article : Jézéquel A, et al. Échec de plasmaphérèse dans une protéinose alvéolaire pulmonaire auto-immune. Revue des Maladies Respiratoires (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2016.06.002

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A. Jézéquel et al.

KEYWORDS Pulmonary alveolar proteinosis; Plasmapheresis; Plasma exchanges; Whole lung lavage; GM-CSF

Summary Introduction. — Auto-immune pulmonary alveolar proteinosis is a rare disorder characterized by the accumulation of surfactant proteins in the alveoli. Case report. — We report a case of a 41-year-old smoker, presenting initially with acute respiratory failure. Whole lung lavages were effective initially but only for a few weeks. GM-CSF subcutaneous injections were not effective, and then plasmapheresis were tried. Conclusion. — This is the fifth report of the use of this treatment in auto-immune pulmonary alveolar proteinosis. Plasmapheresis was not effective in our patient. © 2016 SPLF. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Introduction La protéinose alvéolaire pulmonaire (PAP) auto-immune est une maladie rare dont la présentation clinique est aspécifique : dyspnée, toux chronique et expectorations en sont les manifestations les plus fréquentes [1]. Le diagnostic se fait essentiellement sur l’association : • d’un aspect de crazy paving sur le scanner thoracique ; • de la présence d’un matériel granuleux acellulaire éosinophile protéinacé periodic acid-Schiff (PAS) positif ainsi que des macrophages spumeux ayant des inclusions intracellulaires PAS positives dans le lavage broncho-alvéolaire (LBA) ; • d’un titre sérique élevé d’anticorps anti-GM-CSF. Le traitement de patients atteints de PAP auto-immune par plasmaphérèse n’a été décrit à ce jour que chez quatre patients avec deux échecs et deux succès [2—5]. Nous rapportons ici un 5e cas de plasmaphérèse soldée par un échec thérapeutique.

Observation En août 2012, un homme âgé de 41 ans, avec comme antécédents un tabagisme actif à 15 paquets-années, un éthylisme chronique et une hypertension artérielle traitée par celiprolol, était hospitalisé pour une pneumopathie bilatérale. Le LBA permettait le diagnostic de PAP du fait de la présence de matériel lipoprotéinacé PAS positif. L’évolution étant favorable sous antibiotique avant réception de ce résultat et une surveillance simple était décidée. En décembre 2012, il était de nouveau hospitalisé pour une insuffisance respiratoire aiguë sévère (PaO2 en air ambiant : 49 mmHg, PaCO2 : 30 mmHg, SaO2 : 81 %) et fébrile (température : 39 ◦ C). L’examen clinique retrouvait, outre un hippocratisme digital ancien, des crépitants des deux bases. La radiographie thoracique montrait un syndrome réticulo-micronodulaire bilatéral évoquant une pneumopathie infiltrante diffuse (Fig. 1). Le scanner thoracique montrait un aspect de crazy paving diffus (superposition de verre dépoli et de réticulations intra-lobulaires) (Fig. 2) compatible avec un diagnostic de PAP. Le patient était traité initialement par une biantibiothérapie associant ceftriaxone et spiramycine, oxygénothérapie au masque haute concentration à 8 L/min puis un grand lavage pulmonaire thérapeutique (GLPT) était réalisée. Cette prise en charge permettait une

Figure 1. Radiographie thoracique de face avec aspect de pneumopathie infiltrante diffuse bilatérale.

amélioration clinique, autorisant un retour à domicile avec une oxygénothérapie de longue durée 24 h/24 à 3 L/min au repos (4 L/min à l’effort) par lunettes nasales. Le dosage des anticorps anti-GM-CSF réalisé alors était positif à 900 ␮g/mL confirmant le diagnostic de PAP auto-immune.

Figure 2. Tomodensitométrie thoracique en coupe axiale, montrant un épaississement des septa inter-lobulaires et du verre dépoli, réalisant un aspect de crazy paving.

Pour citer cet article : Jézéquel A, et al. Échec de plasmaphérèse dans une protéinose alvéolaire pulmonaire auto-immune. Revue des Maladies Respiratoires (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2016.06.002

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Plasmaphérèse et PAP auto-immune Les prélèvements bactériologiques réalisés lors de ce GLPT étaient positifs à Mycobacterium malmoensae en culture tardive. Les explorations fonctionnelles respiratoires retrouvaient un syndrome restrictif modéré de l’ordre de 20 % avec une DLCO à 59 % des valeurs théoriques. Deux mois après le premier GLPT, le patient se dégradait progressivement et en mars 2013, il était de nouveau hospitalisé pour la réalisation d’un second GLPT. Dans le contexte de possible infection à M. malmoensae et de récidive précoce de sa PAP auto-immune, un traitement par rifampicine, isoniazide et éthambutol était instauré [6]. Le patient était de nouveau nettement amélioré lors du GLPT mais seulement transitoirement. En effet en août 2013, un troisième GLPT était réalisé devant une majoration de la dyspnée, puis un traitement par GM-CSF en injections sous-cutanées (Leukine® , posologie de 5 ␮g/kg/jour en injection sous-cutanée) était instauré devant les récidives rapprochées. Conformément au protocole du GERM’O’P [7], la dose était progressivement augmentée jusqu’à 22 ␮g/kg/jour (1500 ␮g/j). Le patient se dégradant de nouveau, il fut hospitalisé pour réalisation d’un quatrième GLPT en décembre 2013, avec très peu de bénéfice clinique. La décision de tenter une plasmaphérèse était alors prise. Cinq échanges plasmatiques à l’albumine 4 % étaient réalisés sur 10 jours, puis un échange plasmatique toutes les semaines pendant cinq semaines pour un total de 10 échanges avec une masse plasmatique échangée moyenne de 1,3 [extrêmes : 1,0—1,5]. En parallèle, le patient développait une lombo-cruralgie droite. Le scanner rachidien montrait des lésions lytiques osseuses lombaires et iliaques, ainsi qu’une épidurite. Le scanner thoracique retrouvait alors un nodule du lobe inférieur droit suspect de lésion primitive (19 × 11 mm). Une ponction sous scanner d’une lésion osseuse (aile iliaque droite) permettait le diagnostic d’adénocarcinome vraisemblablement bronchique, sans altération moléculaire d’intérêt. On retenait donc un adénocarcinome classé initialement T1aN2M1b (métastatique au niveau osseux). Une prise en charge oncologique standard était réalisée, associant radiothérapie antalgique osseuse et chimiothérapie (par cisplatine-pemetrexed en première ligne, puis docetaxel en deuxième ligne). Les séances de plasmaphérèses ne montraient aucun effet positif : dyspnée stade 4 NYHA, oxygéno-dépendance se majorant, aspect radiologique de syndrome interstitiel diffus persistant. Devant cette altération rapide malgré les traitements entrepris et le diagnostic de cancer bronchique, le dosage des anticorps anti-GM-CSF n’avait pas été refait. Le patient se dégradait sur le plan respiratoire et les douleurs osseuses métastatiques augmentaient progressivement (majoration des métastases osseuses en nombre et en taille malgré les deux lignes de chimiothérapie) jusqu’à la prise en charge en unité de soins palliatifs et le décès du patient en septembre 2014.

Discussion Il s’agit du cinquième cas décrit d’utilisation de plasmaphérèse dans le traitement d’une PAP auto-immune. Celui-ci s’est soldé par un échec. Les GLPT constituent le traitement de référence des PAP auto-immunes [1,8,9]. D’autres options thérapeutiques

3 peuvent être utilisées lors de l’échec des GLPT, ou en complément de ceux-ci : supplémentation en GM-CSF en injections sous-cutanées ou en aérosols, perfusions de rituximab et séances de plasmaphérèses. L’objectif de la plasmaphérèse est d’éliminer les anticorps anti-GM-CSF présents dans le plasma et d’améliorer le « catabolisme » du surfactant dans les macrophages alvéolaires [10]. Les plasmaphérèses sont réalisées avec un schéma de 10 échanges dans le cadre des PAP. Quatre cas d’utilisation de plasmaphérèse ont été décrits précédemment. Luisetti et al. [2] ont montré une diminution du taux d’anticorps anti-GM-CSF au décours des plasmaphérèses, mais sans amélioration clinique initiale, avec nécessité de poursuivre les GLPT afin d’obtenir une amélioration clinique et radiologique. Bonfield et al. [3] ont retrouvé, chez un patient en attente d’une greffe pulmonaire et en échec de traitement par supplémentation en GM-CSF sous-cutanée, une diminution significative du titre d’anticorps anti-GM-CSF (de 1/6400 à 1/400) lors de la réalisation d’échanges plasmatiques (10 séances de 1,5 L d’albumine). Une amélioration clinique, gazométrique (PaO2 en air ambiant passant de 50 mmHg à 70 mmHg) ainsi que radiologique avait été observée dans le même temps. Cependant la durée de suivi n’est pas précisée. Yu et al. [4] ont décrit le cas d’un patient traité par 5 échanges plasmatiques (2,5 L d’albumine par échange) sans efficacité significative sur les symptômes respiratoires ni sur les tests fonctionnels respiratoires. Enfin, Garber et al. [5] ont montré chez une patiente atteinte d’une PAP réfractaire aux GLPT, à la supplémentation en GM-CSF et au rituximab, une régression de la dyspnée et amélioration de la DLCO (de 28 à 42 % de la valeur prédite) ainsi que la diminution du taux d’anticorps anti-GM-CSF (passant de 24,8 à 2,7 ␮g/mL) après 5 échanges plasmatiques au plasma frais congelé, associés à 1 dose de rituximab (réalisée après le dernier échange). Dans ce dernier cas, l’amélioration est possiblement liée uniquement au rituximab. Le rituximab, qui est un anticorps monoclonal antiCD20 diminuant le nombre de lymphocytes B, n’a pas été utilisé chez notre patient devant une infection évolutive à une mycobactérie atypique associée (risque d’aggravation de l’infection) [11]. Concernant l’utilisation du GM-CSF, notre patient n’était pas répondeur (comme un tiers à 50 % des patients traités par injections sous-cutanées de GM-CSF [8]). Il n’a en effet pas atteint une augmentation de la numération absolue des polynucléaires neutrophiles d’un facteur 1,5 malgré la majoration de posologie du traitement selon le protocole du GERM’O’P [7]. Plusieurs explications concernant le caractère réfractaire de sa PAP aux traitements peuvent être envisagées : premièrement, la présence d’une infection à mycobactérie atypique pourrait être mise en cause, soit à cause de la mycobactérie elle-même, soit à cause des traitements utilisés : rifampicine, isoniazide et éthambutol. Néanmoins, sur le site www.pneumotox.com, la responsabilité de ces trois médicaments dans l’apparition d’une PAP n’est pas retrouvée ; deuxièmement, notre patient a développé un cancer bronchique qui pourrait avoir aggravé sa PAP et l’avoir rendu moins répondeur aux échanges plasmatiques. Iwakami et al. [12] ont rapporté le cas d’une patiente atteinte d’une PAP auto-immune s’aggravant après la découverte d’un cancer bronchique, cependant les échanges

Pour citer cet article : Jézéquel A, et al. Échec de plasmaphérèse dans une protéinose alvéolaire pulmonaire auto-immune. Revue des Maladies Respiratoires (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2016.06.002

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A. Jézéquel et al.

n’avaient pas été utilisés dans ce cas. Hiraki et al. [13] ont décrit l’observation d’un patient atteint d’une PAP (dont l’étiologie n’était cependant pas déterminée) qui a développé plusieurs années après sa prise en charge initiale un cancer bronchique à petites cellules. Sa PAP s’était exacerbée après le diagnostic. Selon les auteurs, le développement du cancer pourrait avoir provoqué la sécrétion de médiateurs inhibant les macrophages. Enfin, la technique même des plasmaphérèses pourrait ne pas être appropriée dans l’élimination des anticorps anti-GM-CSF des PAP (qui sont des immunoglobulines G polyclonales) : Reeves et al. [10] ont rapporté dans leur revue de littérature que l’élimination réelle des molécules plasmatiques pouvait différer de l’élimination prédite par calcul, cependant l’évaluation pour des IgG polyclonales n’avait pas été réalisée. On ne peut exclure formellement une possible lymphangite carcinomateuse associée, qui pourrait avoir rendu difficile l’interprétation de l’étendue de la PAP. En effet sur le plan radiologique, les aspects d’une PAP et ceux d’une lymphangite carcinomateuse peuvent être très proches. Cependant chez notre patient, les images scanographiques réalisées avant et après l’apparition du nodule lobaire inférieur droit étaient similaires, allant en défaveur du diagnostic de lymphangite carcinomateuse. Au total, ce cas clinique illustre plusieurs difficultés rencontrées dans la prise en charge des patients atteints de PAP, notamment les comorbidités aussi bien infectieuses que néoplasiques. Devant l’efficacité variable des plasmaphérèses dans le traitement de la PAP auto-immune, on peut se demander s’il faut continuer d’envisager ce traitement dont la mise en place et l’utilisation ne sont pas dénuées de risques : complications vasculaires, métaboliques, infectieuses, allergiques et hémorragiques. Ces complications mettent rarement le pronostic vital en jeu (0,65 % de complications majeures et 0,03 % de menace vitale par séance) [14], mais les événements indésirables modérés sont fréquents (8,5 % — échange plasmatique avec masse plasmatique insuffisante, difficulté de voie d’abord. . .) [15] et sont à mettre en balance avec le peu d’efficacité jusque-là retrouvé des plasmaphérèses chez les patients atteints de PAP.

Déclaration de liens d’intérêts Au cours des 5 dernières années, S. Jouneau déclare avoir eu des liens avec les sociétés pharmaceutiques (ou assimilé) suivantes : Novartis (appartenance à un board), Association pour l’Aide aux Insuffisants Respiratoires de Bretagne, Boehringer, Gilead, InterMune, Novartis, Roche

(financements recherche clinique et/ou fondamentale), Actelion, Boehringer, InterMune-Roche, Novartis (participation rémunérée à des FMC, EPU, conférences), Actelion, Association pour l’Aide aux Insuffisants Respiratoires de Bretagne, Boehringer, GSK, InterMune-Roche, Lilly, Mundipharma, Novartis, Pfizer (inscription congrès, frais de transport, frais d’hébergement). Les autres auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

Références [1] Jouneau S, Kerjouan M, Briens E, et al. La protéinose alvéolaire pulmonaire. Rev Mal Respir 2014;31:975—91. [2] Luisetti M, Rodi G, Perotti C, et al. Plasmapheresis for treatment of pulmonary alveolar proteinosis. Eur Respir J 2009;33:1220—2. [3] Bonfield T, Kavuru M, Thomassen MJ. Anti-GM-CSF predicts response to GM-CSF therapy in pulmonary alveolar proteinosis. Clin Immunol 2002;105:342—50. [4] Yu H, Sun X, Wang Y, et al. Whole lung lavage combined with Granulocyte-macrophage colony stimulating factor inhalation for an adult case of refractory pulmonary alveolar proteinosis. BMC Pulm Med 2014;14:87. [5] Garber B, Albores J, Wang T, et al. A plasmapheresis protocol for refractory pulmonary alveolar proteinosis. Lung 2015;193:209—11. [6] Griffith D, Aksamit T, Brown-Elliot B, et al. An official ATS/IDSA statement: diagnosis, treatment, and prevention of nontuberculous mycobacterial diseases. Am J Respir Crit Care Med 2007;175:367—416. [7] GERM’O’P. Traitement de la lipoprotéinose alvéolaire par le GM-CSF; 2004. [8] Leth S, Bendstrup E, Vestergaard H, et al. Autoimmune pulmonary alveolar proteinosis: treatment options in year 2013. Respirology 2013;18:82—91. [9] Khan A, Agarwal R. Pulmonary alveolar proteinosis. Respir Care 2011;56:1016—28. [10] Reeves HM, Winters L. The mechanisms of action of plasma exchange. Br J Heamatol 2014;164:342—51. [11] Lutt JR, Pisculli ML, Weinblatt ME, et al. Severe nontuberculous mycobacterial infection in 2 patients receiving rituximab for refractory myositis. J Rheumatol 2008;35:1683—5. [12] Iwakami S, Fujii M, Tsutsumi T, et al. Autoimmune pulmonary alveolar proteinosis with primary lung cancer in a patient of very advanced years. Geriatr Gerontol Int 2015;15:666—71. [13] Hiraki T, Goto Y, Kitaeono I, et al. The first case of pulmonary alveolar proteinosis with small cell lung carcinoma. Int J Surg Pathol 2016;24:135—8. [14] Pruijm MT, Cherpillod A, Vogt B, et al. La plasmaphérèse : technique, complications et indications. Rev Med Suisse 2008;4:581—8. [15] Stegmayr B, Ptak J, Wikström B. World apheresis registry report. Transfus Apher Sci 2007;36:13—6.

Pour citer cet article : Jézéquel A, et al. Échec de plasmaphérèse dans une protéinose alvéolaire pulmonaire auto-immune. Revue des Maladies Respiratoires (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2016.06.002