El cáncer de ovario

El cáncer de ovario

Actualizaciones El cáncer de ovario Carmen Vela Vallespína,b,d, Jesús López-Grado Padrenya y Mercè Marzo-Castillejob,c,d,* aABS del Riu Nord i Riu Su...

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Actualizaciones El cáncer de ovario Carmen Vela Vallespína,b,d, Jesús López-Grado Padrenya y Mercè Marzo-Castillejob,c,d,* aABS

del Riu Nord i Riu Sud de l’Institut Català de la Salut. Santa Coloma de Gramenet. Barcelona. España. de trabajo sobre el cáncer del Programa de Actividades Preventivas y de Promoción de la Salud de la Sociedad Española de Medicina Familiar y Comunitaria. Barcelona. España. cUnitat de Suport i Recerca Costa de Ponent. Direcció d’Atenció Primària Metropolitana Sud. Institut d’Investigació en Atenció Primària Jordi Gol. Cornellà de Llobregat. Barcelona. España. dGrupo de trabajo de cáncer de la Sociedad Catalana de Medicina Familiar y Comunitaria. Barcelona. España. *Correo electrónico: [email protected] bGrupo

Puntos clave ● Los tumores ováricos constituyen un grupo heterogéneo de

neoplasias, siendo el carcinoma epitelial el más frecuente y el de mayor malignidad.

● El cribado del cáncer de ovario en población general

asintomática no ha demostrado reducción de la mortalidad. ● La sintomatología precoz del cáncer de ovario es

● A pesar de su baja incidencia, el cáncer de ovario

representa una causa importante de muerte entre las mujeres.

inespecífica, predominando los síntomas gastrointestinales y urinarios. ● En la atención primaria, ante la presencia de síntomas

● La elevada mortalidad del cáncer de ovario, en la mayor

parte de los casos, está relacionada con el estadio avanzado en el momento del diagnóstico. ● El cáncer de ovario tiene un fuerte impacto sobre las

mujeres que lo padecen, y una amplia repercusión en el sistema sanitario.

gastrointestinales y/o urinarios recurrentes sin causa aparente, especialmente en mujeres mayores de 50 años, está indicado solicitar un CA-125 y/o una ecografía abdominopélvica, como parte del estudio de diagnóstico inicial. ● La cirugía es el procedimiento diagnóstico por excelencia y

a la vez el principal tratamiento del cáncer de ovario. ● La mayoría de los factores de riesgo identificados en el

cáncer de ovario se relacionan con aspectos reproductivos y genéticos.

● La correcta coordinación de los equipos multidisciplinares

en cáncer de ovario puede mejorar la supervivencia.

Palabras clave: $ÈODFSEFPWBSJPt%FUFDDJØOQSFDP[t4JHOPTZTÓOUPNBTt"UFODJØOQSJNBSJB

Introducción En la última década, las tasas de supervivencia de muchos tumores se han incrementado significativamente gracias a la posibilidad de poder modificar su historia natural (fig. 1)1 mediante la aplicación de mejoras en el diagnóstico y el tratamiento. En el caso del cáncer de ovario, el incremento de la supervivencia ha sido muy discreto2, debido a que la prevención de los factores de riesgo y las estrategias de detección precoz entrañan gran dificultad; el diagnóstico y el tratamiento requieren cirugía y equipos multidisciplinares altamente especializados (onco-ginecológicos), y los avances terapéuticos han sido escasos.

La incidencia de cáncer de ovario en la población general es relativamente baja, y el tratamiento del cáncer de ovario localizado es curativo en el 90% de los casos; a pesar de ello, representa una causa importante de muerte por cáncer en las mujeres. Esto es debido a que en la mayoría de los casos, el cáncer de ovario se diagnostica cuando ya se ha extendido a pelvis y peritoneo. Es necesario avanzar en estrategias que mejoren el pronóstico del cáncer de ovario. En este sentido, la atención primaria (AP) juega un papel relevante en la identificación temprana de los signos y síntomas de sospecha y en la fase inicial del manejo diagnóstico de este tipo de tumores. FMC. 2014;21(4):201-10

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Prevalencia

Incidencia Estados de la enfermedad

Ausencia (susceptibilidad)

Manifestaciones principales

Prevención

Manifestación biológica (prepatogénica)

Factores de riesgo

Prevención primaria

Manifestación clínica

Curación Disfunción Muerte

Cronicidad

Signos y síntomas

Prevención secundaria

Atención curativa

Prevención terciaria

Figura 1. Historia natural e intervenciones de control del cáncer. Fuente: Marzo-Castillejo, et al1.

Epidemiología Los tumores ováricos constituyen un grupo de neoplasias diversas, cuya epidemiologia, histogénesis e historia natural varían en función de cuál sea su origen: el epitelio, el estroma o las células germinales del ovario3-4. El 90% de los tumores ováricos se originan en el epitelio que recubre la superficie del ovario (se incluyen también los tumores que se originan en el epitelio de las trompas de Falopio y en el mesotelio peritoneal) y presentan diferentes grados de malignidad. El carcinoma epitelial de ovario se clasifica en varios subtipos, siendo el seroso el más frecuente y el de mayor mortalidad. La bilateralidad es más frecuente en este tipo de tumor que en los otros grupos histológicos. Los cánceres originados en las células germinales y en el estroma ovárico representan menos del 10% de los cánceres de ovario (tabla 1)5. Actualmente, en España se diagnostican más de 3.000 nuevos casos de cáncer de ovario al año (8/100.000 mujeres; ajustado por población mundial), lo que representa el 4,1% de todos los cánceres en la mujer2. Es el quinto cáncer más frecuente en mujeres, por detrás del cáncer de mama, el cáncer colorrectal, el cáncer de endometrio y el cáncer de pulmón. La incidencia de cáncer de ovario se sitúa en la media de los países de la Unión Europea y de otros países de su entorno2. La mortalidad del cáncer de ovario respecto a su incidencia es del 58,9%, siendo superior a la de otros canceres más frecuentes, por ejemplo el de mama (27,3%)2. En el año 2008, en España fallecieron 1.864 mujeres por cáncer de ovario (4/100.000 mujeres; ajustado por población mundial), lo que representa el 4,8% del total de fallecimientos por cáncer en mujeres. Es la sexta causa de muerte por cáncer en mujeres, por detrás del cáncer de mama, colorrectal, pulmón, páncreas y estómago2. La supervivencia global del cáncer de ovario a los 5 años se sitúa en torno al 43,8%6, y está directamente relacionada 202

FMC. 2014;21(4):201-10

con el estadio en el momento del diagnóstico (tabla 2). En estadio I, la supervivencia es del 90%, y en los estadios III y IV, se reduce al 25%7. En más del 70% de los casos, el cáncer de ovario se diagnostica en estadios avanzados (III, IV)7. El cáncer de ovario tiene un fuerte impacto sobre las mujeres que lo padecen, y una amplia repercusión en el sistema sanitario.

TABLA 1. Clasificación de tumores ováricos Tipo de tumor Tumor epitelial

Subtipos Benigno Bordeline Malignos Seroso Endometroide Mucinoso De células claras Indiferenciado

Tumor de células germinales

Teratoma Disgerminoma De seno endodérmico Coriocarcinoma

Tumor de células estromales

Benigno Tecoma Fibroma Malignos Células granulosas Teca granulosa Células de Sertoli-Leyding

Fuente: adaptado de El Cáncer de ovario en España. Antares Consulting5.

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Factores de riesgo El cáncer se origina a partir de una mutación de los genes de las células, básicamente como consecuencia del efecto combinado de factores genéticos y ambientales, pero existe un gran desconocimiento sobre la patogénesis y la epigenética de esta enfermedad. Como en otros tipos de cáncer, el de ovario puede presentarse de forma esporádica, familiar o hereditaria. El 85-90%

TABLA 2. Clasificación de la Féderación Internationale de Gynécologie et d'Obstétrique según estadio del cáncer de ovario Estadio I

Neoplasia limitada a los ovarios

Ia

Neoplasia limitada a un ovario; no hay presencia de ascitis que contenga células malignas. No hay tumor en la superficie externa; cápsula intacta

Ib

La neoplasia se limita a ambos ovarios; no hay presencia de ascitis que contenga células malignas. No hay tumor en la superficie externa; cápsulas intactas

Ic

El tumor está en estadio Ia o Ib, pero con presencia tumoral en la superficie de uno o ambos ovarios, o con ruptura capsular, o con presencia de ascitis presente que contiene células malignas o con lavados peritoneales positivos

II

La neoplasia compromete a uno o ambos ovarios con extensión pélvica

IIa

Extensión o metástasis al útero o trompas de Falopio

IIb

Extensión a otros tejidos pélvicos

IIc

El tumor, ya sea en estadio IIa o IIb, se encuentra en la superficie de uno o ambos ovarios, o muestran ruptura capsular(res), o con ascitis presente que contiene células malignas o con lavados peritoneales positivos

III

IIIa

IIIb

IIIc

IV

El tumor compromete a uno o ambos ovarios con implante peritoneal confirmado histológicamente fuera de la pelvis o ganglios linfáticos renales positivos. La metástasis superficial en el hígado equivale a estadio III. El tumor se limita a la pelvis verdadera, pero con extensión maligna histológicamente probada al intestino delgado o el omento

de los cánceres de ovario son esporádicos, y el principal factor determinante es la edad (tener más de 50 años), siendo 63 años la edad promedio en el momento del diagnóstico. Un 10-15% de los tumores ováricos se detectan en mujeres premenopáusicas, y menos del 1% se diagnostican antes de los 30 años. En mujeres menores de 20 años, los tumores suelen ser de origen germinal. Además de la edad, se han identificado otros factores de riesgo para el cáncer de ovario (tabla 3)4,8. Los estudios epidemiológicos sugieren que en la carcinogénesis de los tumores epiteliales de ovario influyen diferentes factores reproductivos y hormonales4,8-11. La nuliparidad o edad del primer embarazo después de los 35 años incrementa el riesgo de cáncer. La estimulación ovárica para los tratamientos de fertilización in vitro o puede aumentar el riesgo de tumor ovárico de malignidad intermedia. Recientes estudios muestran que el tratamiento hormonal substitutivo puede incrementar el riesgo de cáncer de ovario. También se han identificado factores de protección del cáncer de ovario, como la edad del primer embarazo antes de los 25 años, los anticonceptivos orales, la lactancia materna, la ligadura de trompas y la histerectomía. Es posible que otros factores de estilo de vida también puedan influir9-11. Actualmente se ha demostrado que existe asociación entre el tabaquismo y el riesgo de cáncer de ovario epitelial de tipo mucinoso (no el seroso). También parece existir asociación entre la enfermedad inflamatoria pélvica y el cáncer de ovario9-10. La asociación con la obesidad, el ejercicio o la dieta es más controvertida.

TABLA 3. Factores de riesgo y protección del cáncer de ovario Factores de riesgo Mutaciones genéticas (BRCA1, BRCA2) Síndrome de Lynch Historia familiar de cáncer de ovario Nuliparidad

El tumor macrocítico se limita a la pelvis verdadera, con nódulos negativos, pero con semillas microscópicas histológicamente probadas de superficies peritoneales abdominales, o extensión hitológicamente probada al intestino delgado o el mesenterio

Primer embarazo después de los 35 años

El tumor en uno o ambos ovarios con implantes histológicamente confirmados, metástasis peritoneales de superficies peritoneales abdominales, ninguna en exceso de 2 cm de diámetro; nódulos negativos

Endometriosis

Metástasis peritoneal más allá de la pelvis > 2 cm de diámetro o ganglios linfáticos regionales positivos La neoplasia compromete uno o ambos ovarios con metástasis a distancia. Si hay presencia de efusión pleural, debe haber citología positiva para designar un caso en estadio IV. La metástasis parenquimatosa del hígado equivale a estadio IV

Fuente: FIGO Committée on Gynecologic Oncology7.

Menarquia precoz < 12 años) y menopausia tardía (> 52 años) Tratamiento hormonal sustitutivo Síndrome del ovario poliquístico Tratamientos para la infertilidad Tabaco (cáncer de ovario tipo mucinoso) Factores de protección Multiparidad Primer embarazo antes de los 25 años Anticonceptivos orales Histerectomía Ligadura de trompas Fuente: adaptado de Lee-May et al4 y Goff B et al8.

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Un 10-15% de las pacientes con cáncer de ovario ha tenido algún familiar con esta misma enfermedad. La mayoría son casos de agregación familiar sin evidencia de patrón hereditario. La agregación familiar puede deberse a factores ambientales compartidos por los miembros de la familia. La existencia de un caso de cáncer de ovario en la familia incrementa la probabilidad de tener este tipo de cáncer entre el 1,6 y el 5,0%12. Un 5-10% de los casos de cáncer de ovario con antecedentes familiares corresponde a síndromes hereditarios, lo cual significa tener una predisposición aumentada para sufrir un cáncer de ovario como consecuencia de mutaciones que afectan a la línea germinal y que, a diferencia de las mutaciones somáticas, suelen transmitirse a la descendencia de forma autosómica dominante. Los síndromes hereditarios de cáncer de ovario incluyen: r Síndrome de cáncer de mama-ovario hereditario asociado a las mutaciones de los genes BRCA1 y BRCA2. Las mujeres portadoras de BRCA1 tienen un riesgo de desarrollar cáncer de ovario del 35 al 46%, y en las portadoras de BRCA2, el riesgo es del 13 a 23%12. Este síndrome es más prevalente en las descendientes de judíos Ashkenazi (la gran mayoría de mujeres judías de Estados Unidos). r Síndrome de Lynch II o cáncer colorrectal hereditario no asociado a poliposis. Las personas afectadas tienen un mayor riesgo de desarrollar cáncer de colon, mama, endometrio y ovario. Los miembros de las familias con síndrome de Lynch tienen un riesgo acumulado de desarrollar cáncer de ovario a lo largo de su vida del 3 al 14%12. rSíndrome Peutz-Jeghers. Es una enfermedad caracterizada por la asociación de numerosos pólipos en el aparato digestivo y riesgo aumentado de cáncer de ovario, tanto de origen epitelial como de células de la granulosa. r Poliposis asociada a mutaciones del gen MUTYH. Las mujeres afectadas pueden desarrollar pólipos en el colon y el intestino delgado, y presentan un mayor riesgo de desarrollar otros tipos de cánceres, incluyendo el cáncer de ovario. Las características de sospecha de un posible síndrome de cáncer hereditario se describen en la tabla 413. En la tabla 5 se indican los criterios de sospecha de los síndromes de cáncer de ovario hereditario más frecuentes13. La presencia de uno solo de ellos es suficiente para derivar a la paciente a las unidades de consejo genético en cáncer, para confirmación y asesoramiento posterior13.

Prevención de los factores de riesgo La prevención de los factores de riesgo del cáncer de ovario identificados no es fácil de asumir, ya que la mayoría de 204

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ellos se relacionan con aspectos reproductivos y genéticos14. En la población general, las mujeres suelen tomar decisiones respecto a la toma de anticonceptivos orales, la ligadura de trompas o la histerectomía por razones personales y no por su efecto protector sobre el riesgo de cáncer de ovario. Las recomendaciones sobre promoción de estilos de vida saludables incluidas en el Código Europeo Contra el Cáncer15 se consideran importantes y válidas en este tipo de cáncer.

TABLA 4. Características de sospecha de cáncer hereditario Edad de aparición más temprana que en población general Alta incidencia de cáncer en la familia Presencia del mismo tipo de cáncer en los miembros de una familia Bilateralidad del tumor, cuando este se presenta en órganos pares Multifocalidad. Varios cánceres primarios en el mismo individuo Asociación con defectos del desarrollo: asociación de tumores con sobrecrecimiento corporal generalizado o asimétrico, dismorfia, malformaciones congénitas o retraso mental Fuente: Documento de Consenso en Cáncer hereditario entre la SEOM y sociedades de atención primaria (SEMFYC, SEMERGEN, SEMG)13.

TABLA 5. Síndromes de cáncer de ovario hereditario más frecuentes y criterios de derivación a unidades de consejo genético en cáncer Derivación de individuos o familias con riesgo aumentado de cáncer de mama o de mama-ovario (un criterio es suficiente) Dos o más casos de cáncer de mama y/u ovario en la misma línea familiar Edad joven de diagnóstico de cáncer de mama (antes de los 50 años) Cáncer de mama y ovario en la misma paciente Cáncer de mama en el varón Cáncer de mama bilateral (uno de los tumores diagnosticado antes de los 50 años) Derivación de individuos o familias con riesgo incrementado de cáncer de colon, recto y endometrio con sospecha de síndrome de Lynch (un criterio es suficiente) Cáncer de colon o recto diagnosticado antes de los 50 años Dos diagnósticos de cáncer de colon o recto en el mismo individuo Dos o más diagnósticos de cáncer de colon, recto o endometrio entre familiares de primer o segundo grado Un caso de cáncer de colon o de recto y al menos otro tumor del espectro correspondiente al síndrome de Lynch en un familiar de primer o segundo grado (cáncer de endometrio, de ovario, gástrico, páncreas, uréter y/o pelvis renal, tracto biliar, intestino delgado, tumor cerebral, adenomas sebáceos o queratoacantomas) Fuente: Documento de Consenso en Cáncer hereditario entre la SEOM y sociedades de atención primaria (SEMFYC, SEMERGEN, SEMG)13.

Vela Vallespín C et al. El cáncer de ovario

En las mujeres pertenecientes a familias con síndromes hereditarios de cáncer de ovario, los anticonceptivos orales y la salpingo-ooforectomía bilateral profiláctica son las opciones propuestas para reducir el riesgo de cáncer de ovario. No obstante, los resultados de una revisión sistemática (4 estudios de cohortes) concluyen que la ooforectomía profiláctica no protege contra el desarrollo de cáncer de ovario16, ya que continúa existiendo un riesgo residual para el carcinoma peritoneal primario17.

Detección precoz Actualmente, los esfuerzos se centran en investigar el desarrollo de métodos que permitan mejorar el pronóstico de la enfermedad. Este mejora substancialmente si el diagnóstico se realiza cuando el cáncer está confinado al ovario o su volumen es reducido. La detección precoz tiene como finalidad identificar la enfermedad en estadios iniciales con objeto de mejorar el pronóstico y reducir la mortalidad. Incluye los cribados en población asintomática (fase subclínica) y el reconocimiento temprano de signos y síntomas sugestivos de cáncer de ovario (fig. 1).

Las estrategias de cribado difieren si se trata de población de riesgo medio o población de riesgo elevado (familias con síndromes de cáncer de ovario hereditarios).

Cribado de cáncer de ovario en población de riesgo medio Diversos estudios han sido diseñados para evaluar las diferentes modalidades de cribado del cáncer de ovario en población general (básicamente combinaciones de CA-125 y/o ecografía), con el objetivo de conocer su efecto sobre la mortalidad22:

Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Cancer Screening Trial El estudio incluyó a 78.216 mujeres de 55 a 74 años que fueron asignadas aleatoriamente para someterse a cribado anual con CA-125 y ecografía transvaginal (n = 39.105) o la aten-

TABLA 6. Causas de elevación de CA-125 Benignas

Cribado del cáncer de ovario El marcador tumoral CA-125 ha despertado un gran interés como prueba de cribado, dado que se trata de un test no invasivo, reproducible y relativamente barato. El CA-125 es una glicoproteína que está elevada en el 90% de los cánceres epiteliales de ovario en estadio avanzado, pero solo se eleva en la mitad de las mujeres con cáncer de ovario en estadios iniciales. También puede estar elevada en situaciones no neoplásicas y en neoplasias no ováricas (tabla 6)18. En mujeres posmenopáusicas, un CA-125 > 35 UI/ml tiene una sensibilidad del 69 al 97% y una especificidad del 81 al 93% para el diagnóstico del cáncer de ovario19. Nuevos marcadores tumorales, entre ellos el HE4, se han utilizado en la detección del cáncer de ovario, pero estudios recientes muestran que no se incrementan suficientemente pronto como para ser útiles en la detección en estadios precoces20. La ecografía se ha propuesto también como prueba de cribado. Se considera patológico un tamaño de ovario > 10 cm3 en mujeres posmenopáusicas, y > 20 cm3 en mujeres premenopáusicas. La bilateralidad, el componente sólido, la existencia de septos gruesos, la presencia de ascitis y ganglios linfáticos peritoneales son hallazgos ecográficos sugestivos de malignidad de una masa anexial (tabla 7)21. La ecografía transvaginal es superior a la ecografía abdominal para detectar cambios en el tamaño y la estructura de los ovarios, tiene una sensibilidad del 86 al 91% y una especificidad del 68 al 83%19 para la detección del cáncer de ovario21.

Malignas

Menstruación

Cáncer de ovario

Embarazo

Cancer de cérvix

Leiomiomas

Cáncer de endometrio

Quiste de ovario

Cáncer de mama

Enfermedad pélvica inflamatoria

Cáncer colorrectal

Endometriosis

Cáncer de pulmón

Cirrosis

Cáncer de esófago

Pancreatitis aguda

Cáncer hepático

Peritonitis

Cáncer de páncreas

Ascitis

 

Derrame pleural y pericárdico

 

Fuente: Cabrera-Abrera et al18.

TABLA 7. Hallazgos ecográficos sugestivos de malignidad de una masa pélvica Componente sólido, a menudo nodular o papilar Presencia de septos gruesos (> 2 a 3 mm) Flujo vascular en el componente sólido demostrado por ecografía Doppler color Ascitis (en mujeres premenopáusicas puede ser normal una pequeña cantidad de líquido, en mujeres posmenopáusicas cualquier cantidad de líquido peritoneal es patológico) Masas peritoneales, linfáticos agrandados o intestinos apelmazados Fuente: adaptado de Muto MG. Management of an adnexal mass. Uptodate21.

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ción habitual (n = 39.111), en 10 centros de los Estados Unidos, entre noviembre de 1993 y julio de 2001. Los resultados no muestran diferencias significativas en la incidencia ni en el estadio, tampoco reducción de la mortalidad específica por cáncer de ovario ni de la mortalidad por todas las causas23.

Española de Medicina Familiar y Comunitaria, en su actualización de 201228, también se posicionan en contra del cribado del cáncer de ovario en la población general.

Shizuoka Cohort Study of Ovarian Cancer Screening

Cribados de cáncer de ovario en población de riesgo elevado

El estudio incluyó a mujeres de 212 hospitales de la prefectura de Shizuoka en Japón, entre los años 1985 y 1999, y les asignó al azar entre un grupo de cribado anual con CA-125 más ecografía transvaginal (n = 41.668) o un grupo control (n = 40.799). Los resultados no muestran diferencias significativas en la incidencia ni en el estadio del cáncer. Los resultados de mortalidad todavía no se han publicado24.

Aunque no se dispone de estudios que avalen su eficacia, la mayoría de expertos recomiendan cribados específicos en aquellas mujeres con predisposición hereditaria al cáncer de ovario. El National Comprehensive Cancer Network recomienda la determinación de CA-125 y una ecografía transvaginal cada 6 meses, a partir de los 35 años o 5 a 10 años antes de la familiar más joven afecta9,10.

United Kingdom Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening Se trata de un ensayo clínico aleatorio de 202.638 mujeres posmenopáusicas, reclutadas en 13 centros del Reino Unido. Compara 3 grupos. Un primer grupo de cribado multimodal (en 2 etapas), mediante el algoritmo ROC (Risk of Ovarian Cancer Algorithm [ROCA]), el cual estima el riesgo individual de cáncer de ovario basándose en la edad de la paciente y en su nivel sérico anual de CA-125, y según los resultados obtenidos clasifica a la paciente en un grupo de riesgo (bajo, intermedio y alto) y determina a las candidatas a ecografía transvaginal. En un segundo grupo, se realiza una ecografía transvaginal anual. El tercer grupo es el de control y recibe la atención habitual. Con una sensibilidad similar, el grupo de cribado multimodal es significativamente más específico, lo cual se refleja en un porcentaje menor de procedimientos quirúrgicos. El estudio finalizará en 2014 y no se dispondrá de datos de mortalidad hasta 201525. Hasta la fecha, el cribado de cáncer de ovario, contrariamente a lo que ocurre con el cáncer de mama o de colon, no ha podido demostrar reducción de la mortalidad, teniendo además un riesgo de sobrediagnóstico y sobretratamiento nada despreciable, derivado del propio cribado. Las diversas organizaciones y sociedades científicas se posicionan en contra del cribado de cáncer de ovario en población general. La U.S. Preventive Services Task Force concluye que en población general, los riesgos del cribado superan los beneficios potenciales22,26. La American College of Obstetricians and Gynecologists, la Society of Gynecologic Oncologists y el Canadian Task Force hacen una recomendación en contra del cribado del cáncer de ovario en mujeres asintomáticas12. El Código Europeo Contra el Cáncer de 2003 tampoco contempla este cribado en población asintomática15. En España, la Estrategia en Cáncer del Sistema Nacional de Salud de 200927 y el Programa de Actividades Preventivas y de Promoción de la Salud de la Sociedad 206

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Reconocimiento temprano de signos y síntomas de sospecha de cáncer de ovario La mayoría de las pacientes con cáncer de ovario son diagnosticadas en estadios avanzados (III, IV) y raramente en sus fases iniciales29. Existe un 10-15% de pacientes en estadios avanzados que se encuentran asintomáticas en el momento del diagnóstico, y lo son a partir de exploraciones ginecológicas rutinarias o de hallazgos casuales29. La detección del cáncer de ovario en estadios precoces a partir del reconocimiento temprano de signos y síntomas ha centrado la investigación en los últimos años. Estudios recientes muestran que el 85-90% de las mujeres diagnosticadas de cáncer de ovario presentan algún síntoma, predominantemente de tipo gastrointestinal y/o genitourinario más que ginecológico, al menos varios meses antes de su diagnóstico12,30. Son síntomas inespecíficos a menudo ignorados por las pacientes o confundidos con procesos benignos, pero estos síntomas están más presentes en las mujeres diagnosticadas de cáncer de ovario que en el resto de las mujeres atendidas en AP. Los síntomas aparecen con mayor frecuencia y severidad, son de inicio más reciente y se presentan con asiduidad combinados varios de ellos31-35. En los últimos años, se han desarrollado diferentes índices de síntomas precoces del cáncer de ovario30-39. El índice de Goff et al.30 se creó a partir de un estudio de casos y controles e incluye: dolor pélvico o abdominal, aumento del perímetro abdominal o distensión abdominal y dificultad para comer o sensación de plenitud. Se considera positivo cuando alguno de los 6 síntomas han aparecido en el último año y están presentes más de 12 días al mes30. La evaluación de este índice como prueba de cribado muestra que, en estadios iniciales, tiene una sensibilidad del 57%, una especificidad del 87% y un valor predictivo positivo < 0,5%, valores claramente insuficientes para el cribado de la población de riesgo medio38.

Vela Vallespín C et al. El cáncer de ovario

El estudio Diagnosing Ovarian Cancer Early39 de Canadá ha investigado si ante un índice de síntomas positivo, la estrategia de realizar de forma rápida un CA-125 y una ecografía transvaginal aumenta la tasa de diagnóstico del cáncer de ovario en estadios precoces, comparado con el manejo habitual. Los resultados no son concluyentes y los autores afirman que son precisos más estudios prospectivos en mujeres sintomáticas para validar si el reconocimiento de síntomas de sospecha de carcinoma de ovario epitelial, en población de riesgo medio, se traduce en un diagnóstico temprano del cáncer de ovario y en un mejor pronóstico39.

ne un algoritmo diagnóstico del cáncer epitelial de ovario, carcinoma de trompa de Falopio y carcinoma peritoneal primario, en el contexto de la AP. El hallazgo de ascitis y/o masa pélvica o abdominal obliga a una derivación urgente a atención especializada. Ante la presencia de síntomas recurrentes y/o persistentes gastrointestinales y/o urinarios (dolor abdominal o pélvico, saciedad precoz o escaso apetito, distensión abdominal persistente, urgencia o frecuencia miccional o síntomas característicos de síndrome de colon irritable), excluidas otras causas y especialmente en mujeres mayores de 50 años, se recomienda solicitar una determinación de CA-125. Si el CA-125 es ≥ 35 UI/ml, se debe solicitar una ecografía abdominopélvica. Si los hallazgos ecográficos muestran una masa anexial sugestiva de malignidad, se debe remitir a la paciente a atención especializada a través de un circuito de diagnóstico rápido. Si por el contrario, el CA-125 es < 35 UI/ml, se recomienda descartar otras posibles causas. En el caso de que la sintomatología de la paciente no cumpla criterios de sospecha de cáncer de ovario, se le debe advertir para que consulte de nuevo si esta aparece con mayor frecuencia o se hace persistente. Con base en este algoritmo propuesto por el National Institute for Health and Clinical Excellence presentamos el algoritmo diagnóstico de cáncer de ovario en AP (fig. 2).

Estrategias diagnósticas del cáncer de ovario Las guías de práctica clínica, organizaciones científicas y grupos de estudio proponen diferentes estrategias diagnósticas en el manejo de la sospecha del cáncer de ovario, teniendo en cuenta también el ámbito en el que se realiza la intervención, ya sea AP, atención especializada u onco-ginecología. La Guía de Práctica Clínica del National Institute for Health and Clinical Excellence40, actualizada en el año 201341, propo-

Mujer que acude al médico AP

El examen físico identifica ascitis y/o una masa pélvica o abdominal

Persistencia (en particular más de 12 veces al mes) o frecuencia, sobre todo en mujeres ≥ 50 años, de: - Distensión abdominal persistente (hinchazón) - Sentirse lleno (saciedad precoz) - Pérdida de apetito - Urgencia o frecuencia urinaria después de excluir otras causas o Características del síndrome del intestino irritable en mujeres ≥ 50 años, ya que rara vez este síntoma se presenta por primera vez a esta edad

Mujer con cualquiera de los siguientes síntomas: pérdida de peso inexplicable, fatiga, cambios en el hábito intestinal

Síntomas no sugestivos de cáncer de ovario

¿Sospecha de cáncer de ovario? Sí

No

Medir el CA-125 ≥ 35 UI/ml

Ecografía abdominal y pélvica sugestiva de cáncer de ovario

< 35 UI/ml

No

Evaluar cuidadosamente: ¿otras causas clínicas?

Sí Derivación urgente

Asesorar a la mujer. Consultar ante síntomas cada vez más frecuentes y/o persistentes

Figura 2. Propuesta de algoritmo diagnóstico del cáncer de ovario en atención primaria. AP: atención primaria.

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En la consulta especializada, se recomienda solicitar determinaciones de alfafetoproteína y gonadotropina coriónica humana a las mujeres < 40 años para descartar cáncer no epitelial de ovario y calcular el índice de riesgo de malignidad (tabla 8)40,41. Las mujeres con puntuación IRM ≥ 250 deben ser derivadas a un equipo onco-ginecólogico multidisciplinar. Es necesario puntualizar que esta estrategia diagnóstica esta orientada básicamente a mujeres posmenopáusicas. En mujeres premenopáusicas la menstruación o el embarazo pueden incrementar los niveles de CA-125 hasta niveles de 100 U/ml18, incluso algunos autores sugieren la cifra de 200 U/ml como el límite a partir del cual una masa anexial es sospechosa de malignidad en una mujer premenopáusica, pero los estudios a este respecto son escasos21. Además, en las mujeres jóvenes los tumores de ovario más comunes son los no epiteliales (de células germinales y del estroma) en los cuales el CA-125 no suele estar elevado, estando indicada la determinación de otros marcadores tumorales. Por tanto, en una mujer premenopáusica con una masa anexial, la indicación de realizar evaluación quirúrgica dependerá fundamentalmente de la apariencia de la masa y de los antecedentes familiares de la paciente21. El National Comprehensive Cancer Network en su actualización de 201310, ante la presencia de una masa pélvica y/o ascitis y/o síntomas sin causa justificada (dolor abdominal o pélvico, saciedad precoz o escaso apetito, distensión abdominal persistente y urgencia miccional o polaquiuria), recomienda, en primer lugar, interrogar sobre antecedentes familiares de cáncer, y a continuación, solicitar una ecografía abdominal y/o pélvica y la determinación de CA-125 u otros marcadores tumorales (inhibina, AFP y la gonadotropina coriónica humana) si estuvieran clínicamente indicados (mujeres premenopáusicas). La tomografía computarizada se considera en la valoración de enfermedad metastásica, y la

TABLA 8. Cálculo del índice de riesgo de malignidad El IRM es el producto de multiplicar U x M x CA-125 U: hallazgos ecográficos: quistes multiloculares, áreas sólidas, metástasis, ascitis, lesiones ováricas bilaterales U = 0, si no presenta ningún hallazgo U = 1, si presenta cualquiera de ellos U = 3, si presenta de 2 a 5 hallazgos ecográficos M: estado menopáusico M = 1, premenopáusica M = 3, posmenopáusica (mujer que no ha tenido la menstruación durante más de un año o una mujer mayor de 50 años que ha tenido una histerectomía) CA-125: medido en UL/ml Fuente: adaptado de NICE clinical guideline 122. Ovarian cancer: The recognition and initial management of ovarian cancer40,41. IRM: índice de riesgo de malignidad.

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tomografía por emisión de positrones, en la valoración de lesiones indeterminadas. El Grupo Español de Investigación de Cáncer de Ovario42 considera que ante la sospecha de una masa anexial, la ecografía transvaginal es la primera prueba de imagen que se debe realizar y ha de incluir el estudio morfológico con Doppler color. En mujeres jóvenes (< 35 años) también se deben solicitar, además del CA-125, otros marcadores (inhibina, alfafetoproteína y gonadotropina coriónica humana). Algunas guías han sugerido la posibilidad de utilizar los marcadores CA-125 y HE4 junto con el algoritmo ROM (Risk of Ovarian Malignancy Algorithm [ROMA]) para determinar si una masa pélvica es maligna o benigna. No obstante, recientes estudios concluyen que aunque los nuevos modelos de marcadores tumorales son prometedores, no contribuyen significativamente al diagnóstico precoz de cáncer de ovario, y que la ecografía sigue siendo superior a la hora de discriminar entre malignidad y benignidad de las masas ováricas43.

Diagnóstico definitivo y tratamiento del cáncer de ovario El diagnóstico definitivo y el tratamiento inicial del cáncer de ovario deben seguir los protocolos establecidos en las diferentes guías de práctica clínica10,42,44,45. El diagnóstico definitivo precisa laparotomía o laparoscopia y análisis anatomopatológico durante el intraoperatorio para conocer el tipo de cáncer (histología y grado de diferenciación) y su extensión (estadio). La posibilidad de realizar biopsia previa a la cirugía está contraindicada por la dificultad de acceso, y porque la punción podría favorecer la siembra de células tumorales en la cavidad peritoneal, modificando el estadio y el pronóstico. El estadio es el factor pronóstico más importante y, en ausencia de enfermedad metastásica extraabdominal, este solo puede establecerse después de la evaluación intraoperatoria de toda la cavidad abdominal, incluidas las áreas con riesgo de metástasis. El cáncer de ovario se disemina localmente hacia la cavidad peritoneal, el intestino y la vejiga. En el momento de la cirugía inicial pueden estar afectados los ganglios pélvicos, los paraaórticos y también los ganglios linfáticos diafragmáticos, responsables de la ascitis; es común también la diseminación transdiafragmática a pleura. La cirugía, además de ser la prueba diagnóstica por excelencia, es el principal tratamiento del cáncer de ovario. Su objetivo es la resección completa de toda la enfermedad macroscópica. La citorreducción óptima es aquella capaz de eliminar la enfermedad residual visible. En estadios iniciales se practica histerectomía total, doble salpingo-ooferectomía y omentectomía (extirpación de la

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grasa que envuelve al epiplón), así como citología de los lavados peritoneales. En mujeres jóvenes con tumores unilaterales en estadio precoz (1A o 1C) o con tumores de bajo potencial de malignidad que quieran preservar la fertilidad, puede considerarse la salpingo-ooforectomía unilateral46. En estadios avanzados, la citorreducción optima puede llegar a incluir apendictectomía, resección de intestino o del diafragma, esplenectomía, hepatectomía y gastrectomía parcial, colecistectomía, ureterostomía o pancreatectomía distal. Las guías recomiendan a todas las pacientes ser intervenidas por cirujanos experimentados en la cirugía de cáncer de ovario, con amplios conocimientos de las cavidades pélvica y abdominal, capaces de asegurar la idoneidad de la citorreducción, ya que este hecho aumenta la supervivencia. La presencia de cáncer residual tras la cirugía es el segundo factor pronóstico más importante después del estadio. El grado (G) de diferenciación celular del tumor indica en qué medida las células tumorales se asemejan a las células normales. Se clasifica en 3 categorías: G1 (bien diferenciado); G2 (moderadamente diferenciado) y G3 (escasamente diferenciado). El grado es útil para predecir el riesgo de recaída en los tumores en estadio I. Un cáncer de ovario en estadio I, G1 tiene una supervivencia tras la cirugía del 95% y no precisará quimioterapia (salvo el subtipo histológico de células claras que es tratado como un G3), en todos los demás casos, tras la cirugía se realizará quimioterapia adyuvante de primera línea, generalmente, con paclitaxel y carboplatino. Para las pacientes alérgicas al paclitaxel, la alternativa es el docetaxel. En pacientes con un volumen residual bajo después de la citorreducción, la quimioterapia intraperitoneal puede considerarse un tratamiento alternativo. En el año 2011, la Agencia Europea del Medicamento45 aprobó el primer tratamiento biológico para el cáncer de ovario, el bevacizumab. Se trata de un anticuerpo monoclonal con actividad antiangiogénica por bloqueo del factor de crecimiento del endotelio vascular. En el cáncer de ovario avanzado, la administración de bevacizumab en combinación con la quimioterapia convencional ha mostrado prolongación del tiempo en que la enfermedad está clínicamente controlada. En el año 2012, se ha autorizado la utilización del bevacizumab en las recaídas. Otros tratamientos emergentes son el trabectedin y los inhibidores de la poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP).

Seguimiento del cáncer de ovario Una vez completada la primera línea de tratamiento, y habiéndose descartado enfermedad persistente, las pacientes realizarán seguimiento clínico por su oncólogo cada 3 o 4 meses.

La determinación del CA-125 es útil para valorar la respuesta al tratamiento y, en combinación con la ecografía transvaginal, para detectar las recurrencias tras el tratamiento inicial, pero existe controversia respecto a si la detección de recurrencias asintomáticas mejora la supervivencia. Las mujeres durante el proceso de recuperación de un cáncer de ovario deben seguir un estilo de vida saludable: mantener un peso correcto, no fumar, alimentación equilibrada, realizar ejercicio físico moderado y realizar pruebas de detección precoz de otros tipos de cáncer 46, dado que pueden tener riesgo aumentado de desarrollar una segunda neoplasia, concretamente de mama o de colon, por lo que deberían participar en programas de cribado de dichos cánceres47.

Agradecimientos Agradecemos a los miembros del grup de Càncer de la Societat Catalana de Medicina Familiar i Comunitària y del Grup de Recerca en Càncer a l’Atenció Primària del Institut d’Investigació en Atenció Primària, la lectura del manuscrito y sus aportaciones. Bibliografía 1. Marzo-Castillejo M, Vela-Vallespín C, Vilarrubí-Estrella-M. Novedades de los cribados de cáncer. FMC. 2011;18:330-8. 2. GLOBOCAN 2012. Cancer Incidence and Mortality Worldwide in 2012 (consultado 30 Mar 2014). Disponible en: http://globocan.iarc.fr 3. Kuhn E, Kurman RJ, Shih IM. Ovarian Cancer Is an Imported Disease: Fact or Fiction? Curr Obstet Gynecol Rep. 2012;1:1-9. 4. Lee-may Chen MC. Epithelial carcinoma of the ovary, fallopian tube, and peritoneum: Epidemiology and risk factors. Revisión literatura: agosto de 2013. Última actualización: agosto de 2013. Disponible en: http://www.uptodate.com. 5. El cáncer de ovario en España. Antares Consulting Bioindustrias y farmacia. Madrid Abr 2013. Disponible en: http://www.antares-consulting. com/uploads/TPublicaciones/7f2d31d76df8a91846b42da01a74e97d86c 392e9.pdf. 6. Chirlaque MD, Salmerón D, Ardanaz E, Galceran J, Martínez R, Marcos-Gragera R, et al. Cancer survival in Spain: estimate for nine major cancers. Ann Oncol. 2010;21 (Suppl 3):iii21-9. 7. Cáncer de ovario. Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM). Disponible en: http://www.seom.org/en/informacion-sobre-el-cancer/ info-tipos-cancer/ginecologico/ovario?start=7 8. Goff B. Early detection of ovarian cancer: role of symptom recognition. UpToDate. Última actualización: agosto 2013. Disponible en: http:// www.uptodate.com. 9. Morgan RJ Jr, Alvarez RD, Armstrong DK, Burger RA, Castells M, Chen LM, et al. Ovarian cancer, version 3.2012. J Natl Compr Canc Netw. 2012;10:1339-49. 10. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Ovarian Cancer, Including Fallopian Tube Cancer and Primary Peritoneal Cancer. Clinical Practice Guidelines in Oncology. Versión 2.2013. Disponible en: http:// www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp 11. Chen L, Berek JS. Overview of epithelial carcinoma of the ovary, fallopian tube, and peritoneum. Última actualización: 19 junio 2013. Disponible en: http://www.uptodate.com/ 12. Carlson KJ. Screening for ovarian cancer. Última actualización: 7 Feb 2013. Disponible en: http://www.uptodate.com/. 13. Documento de Consenso en Cáncer hereditario entre la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM) y sociedades de Atención Primaria (SEMFYC, SEMERGEN, SEMG). Mayo 2012. Disponible en: http:// www.semg.es/images/stories/recursos/2013/documentos-semg/documentos/consenso_cancer.pdf FMC. 2014;21(4):201-10

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