Genética de la neoplasia endocrina múltiple

Genética de la neoplasia endocrina múltiple

Capítulo 14 Genética de la neoplasia endocrina múltiple Mercedes Robledo Batanero INTRODUCCIÓN Genética Las neoplasias endocrinas múltiples consti...

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Capítulo 14

Genética de la neoplasia endocrina múltiple Mercedes Robledo Batanero

INTRODUCCIÓN

Genética

Las neoplasias endocrinas múltiples constituyen un grupo de procesos de origen ­genético y transmisión autosómica dominante, caracterizadas por la aparición en un mismo paciente de tumores en dos o más glándulas endocrinas. Trataremos en este capítulo las neoplasias endocrinas múltiples tipo 1, 2 y 4, la neurofibromatosis tipo 1, la enfermedad de von Hippel-Lindau, el complejo de Carney y la esclerosis tuberosa, así como el síndrome de feocromocitoma/ paraganglioma familiar.

La NEM1 sigue un patrón de herencia autosómico dominante, con expresividad clínica variable y penetrancia superior al 95% durante la quinta década de la vida. En 1996, dos grupos independientes identificaron el gen MEN1 (localizado en 11q13) como responsable de la NEM12,3. MEN1 actúa como un gen supresor de tumores, de modo que es necesaria la inactivación de los dos alelos para que se desarrolle un tumor en el tejido diana. La mayor parte de los pacientes heredan un alelo mutado del progenitor afecto y un alelo normal del progenitor sano. De acuerdo con la hipótesis de Knudson, solo desarrollarán tumores las células de órganos diana susceptibles en las que el alelo normal adquiera una mutación del gen MEN1. MEN1 codifica la proteína menina, de 67-kD, expresada normalmente en el núcleo, pero que también se detecta en el citoplasma y alrededor de los telómeros. La menina funciona como adaptador en interacciones con hasta 25 partners proteicos4. Entre sus funciones destaca su papel en la regulación de la proliferación celular, la transcripción génica, la reparación del ADN y el control del ciclo celular5-11. El hecho de ser una proteína importante en rutas tan esenciales como las mencionadas, que no participe en procesos de secreción de hormonas y que se

SÍNDROME DE WERMER O NEOPLASIA ENDOCRINA MÚLTIPLE TIPO 1 (OMIM #131100) La neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (NEM1) es un síndrome tumoral hereditario raro (1:30.000 personas) asociado al desarrollo de neoplasias de paratiroides, tumores endocrinos enteropancreáticos y adenomas hipofisarios1. Además, los pacientes pueden presentar manifestaciones cutáneas, como angiofibromas o colagenomas, y otras manifestaciones neoplásicas, como tumores carcinoides, tumores tiroideos derivados de célula folicular, tumores adrenocorticales, lipomas y feocromocitomas (tabla 14-1). © 2015. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos

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Actualización en Neuroendocrinología

TABLA 14-1  Características clínicas asociadas a la neoplasia endocrina múltiple tipo 1 Síndrome NEM1

Características clínicas

Porcentaje de pacientes

Manifestaciones principales

HPT primario

95-97%

Tumores enteropancreáticos

40-70%

Gastrinoma Insulinoma Ppoma o no funcionante Glucagonoma VIPoma Somatostatinoma Adenomas hipofisarios

15-40%

Prolactinoma Tumor productor de GH No funcionante Tumor productor de ACTH Tumor productor de TSH Otras manifestaciones

Carcinoide

1-5%

Lipomas

30%

Angiofibromas faciales

85%

Colagenomas

70%

Tumores tiroideos (célula folicular)

5%

Feocromocitomas

<1%

Ependimoma

<1%

ACTH, hormona adrenocorticotropa; GH, hormona de crecimiento; HPT, hiperparatiroidismo; NEM1, neoplasia endocrina múltiple tipo 1; Ppoma, tumor productor de polipéptido pancreático; TSH, tirotropina; VIPoma, tumor pancreático productor de péptido intestinal vasoactivo. HPT primario. Difiere del HPT primario por adenoma esporádico por la edad de aparición (en la tercera década de la vida en lugar de en la sexta) y por no existir diferencia de incidencia por sexos (el adenoma esporádico es tres veces más frecuente en las mujeres); otra diferencia importante, sobre todo de cara al tratamiento, es que el aumento de tamaño y función afecta a todas las glándulas paratiroides. Tumores neuroendocrinos enteropancreáticos. El gastrinoma es el más frecuente (hasta un 40%) y responsable de los síntomas más graves, asociados a la hipersecreción de gastrina. Los gastrinomas asociados a NEM1 aparecen más precozmente y tienen mayor frecuencia de malignidad y de multifocalidad que los esporádicos. Un 10% de los casos de NEM1 desarrolla insulinoma. Adenomas hipofisarios. El más frecuente es el prolactinoma, seguido por los no funcionantes, secretores de GH (puros o mixtos con prolactina), de ACTH y de TSH; los gonadotropinomas son muy raros. Tumor carcinoide. Hasta en un 5% de los pacientes con NEM1. Suele aparecer en estructuras procedentes del intestino primitivo proximal (timo, bronquios, estómago), a diferencia de los esporádicos, que se originan en el intestino medio o distal. Existen diferencias en su localización en función del sexo; así, en los varones predominan los tímicos, que son malignos con gran frecuencia (el 70% de casos), mientras que en las mujeres son más frecuentes los bronquiales, con menor malignidad (20%). Otros tumores. Feocromocitomas en un 1% de pacientes con NEM1. La asociación con carcinoma folicular de tiroides puede deberse a su alta prevalencia en la población general. Entre los tumores no endocrinos destacan por su frecuencia los cutáneos, sobre todo los angiofibromas faciales múltiples, los colagenomas y los lipomas.

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exprese de forma ubicua hace difícil comprender la especificidad de los tejidos donde se desarrollan los tumores en el seno de un síndrome NEM1.

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Diagnóstico genético Un paciente con NEM1 típica es el que al menos ha sido diagnosticado de dos de los tres tumores principales del síndrome (paratiroides, pancreáticos o hipofisarios), y estaremos ante un caso familiar si además se confirma que hay un familiar de primer grado diagnosticado de al menos de uno de los tres tumores. En estos casos, cabe esperar que alrededor del 85 al 90% de estos pacientes se deban a mutaciones germinales en el gen. A este respecto, cabe destacar que la tasa de mutación de novo es del 10% para NEM1 en general, y del 25% para pacientes NEM1 con Zollinger-Ellison. Desde la identificación del gen, se han descrito más de 1.400 mutaciones diferentes en el mismo, tanto germinales como somáticas, distribuidas a lo largo de toda su secuencia12. La gran mayoría son mutaciones inactivadoras, que afectan a sitios consenso de splicing, deleciones o inserciones que alteran el marco de lectura, y cambios puntuales que generan señales de parada. A estas habría que añadir grandes reordenamientos, presentes en un 1-5% de pacientes NEM1 típicos, y, por último, cambios de aminoácido, que representan el 20% de las mutaciones descritas. La ausencia de puntos calientes obliga a plantear el estudio completo en cada nuevo paciente, que debe incluir la secuenciación completa del gen, y el estudio de grandes deleciones en aquellas familias bien seleccionadas que resulten negativas para el cribado por secuenciación. Una vez detectada una alteración de la secuencia, es crucial diferenciar entre: a) mutaciones con efecto claramente patogénico, y b) alteraciones genéticas que generen fundamentalmente cambios sinónimos o de aminoácido no descritos, cuyo efecto sobre la función de la proteína no esté demostrado. Si estamos ante este último caso, la mutación debería ser clasificada como variante de significado desconocido. Hasta que se

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demuestre que una de estas variantes es la responsable de la enfermedad desarrollada por un paciente, no se debería ofrecer el estudio genético presintomático a los familiares12. En el caso de MEN1, que es un gen implicado en procesos biológicos cruciales para la célula y muy conservado filogenéticamente, se puede utilizar el grado de conservación del aminoácido afectado como herramienta para evaluar el posible carácter patogénico de una mutación no descrita. A ello habría que añadir el estudio de la presencia de la variante en individuos sanos no relacionados pertenecientes a la misma población de la que procede el paciente a estudio, el estudio de pérdida de heterocigosidad en caso de tener acceso a una muestra tumoral del paciente, y el estudio de segregación con la enfermedad en la familia. La importancia de la inactivación de MEN1 en el desarrollo de tumorogénesis se ve reforzada por el hecho de que una proporción variable de las contrapartidas esporádicas de NEM1, un 10 a un 20% de los adenomas de paratiroides, un 25% de los gastrinomas, un 10 a un 20% de los insulinomas, un 50% de los VIPomas (péptido vasointestinal vasoactivo) o tumores pancreáticos productores de péptido intestinal vasoactivo, y hasta un 35% de los carcinoides bronquiales, muestra mutaciones somáticas que inactivan ambas copias de MEN11. Al contrario de lo que ocurre en NEM2, se acepta que en NEM1 no existe una asociación fenotipo-genotipo, lo que concuerda con el hecho ya demostrado de que todos los dominios de la proteína son igualmente importantes, probablemente debido al gran número de interacciones con otras proteínas. A pesar de ello, la mayor parte de los casos con hiperparatiroidismo familiar aislado debidas a alteraciones en MEN1 son portadores de cambios de aminoácido o de deleciones que no alteran el marco de lectura, y que, por tanto, son alteraciones que deben tener un efecto más moderado sobre la función de la proteína. Por el contrario, en pacientes NEM1 que desarrollan tumores enteropancreáticos, es más frecuente encontrar mutaciones truncantes, de las que es esperable que tengan efectos más intensos sobre la proteína13.

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Por último, merece la pena destacar que hasta un 30% de los pacientes con clínica sugestiva de NEM1 no presentará mutaciones en el gen. En este sentido, se han descrito varias mutaciones intrónicas, que pueden afectar el proceso de splicing, relacionadas con el desarrollo de la enfermedad. Algunas de las mutaciones intrónicas descritas cursan con fenotipos leves y con penetrancia tardía14. La búsqueda de mutaciones intrónicas no es una tarea trivial, dado que pueden estar localizadas a gran distancia del comienzo o del final del exón. De hecho, cuando se sospecha de su existencia, es más efectivo analizar el tamaño de los transcritos y, por tanto, se trabaja a partir de ARN del paciente. Además, habría que tener también en cuenta que estos pacientes pueden ser portadores de mutaciones en CDKN1B (v. «Neoplasia endocrina múltiple tipo 4» en este mismo capítulo). La ausencia de relación fenotipo-genotipo no quita valor al test genético. Si bien la identificación de un portador de mutación en MEN1 probablemente no conduce de manera inmediata a un tratamiento quirúrgico, sí se traducirá en un cribado radiológico y bioquímico más frecuente, capaz de detectar el desarrollo de signos de NEM1 en estadios tempranos, para los que los tratamientos son más efectivos. Es decir, cuando el diagnóstico molecular en un caso identifica la alteración genética responsable de la enfermedad, se puede llevar a cabo un estudio presintomático en familiares directos con riesgo de ser portadores de la mutación, y realizar un tratamiento precoz y más efectivo que si el diagnóstico se hace en fases más avanzadas, aunque por el momento no hay ninguna forma de prevenir su aparición.

NEOPLASIA ENDOCRINA MÚLTIPLE TIPO 2, O SÍNDROME DE SIPPLE (OMIM #171400) Descrita inicialmente por Sipple en 1959, la NEM2 es una enfermedad rara, con una incidencia anual estimada de 0,5 × 10−6 y una prevalencia de 2,5 a 3 casos por 100.000 en la población general. Los pacientes diagnosticados de NEM2 presentan una mayor

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susceptibilidad a desarrollar carcinoma medular de tiroides (CMT) y feocromocitoma, junto con un trastorno metabólico, hiperparatiroidismo primario, producido por hiperplasia o por adenomas de las glándulas paratiroides. A la aparición conjunta de las tres neoplasias se le asignó el término NEM2A15. Un segundo subtipo, denominado NEM2B, está representado por pacientes con CMT y feocromocitomas, pero sin afectación paratiroidea, que además desarrollan ganglioneuromatosis intestinal, neuromas mucosos y hábito marfanoide. Otras variantes clínicas de este síndrome son el CMT familiar sin otros procesos asociados, y el NEM2A asociado a enfermedad de Hirschsprung o a amiloidosisliquen cutáneo (tabla 14-2).

Genética La NEM2 sigue un modo de herencia autosómico dominante, con penetrancia casi completa y expresividad variable. Ambos parámetros dependen del subtipo clínico (v. tabla 14-2) y, como veremos más adelante, están relacionados con la mutación específica que afecta al gen responsable de la enfermedad. Así, por ejemplo, el subtipo NEM2A, que supone aproximadamente el 60% de los casos, presenta una penetrancia variable dependiendo del tumor considerado: el riesgo de desarrollar un CMT es cercano al 100%, mientras que el feocromocitoma y el HPT afectan en torno al 50 y al 20-30% de los pacientes, respectivamente. El gen responsable de la enfermedad es el protooncogén RET (10q11.2), que contiene 21 exones y codifica un receptor tirosina cinasa, implicado en la regulación de la proliferación, la diferenciación y la supervivencia celular. Los tumores se desarrollan a partir de célu­las derivadas de la cresta neural y células precursoras urogenitales, donde se expresa RET16. La proteína RET tiene un dominio transmembrana, uno extracelular con sitios de unión a ligando y uno TK intracelular. Las mutaciones en RET se han visto implicadas en la patogénesis de varios tipos de cáncer de tiroides. Mutaciones germinales de RET son responsables de las formas familiares de CMT, mientras que las so-

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TABLA 14-2  Clasificación clínica de la neoplasia endocrina múltiple tipo 2 Manifestación clínica

NEM2A

NEM2B

CMTf

100%

100%

100%

Feocromocitoma

10-60%

50%

0%

HPT primario

5-20%

0%

0%

Amiloidosis cutánea

<10%

0%

0%

CMT

HSCR

Raro

0%

0%

Ganglioneuromatosis

0%

60-90%

0%

Neuromas en mucosa

0%

70-100%

0%

Dismorfia

0%

100%

0%

Hábito marfanoide

0%

100%

0%

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CMT, carcinoma medular de tiroides; CMTf, carcinoma medular de tiroides familiar; HPT, hiperparatiroidismo; HSCR, enfermedad de Hirschsprung; NEM2, neoplasia endocrina múltiple tipo 2. El subtipo más frecuente es NEM2A (el 60% de los casos). El subtipo NEM2B desarrolla CMT y feocromocitoma, y es muy raro el HPT. Los neuromas en mucosas son el rasgo distintivo del NEM2B, localizados principalmente en los labios, la lengua y el colon, y pueden preceder en años al resto de los tumores e incluso aparecer en la primera infancia, de manera que su presencia debería ser criterio para la realización del estudio genético. Ante un caso de CMTf, los pacientes solo desarrollan CMT, habiendo descartado la presencia de otras características de NEM2.

máticas se encuentran en una proporción significativa de CMT esporádicos17. Además, reordenamientos cromosómicos que implican al protooncogén RET, conocidos como RET/PTC, son comunes en carcinomas papilares diagnosticados a edades pediátricas y tumores asociados a exposición a radiación18. Las alteraciones genéticas en RET asociadas al desarrollo de NEM2 son mutaciones recurrentes que conducen a la activación de RET en ausencia de ligandos y correceptores. Se trata de mutaciones que afectan a un número muy reducido de residuos del dominio rico en cisteínas de la región extracelular (importantes para la correcta unión al ligando) y al dominio tirosina cinasa de la región citoplasmática. Si consideramos los subtipos de forma independiente, un 98% de los pacientes NEM2A, un 99% de los NEM2B y al menos un 85% de los CMT familiar presentarán mutaciones germinales en RET. Merece la pena destacar que un 5-10% de los pacientes con CMT aparentemente esporádico son en realidad portadores de una mutación germinal en el gen1 y, por tanto, cualquier paciente

diagnosticado de un CMT debería remitirse para estudio genético de RET.

Correlación genotipo-fenotipo En el caso de NEM2, existe una fuerte correlación genotipo-fenotipo que resulta de enorme utilidad a la hora de plantear el seguimiento clínico del paciente, así como para el consejo genético que se ofrecerá a la familia. Así, existe una clasificación de riesgo a desarrollar un fenotipo concreto para cada mutación, y recomendaciones de manejo clínico19 (tabla 14-3). Las mutaciones que afectan a las cisteínas de los residuos 609, 611, 618, 620 y 634, localizados en el dominio extracelular, explican la mayoría de los pacientes NEM2, y también son comunes en pacientes con CMT familiar. Entre los fenotipos específicos merece la pena destacar un cambio de cisteína por arginina en el residuo 634. Esta mutación conduce a un mayor riesgo de feocromocitoma y de hiperplasia de paratiroides, y una mayor frecuencia de metástasis a distancia20. Las mutaciones localizadas en el dominio

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TABLA 14-3  Categorías de riesgo de mutaciones en el protooncogén RET Codones de RET afectados

Localización de la mutación

Fenotipo

Recomendación

p.M918T, p.A883F

Riesgo extremo

NEM2B

Dentro del primer año de vida

p.C634X

Riesgo alto

NEM2A>>>>>> CMTf

Antes de los cinco años de edad

CMTf >> NEM2A

Antes o después de los cinco años de edad

CMTf>>>>>> NEM2A

La tiroidectomía puede retrasarse hasta después de los cinco años de edad

p.C609X, p.C611X, p.C618X, p.C620X, p.C630X p.E768D, p.L790F, p.V804L, p.S891A

Riesgo moderado

Las categorías de riesgo hacen referencia al desarrollo de CMT. Recomendación: hace referencia al momento recomendado para llevar a cabo una tiroidectomía profiláctica. CMT, carcinoma medular de tiroides; CMTf, carcinoma medular de tiroides familiar; NEM2, neoplasia endocrina múltiple tipo 2. La X que aparece en las mutaciones de alto riesgo indica que cualquier cambio que se produzca en esos residuos tiene el mismo efecto.

intracelular están principalmente asociadas al desarrollo de CMT como única manifestación de la enfermedad, o al subtipo NEM2B. Así, mutaciones en los codones 768, 790, 804 y 891 conducen fundamentalmente al desarrollo de CMT familiar, mientras que mutaciones en los codones 918 y 883 explican la gran mayoría de pacientes NEM2B y son exclusivas de este subtipo. Además, hay varios ejemplos descritos de dobles mutaciones en pacientes NEM2B (p.V804M/p. E805K o p.V804M/p.Y806C, entre otras). Parece que la combinación de dos mutaciones intracelulares con efecto moderado puede conducir a un efecto sinérgico asociado a un fenotipo mucho más grave21. De hecho, cada una de estas mutaciones por separado tiene una pobre capacidad transformante, lo que concuerda con los hallazgos descritos para la mutación p.V804M, generalmente asociada al desarrollo de CMT familiar. Del 50 al 60% de los CMT esporádicos presentan mutaciones somáticas en RET, y es conveniente realizar el estudio genético en el tumor una vez descartada la presencia de mutación germinal. Detectar una mutación somática en el tejido tumoral indica que el

CMT es esporádico, con claras repercusiones para el seguimiento. Recientemente se ha descrito que de un 12 a un 35% de los CMT esporádicos presentan mutaciones somáticas en genes de la familia RAS. Las mutaciones en RAS y RET son excluyentes, y su presencia tendrá repercusiones para el tratamiento del paciente.

NEOPLASIA ENDOCRINA MÚLTIPLE TIPO 4 (OMIM #610755) Como ya se mencionó en el primer apartado, aproximadamente el 30% de los pacientes con fenotipo sugestivo de NEM1 no son portadores de mutaciones en MEN122. Este hecho sugiere que al menos parte sean portadores de mutaciones germinales en otros locus. Tras la identificación en un modelo animal de mutaciones en el gen Cdkn1b como responsables de un fenotipo MENX23, varios grupos investigaron el papel del gen homólogo en humanos, CDKN1B (12p13), en familias y pacientes NEM1-like negativos para mutaciones en MEN1, confirmando que parte de ellos se debían a mutaciones germinales en este nuevo gen de susceptibilidad.

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Tras estos hallazgos, este nuevo síndrome se catalogó en 2007 en la base de datos OMIM bajo el nombre de NEM4.

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Genética CDKN1B codifica la proteína p27Kip1, que actúa como inhibidor del ciclo celular mediante su unión al complejo ciclina E/Cdk2, evitando la fosforilación de la proteína RB y deteniendo el ciclo en fase G124. La pérdida de expresión de p27Kip1 es un evento frecuente en el cáncer, y confiere una ventaja proliferativa que puede conducir a la formación de un tumor25. Estos hallazgos sugieren que CDKN1B actúa como un gen supresor de tumores, a pesar de ser un gen raramente mutado en tumores26. Hasta la fecha solo se han descrito 11 mutaciones en CDKN1B asociadas al desarrollo de un fenotipo NEM427-29. Las mutaciones están distribuidas a lo largo de la secuencia del gen y afectan a la localización subcelular de la proteína, su estabilidad o a la capacidad de p27Kip1 para unirse a otras proteínas. Precisamente el escaso número de pacientes relacionados con CDKN1B no ha permitido por el momento definir el espectro de tumores asociados con mutaciones en este gen, si bien parece que todos comparten el diagnóstico de hiperparatiroidismo primario fundamentalmente por adenomas de paratiroides. Del 30 al 40% de los pacientes desarrollan adenomas hipofisarios, secretores de hormona de crecimiento, corticotropina o no funcionantes, del 10 al 20% son diagnosticados de tumores neuroendocrinos enteropancreáticos, y en torno a un 30% de carcinoides.

ENFERMEDAD DE VON HIPPEL-LINDAU (OMIM #193300) Se trata de un síndrome tumoral raro (1:36.000 personas), asociado al desarrollo de hemangioblastomas en la retina y el sistema nervioso central, feocromocitomas o paragangliomas, carcinomas renales de células claras, tumores pancreáticos, quistes renales y pancreáticos, tumores del saco endolinfático, cistoadenomas benignos del

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epidídimo en varones y tumores del ligamento ancho en las mujeres1. El diagnóstico de la enfermedad de von Hippel-Lindau (VHL) se basa en criterios clínicos; pacientes con historia familiar y al menos un hemangioblastoma del sistema nervioso central, de retina, feocromocitoma o carcinoma renal de células claras son diagnosticados de la enfermedad. Los pacientes sin historia familiar deben tener al menos dos o más hemangioblastomas, o uno del sistema nervioso central y una lesión visceral (salvo quistes renales o del epidídimo, muy frecuentes en la población general). En cuanto a la frecuencia de las distintas manifestaciones del síndrome, los hemangioblastomas de retina afectan hasta al 60% de los pacientes y los de sistema nervioso central presentan porcentajes variables dependiendo de su localización (del 44 al 72% en el cerebelo, del 10 al 25% en el tronco encefálico y del 13 al 50% en la médula espinal). Los quistes y tumores renales están presentes hasta en el 60% de los pacientes, y los quistes y tumores pancreáticos entre el 35 y el 70% de los afectos. El cistoadenoma del epidídimo puede afectar hasta el 60% de los varones VHL. El resto de tumores del síndrome presenta porcentajes parecidos: tumor del saco endolinfático (del 11 al 16%), feocromocitomas (20%) y cistoadenomas del ligamento ancho (10%).

Genética La enfermedad de VHL sigue un modo de herencia autosómica dominante, con expresividad clínica variable y penetrancia dependiente de la edad (en torno al 95% a los 60 años de edad). El gen responsable de la enfermedad, VHL, localizado en 3p25.3, es un gen supresor de tumores, que codifica la proteína VHL (pVHL), implicada en múltiples funciones. La función mejor caracterizada es su papel regulador de la degradación proteolítica de los factores inducidos por hipoxia HIF1a y HIF2a. Los factores HIF coordinan la respuesta a hipoxia y regulan la transcripción de genes implicados en angiogénesis, proliferación y metabolismo. Las mutaciones en VHL

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FIGURA 14-1  Genética de la enfermedad de von Hippel Lindau (VHL).

asociadas a las formas clínicas clásicas de la enfermedad conducen a la inactivación de pVHL, que conlleva una estabilización de HIF1a y HIF2a, y la activación de genes cuya transcripción depende de ellos, hecho que explica la naturaleza vascularizada de los tumores asociados con el síndrome VHL30. Sin embargo, las mutaciones VHL asociadas con el desarrollo de feocromocitoma como única manifestación de la enfermedad parece que no afectan a la capacidad de pVHL para regular las subunidades HIFa. Existe una relación fenotipo-genotipo bien aceptada (fig. 14-1). Mutaciones que cambian el marco de lectura (pequeñas inserciones y deleciones, mutaciones sin sentido o grandes reordenamientos) y generan, por tanto, proteínas truncadas se asocian al desarrollo de VHL tipo 1. Se ha propuesto una subclasificación del tipo 1 atendiendo a la extensión de la deleción, y en particular a si el reordenamiento afecta o no a un gen contiguo a VHL, importante para la viabilidad de la célula31. Así, los grandes reordenamientos que implican solo al gen VHL desarrollan el tipo 1A, con susceptibilidad a desarrollar hemangioblastomas de la retina y el sistema nervioso central, carcinomas renales de células claras, así como tumores pancreáticos, pero raramente feocromocitomas. Aquellos pacientes en los que la deleción afecta

también al menos al gen contiguo HSPC300 presentarán susceptibilidad a desarrollar hemangioblastomas, pero no feocromocitomas ni carcinomas renales de células claras, y constituyen el VHL tipo 1B. Las mutaciones de cambio de aminoácido se asocian fundamentalmente con VHL tipo 2, caracterizado por la frecuente asociación con el feocromocitoma32. Los tumores del saco endolinfático, y los cistoadenomas del epidídimo y del ligamento ancho no han sido asignados a tipos específicos de VHL. El test genético debe incluir tanto el análisis de la secuencia completa del gen como de grandes deleciones. En torno al 70-80% de los pacientes clínicamente diagnosticados de VHL presentarán alteraciones que pueden detectarse mediante la técnica de secuenciación, y hasta un 25-30% serán portadores de grandes deleciones, que pueden detectarse mediante la técnica multiplex ligation-dependent probe amplification. Utilizando ambas estrategias se alcanza una sensibilidad en el diagnóstico molecular cercana al 100% en pacientes bien seleccionados. Cabe destacar que un 20% de los pacientes presentan mutaciones de novo y, por tanto, no siempre los antecedentes familiares ayudan a reconocer un paciente con la enfermedad de VHL, y que hasta un 4% de

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los pacientes con un solo hemangioblastoma del sistema nervioso central y sin historia familiar se deben a mutaciones germinales en el gen VHL33. Todos los pacientes descritos tienen en común haber sido diagnosticados del hemangioblastoma antes de los 40 años de edad. Ante estos hallazgos, es recomendable hacer el estudio genético a todos los pacientes que desarrollen un solo hemangioblastoma del sistema nervioso central a edades tempranas, aun no teniendo antecedentes personales o familiares de la enfermedad. El beneficio del diagnóstico genético es incuestionable. Una vez detectada la mutación responsable de la enfermedad en un caso índice, debe ofrecerse la posibilidad de estudio genético a otros familiares directos a riesgo de ser portadores de la alteración. En este sentido, cabe destacar que se han descrito portadores menores de cinco años que ya habían desarrollado hemangioblastomas de retina.

NEUROFIBROMATOSIS TIPO 1 (OMIM #162200)

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La neurofibromatosis tipo 1 (NF1), o enfermedad de von Recklinghausen, tiene una incidencia de uno por 2.500 a 3.300 nacidos, caracterizada por la aparición de múltiples neurofibromas, manchas café con leche, efélides axilares o inguinales, lesiones óseas específicas, displasia esfenoidal o seudoartrosis, y predisposición a glioma óptico y leucemias. En concreto, es necesario reunir al menos dos de las siguientes características para establecer un diagnóstico de NF134:

• Seis o más manchas café con leche, mayo-

res de 5 o 15 mm de diámetro en pacientes pre- o pospuberales, respectivamente. • Dos o más neurofibromas de cualquier tipo, o un neurofibroma plexiforme. • Efélides en la región axilar o inguinal. • Glioma óptico. • Dos o más nódulos de Lisch o hamartomas del iris. • Una lesión ósea específica, con o sin seudoartrosis. • Un familiar de primer grado diagnosticado de NF1 de acuerdo con los criterios mencionados.

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En relación con otras lesiones, un 1% de pacientes NF1 desarrollan carcinoides fundamentalmente en el duodeno y la ampolla de Vater, un 1-2% feocromocitomas, y un 2% tumores del estroma gastrointestinal35.

Genética Aunque se trata de una enfermedad de herencia autosómica dominante, entre el 30 y el 50% de los pacientes tienen mutaciones de novo, que, si son poscigóticas, pueden generar fenotipos en mosaico, dando lugar a una neurofibromatosis segmentaria. Tanto los individuos que heredan una mutación como aquellos que tengan una mutación de novo tendrán un riesgo del 50% de transmitir la mutación a su descendencia. Aquellos individuos con fenotipos en mosaico por una mutación poscigótica pueden tener riesgo de transmitir la mutación solo si células de la línea germinal portan la alteración. El gen responsable de la enfermedad, NF1 (17q11.2), que actúa como gen supresor de tumores, contiene 60 exones y presenta una de las mayores tasas de mutación espontánea de nuestro genoma. NF1 codifica la proteína neurofibromina, expresada principalmente en el sistema nervioso central y periférico, cuya función es suprimir la proliferación celular mediante la inactivación de proteínas RAS. Las mutaciones de pérdida de función en NF1 activan RAS y la ruta dependiente de RAS, PI3K/AKT/mTOR (fosfoinositol 3-cinasa/proteína cinasa B/mammalian target of rapamycin), lo que a su vez conduce al crecimiento y la proliferación celular1. La detección de mutaciones en NF1 mediante análisis de ADN es una tarea compleja, debido no solo a su gran tamaño y a la ausencia de puntos calientes, sino también por la presencia de seudogenes y la variedad de alteraciones genéticas posibles. Aunque la tecnología permita teóricamente detectar el 95% de las mutaciones en NF1, en la mayor parte de los casos el estudio genético no se realiza si el diagnóstico de NF1 puede establecerse de acuerdo con hallazgos clínicos. La mayor parte de las mutaciones descritas da lugar a proteínas truncadas, si bien NF1 también ve su actividad comprometida

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por mutaciones missense o de cambio de aminoácido. Además, entre el 5 y el 10% de los pacientes muestran grandes deleciones o reordenamientos, que pueden afectar a genes cercanos.

Asociación genotipo-fenotipo Las mutaciones en NF1 presentan una penetrancia cercana al 100% y expresividad variable marcada, incluso entre los miembros de una misma familia. Esto sugiere la existencia de genes modificadores o de factores ambientales que puedan contribuir a la variabilidad en la expresión de la enfermedad. Entre los genes modificadores destaca la 25-hidroxivitami­ na D, que juega un papel clave en el metabolismo del hueso, modulando la absorción de calcio y fósforo de la dieta. Concentraciones bajas de 25-hidroxivitamina D se asocian con el desarrollo de tumores, osteopenia o fracturas en pacientes con NF1 adultos, y una correlación negativa con el número de neurofibromas dérmicos. Sin embargo, las concentraciones bajas de 25-hidroxivitami­ na D en niños NF1 no se relacionan con el número de neurofibromas o con la densidad ósea36. En general, las grandes deleciones o reordenamientos de NF1 se asocian con fenotipos clínicos más graves, que incluyen una mayor frecuencia de características dismórficas, mayor carga de neurofibromas, mayor frecuencia de retraso mental, malformaciones cardiovasculares y, probablemente, una mayor incidencia de tumores malignos de la vaina del nervio periférico. Se ha especulado que el mayor grado de malignidad en el fenotipo asociado a reordenamientos se debe a variaciones en la expresión de genes localizados en las regiones afectadas por la deleción. En pacientes con mutaciones intragénicas en NF1 (más del 90% de los casos), no se ha establecido una correlación fenotipo-genotipo, a excepción de una mutación específica (c.2970-2972 delAAT) en el exón 17, asociada a un fenotipo caracterizado por la ausencia de neurofibromas cutáneos37. Así mismo, estudios recientes sugieren que pacientes que desarrollan glioma óptico tienden a tener mutaciones localizadas en el primer tercio del gen38.

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COMPLEJO DE ESCLEROSIS ­TUBEROSA O ENFERMEDAD DE BOURNEVILLE-PRINGLE (OMIM #191100) El complejo de esclerosis tuberosa (TSC), cuya incidencia se ha calculado en menos de un caso por 100.000 persona/año, se caracteriza por el desarrollo de hamartomas en múltiples órganos (cerebro, piel, corazón, riñones y pulmón). Entre las manifestaciones del sistema nervioso central destacan la epilepsia, el retraso mental (el 30% de los casos), los problemas de comportamiento y el autismo. Del 50 al 80% de los pacientes desarrollan lesiones renales. Las más frecuentes son los angiomiolipomas, con importante riesgo de sangrado, seguidos de quistes, oncocitomas y cáncer renal (del 1 al 4% de los afectos). Las manifestaciones cutáneas más frecuentes son angiofibromas faciales, máculas hipopigmentadas y nevus del tejido conectivo. El diagnóstico se basa en criterios clínicos, siendo posible identificar la mutación responsable en alrededor del 85% de los casos diagnosticados de la enfermedad.

Genética El TSC sigue un modo de herencia autosómico dominante, asociado a mutaciones germinales en dos genes supresores de tumores, TSC1 (9q34) y TSC2 (16p13), que codifican las proteínas hamartina y tuberina, respectivamente. Estas proteínas forman un complejo regulado por la neurofibromina, que inhibe la ruta de mTOR y, por tanto, la proliferación celular39. Del 75 al 85% de los pacientes TSC son portadores de una mutación patogénica en TSC1 o TSC2. En torno al 31% de los pacientes porta mutaciones en el gen TSC1, y el 70% en el gen TSC2. En el 5-10% adicional se detectan variantes de significado desconocido, siendo necesario hacer ensayos funcionales para analizar el efecto del cambio genético sobre la función del complejo. Dos tercios de los pacientes TSC tienen mutaciones de novo debido a la tasa alta de mutación espontánea de TSC1 y 2. Por tanto, la mayor parte de los pacientes serán

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el primer caso de la familia, y clasificados entonces como pacientes TSC esporádicos o de novo40. En los pacientes TSC de novo, las mutaciones en TSC2 son de dos a 10 veces más frecuentes que las descritas en TSC1. Por el contrario, al menos en un 50% de las familias, con varias generaciones afectadas por el síndrome, la enfermedad segrega con mutaciones en TSC1. En este sentido, se ha sugerido que los pacientes con mutación en TSC1 tienden a estar menos gravemente afectados y, por tanto, tienen más probabilidad de tener descendencia41. Otro hecho que complica el diagnóstico molecular es que hasta un 3% de los pacientes diagnosticados clínicamente de TSC son portadores de mutaciones somáticas en mosaico, de modo que debe tenerse en cuenta el umbral de detección de la técnica utilizada en el cribado40. Las mutaciones en TSC1 fundamentalmente truncan la proteína, mientras que en TSC2 hay descrita una proporción considerable de cambios de aminoácido o mutaciones que no cambian el marco de lectura, localizadas fundamentalmente en la parte terminal del gen (entre los exones 35 y 39, que forman el dominio GAP, o dominio activador de GTPasas). No hay diferencias fenotípicas claras asociadas al tipo de mutación en TSC2, aunque destaca que los angiomiolipomas y los quistes renales son más frecuentes entre pacientes con mutaciones sin sentido o que provocan un cambio en el marco de lectura, que con mutaciones de cambio de aminoácido o aquellas que afectan el dominio GAP. Por el contario, mutaciones en el dominio GAP se asocian más frecuentemente con retraso mental39,40.

COMPLEJO DE CARNEY (OMIM #160980) El complejo de Carney (CNC) es un síndrome raro sin datos disponibles de prevalencia, caracterizado por el desarrollo de mixomas, hiperpigmentación cutánea (pecas alrededor de los labios, mucosa oral y genital, y nevus azules) e hiperactividad endocrina. Las manifestaciones más comunes relacionadas con glándulas endocrinas son acromegalia,

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tumores tiroideos y testiculares, y síndrome de Cushing, debido a la enfermedad adrenocortical nodular pigmentada primaria, independiente de la hormona adrenocorticotropa. Los mixomas pueden localizarse en la piel y el corazón, pudiendo desarrollarse estos últimos en cualquiera de las cámaras cardíacas.

Genética El CNC sigue un modo de herencia autosómico dominante, con una penetrancia del 90% a los 50 años. Uno de los genes responsables del CNC identificados es PRKAR1A, localizado en 17q23-24, que codifica la subunidad reguladora 1a de la proteína cinasa A, con un papel clave en la ruta de señalización del adenosina monofosfato cíclico. Las mutaciones en PRKAR1A conducen a una disminución del 50% de actividad de la subunidad, acompañada por un efecto compensatorio por parte del resto de los componentes del complejo, cuyo resultado final es el aumento de la acti­ vidad de la proteína cinasa A, que aumenta la proliferación celular y la tumorogénesis. Si se tienen en cuenta los pacientes con Cushing debido a enfermedad adrenocortical nodular pigmentada primaria, hasta un 80% de los pacientes o familias afectas por CNC se deben a mutaciones inactivadoras en PRKAR1A42. Las mutaciones se distribuyen a lo largo de toda la secuencia del gen. Prácticamente todas las mutaciones identificadas se han descrito una sola vez, a excepción de tres (c.82C > T, c.491_492delTG y c.709del6), encontradas en varias familias no relacionadas42. El 83% de las mutaciones en PRKAR1A conduce a la aparición de proteína truncada y, por tanto, a la disminución de la expresión de la proteína, y solo un 17% de las mutaciones se asocia con la expresión de una proteína alterada. Entre las asociaciones genotipo-fenotipo descritas, merece la pena destacar los fenotipos extremadamente graves asociados a la presencia de grandes deleciones de PRKAR1A, la asociación entre las mutaciones c.709_7del6 y c.1A > G/p.M1V con la enfermedad adrenocortical nodular

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p­ igmentada primaria aislada, y la presencia de la mutación c.491_492del TG entre pacientes con mixomas cardíacos, lentiginosis y tumores tiroideos42,43.

SÍNDROME DE HIPERPARATIROIDISMO Y TUMOR DE MANDÍBULA (OMIM #145001) El síndrome de hiperparatiroidismo y tumor de mandíbula (HPT-JT) se caracteriza por el desarrollo de tumores de paratiroides y tumores fibroóseos de la mandíbula y maxilar, así como de quistes y tumores renales. El HPT aparece en el 95% de los pacientes y suele ser consecuencia de adenomas, si bien del 15 al 20% de los casos desarrollan carcinomas de paratiroides. Las lesiones renales asociadas al síndrome (el 15% de los casos) incluyen nefroblastomas, tumores de Wilms, carcinomas papilares, hamartomas, adenomas corticales y quistes renales. El 75% de las mujeres muestra, además, tumores uterinos benignos, generalmente adenofibromas y leiomiomas, y, en algunas ocasiones, malignos, como adenosarcomas.

Genética El HPT-JT sigue un modo de herencia autosómico dominante, con penetrancia alta, pero incompleta. El gen responsable del síndrome es el HRPT2 (también llamado CDC73); es un supresor tumoral que codifica la parafibromina, una proteína expresada de forma ubicua y que interactúa con la ARN polimerasa II vía el complejo PAF1. Si bien las funciones de la parafibromina no están bien definidas, al menos se ha demostrado que interviene en la represión del protooncogén c-myc mediante mecanismos transcripcionales y postranscripcionales44. Del 50 al 75% de los pacientes con el síndrome pueden explicarse por mutaciones germinales en HRPT2, y es importante destacar aquí que también se han descrito mutaciones germinales en HRPT2 en algunas familias con HPT familiar aislado, y hasta en un 30% de los pacientes con carcinoma de paratiroides aparentemente esporádico. En relación con el papel de HRPT2 en la patogénesis

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esporádica de adenomas y carcinomas de paratiroides, se debe mencionar que HRPT2 raramente está mutado en los primeros, y que, por el contrario, cerca del 100% de los carcinomas de paratiroides tienen ambos alelos de HRPT2 inactivados45. Las mutaciones descritas en HRPT2 están distribuidas a lo largo de toda la secuencia del gen y son principalmente inactivadoras. Este hecho, junto con la frecuente pérdida de heterocigosidad del alelo silvestre en el tumor, conduce a la falta de expresión de la proteína y, por tanto, brinda la posibilidad de seleccionar los casos para estudio genético mediante técnicas inmunohistoquímicas en un bloque de tejido parafinado. Esto supone una clara ventaja, dado que no hay descrita una relación fenotipo-genotipo. De hecho, hay familias portadoras de grandes deleciones, donde algunos de los afectados solo han desarrollado HPT46. En estos casos, una evaluación de la expresión de parafibromina en el tumor evitaría estudios genéticos innecesarios45.

FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA FAMILIAR (OMIM #15531) Los feocromocitomas y los paragangliomas son tumores neuroendocrinos desarrollados a partir de células cromafines de la medula suprarrenal, de paraganglios del sistema nervioso simpático (abdominales/retroperitoneales o torácicos), y más raramente parasimpático (de la cabeza y el cuello), todos ellos derivados de la cresta neural. La incidencia anual de feocromocitoma y paraganglioma en la población española es de 2,06 por millón de personas, y de tres a ocho por millón en EE. UU., si bien los hallazgos en autopsias sugieren que la incidencia puede ser mayor.

Genética Este tumor puede desarrollarse de forma aparentemente esporádica o en el seno de varios síndromes tumorales asociados a defectos genéticos en distintos genes y, por tanto, acompañado del desarrollo de otras patologías, lo que refleja la expresividad clínica variable asociada y la complejidad genética de la enfermedad (tabla 14-4).

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TABLA 14-4  Características genéticas y clínicas de los síndromes asociados al desarrollo de feocromocitoma/paraganglioma Síndrome

Gen

Herencia

Locus

Clínica asociada

NEM2

RET

Autosómica dominante

10q11.2

CMT, HPT primario, F, raramente PGL

VHL

VHL

Autosómica dominante

3p25-26

Hb (SNC y retina), CRCC, tumores neuroendocrinos pancreáticos, cistoadenomas pancreáticos, quistes renales, tumores del saco endolinfático, F, PGL, etc.

PGL1

SDHD

Autosómica dominante con imprinting materno

11q23

PGL de cabeza y cuello, abdominal/ torácico, F. Raramente GIST

PGL3

SDHC

Autosómica dominante

1q21

PGL de cabeza y cuello, raramente F o GIST

PGL4

SDHB

Autosómica dominante

1p3536.1

PGL, F, raramente CRCC, GIST o CPT

NF1

NF1

Autosómica dominante

17q11.2

Neurofibromas, manchas café con leche, pecas axilares, gliomas ópticos, hamartomas pigmentados del iris, F

NEM1

MEN1

Autosómica dominante

11q13

HPT primario, adenomas hipofisarios, tumores neuroendocrinos enteropancreáticos, F

PGL2

SDHAF2

Autosómica dominante con imprinting materno

11q13.1

PGL de cabeza y cuello

PGL5/FF2

TMEM127

Autosómica dominante

2q11.2

PGL6

SDHA

Autosómica dominante

5p15

PGL (de cabeza y cuello, o toracoabdominal), F; sin otros tumores asociados

PGL7/FF3

MAX

Autosómica dominante por transmisión paterna

14q23

F únicos, bilaterales o múltiples; hasta un 20% de pacientes desarrollan, además, PGL toracoabdominales

FF1*

KIF1Bb

Autosómica dominante

1p36.22

Susceptibilidad a desarrollar F y neuroblastomas

PGL7*

PHD2

Autosómica dominante

1q42.1

PGL y eritrocitosis; sin otros tumores asociados

PGL8*

FH

Autosómica dominante

1q42.1

PGL**

F y raramente PGL de cabeza y cuello; sin otros tumores asociados

CMT, carcinoma medular de tiroides; CPT, carcinoma papilar de tiroides; CRCC, carcinoma renal de células raras; F, feocromocitoma; FF, feocromocitoma familiar; GIST, tumor del estroma gastrointestinal; Hb, hemangioblastoma; HPT, hiperparatiroidismo; MEN, gen de la neoplasia endocrina múltiple; NF1, neurofibromatosis tipo 1; PGL, paraganglioma; SNC, sistema nervioso central; VHL, enfermedad de von Hippel-Lindau. *Los datos relativos al fenotipo asociado a mutaciones germinales en estos genes se basan en muy pocos pacientes y, por tanto, deben tomarse con cautela. **Este mismo gen está asociado con la leiomiomatosis hereditaria.

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Hasta la fecha se han descrito 14 genes de susceptibilidad implicados en la enfermedad: RET, VHL, NF1, MEN1, SDHA, SDHB, SDHC, SDHD, SDHAF2, PHD2, KIF1Bb, TMEM127, MAX y FH47,48. En conjunto, la proporción de pacientes con feocromocitoma y paraganglioma portadores de mutaciones germinales que actualmente se baraja es al menos del 40%, lo que demuestra la importancia de la búsqueda sistemática de mutaciones germinales en pacientes con feocromocitoma y paraganglioma aparentemente esporádico. A estos hallazgos hay que añadir el papel de HIF2a (o EPAS1), que codifica uno de los miembros de la familia de factores inducibles por hipoxia49. Este gen ha sido recientemente implicado en el desarrollo de la enfermedad mediante mutaciones poscigóticas que parecen afectar principalmente a células cromafines precursoras50. Una proporción importante de pacientes que muestran mutaciones en HIF2a en los tumores han sido además diagnosticados de eritrocitosis durante la primera infancia50,51. Este hecho podría confundir con el fenotipo hasta ahora asociado a mutaciones germinales en PHD2. Salvo en el caso de HIF2a, la enfermedad sigue un modo de herencia autosómica dominante, modulada por imprinting o con penetrancia incompleta dependiendo del gen. La herencia modulada por imprinting afecta a los genes SDHD, SDHAF2 y MAX52. En estos casos, los portadores desarrollarán la enfermedad si heredan la mutación por vía paterna, de modo que es frecuente encontrar saltos generacionales que incluso enmascaran por completo la agregación familiar y hacen difícil reconocer un caso hereditario. Publicaciones recientes apuntan algunas excepciones a esta regla para SDHD. Así, se han descrito portadores de un alelo SDHD materno mutado que han desarrollado la enfermedad. El mecanismo que lo explica es complejo y requiere la sucesión de varios eventos mutacionales, siendo, por tanto, muy improbable que ocurra. Aun siendo poco probable, se está empezando a recomendar el seguimiento clínico de los portadores de un alelo SDHD materno mutado, si bien no hay guías que indiquen la frecuencia con la que realizar las pruebas ni hasta qué edad.

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Por otra parte, los genes SDHA, SDHB, SDHC, TMEM127 y FH son claros ejemplos de penetrancia incompleta47,53. Mutaciones en SDHA se asocian fundamentalmente al desarrollo de un único tumor, siendo la edad media de diagnóstico de 40 años. El diagnóstico molecular de este gen tiene una complicación adicional, dado que con frecuencia las variantes genéticas encontradas en los pacientes también están presentes en población general, y es necesario disponer de muestra parafinada del tumor para evaluar la expresión de la proteína SDHA por técnicas inmunohistoquímicas. En el caso de SDHC, la edad media es cercana a 43 años, y solo un 20% de los pacientes descritos tiene historia familiar de feocromocitomas o paragangliomas. El gen TMEM127 presenta la enfermedad a una edad media de 43 años, y más del 55% de los pacientes desarrolla un único tumor. Estos datos explican que pacientes portadores de mutaciones en SDHA, SDHC y TMEM127 puedan pasar desapercibidos y clasificados clínicamente como probablemente esporádicos. El caso de SDHB es quizás uno de los más llamativos. La edad media de diagnóstico de la enfermedad es 32,7 años, y es a su vez el gen responsable de una parte importante de las presentaciones pediátricas. Sin embargo, presenta penetrancia baja en individuos en riesgo por mecanismos que se desconocen54. Así, es frecuente encontrar familias cuyo caso índice es un paciente pediátrico, y en las que ningún otro familiar portador desarrolla la enfermedad. La secreción bioquímica del tumor, la localización, la edad de diagnóstico, el carácter bilateral o múltiple, la existencia de antecedentes familiares de la enfermedad o el desarrollo de metástasis son datos cruciales para plantear un estudio genético racional. A esto hay que sumar la utilidad de las pruebas inmunohistoquímicas. Así, una tinción negativa para la proteína SDHB indica la presencia de una mutación en cualquiera de los genes SDH. Una tinción negativa para SDHA permitirá dirigir el estudio específicamente a este gen. El estudio genético recomendado según cuál sea la información relativa a todos estos datos se muestra en la figura 14-2. Se trata de un algoritmo simplificado, que

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FIGURA 14-2  Genética de los feocromocitomas y paragangliomas (F/PGL). Presentación sindrómica y no sindrómica y estudio genético dirigido.

­muestra solo los genes con mayor probabilidad de tener mutación. Datos muy recientes demuestran la importancia de poder realizar el estudio genético en el tumor una vez descartadas las mutaciones en sangre periférica, dado que la proporción de feocromocitomas y paragangliomas con mutación somática en VHL, RET, MAX, NF1 o HIF2a se acerca al 40 o 50%. De ellos, los datos más sorprendentes son los relativos a mutaciones somáticas en NF1. Hasta un 35% de los feocromocitomas esporádicos presentan una mutación somática en este gen55. Este hecho contrasta con la baja proporción de pacientes NF1 que desarrollan feocromocitoma (no superior al 5%), y probablemente tenga que ver con la alta tasa de mutación espontánea que presenta NF1.

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