Génétique des troubles héréditaires de la coagulation

Génétique des troubles héréditaires de la coagulation

G6n&ique des troubles h6rdditaires de la coagulation par J. P. SOULIER Es donn~es g6n6tiqnes publi6es clans les syndromes h6morragiques atteinte cong...

891KB Sizes 0 Downloads 106 Views

G6n&ique des troubles h6rdditaires de la coagulation par J. P. SOULIER

Es donn~es g6n6tiqnes publi6es clans les syndromes h6morragiques atteinte congSnitale d'un facteur de coagulation eomptent plusieurs centaines de r6f&ences. N'dtant pas g6n6tieien, nous n'autons iei d'autre ambition que d'exposer au praticien les donn6es de base concernant la transmission de ces affections. Nous nous limitetons volontairement aux travaux les plus eomplets ou les plus r6cents en ce domaine.

L par

Nous rapporterons tout d'abord notre statistique personnel le portant sur u n ensemble de 2.600 cas de syndromes h6morragiques (Tableau I). Cette statistique, insistons sur ce point, est la plupart du temps fond~e sur le seul interrogatoire. Nous n'avons pu, en effet, contrSler dans la majorit6 des cas, la r~alit6 des antecedents familiaux en 6tudiant syst6matiquement les autres membres de la famille. Cependant, la m~re ou un enfant de la m~me fratrie a parfois fait l'objet d'examens qui ont p u r6v61er des anomalies latentes de l'h4mostase. Certaines erreurs par exc~s (tendances h6morragiques signal~es ehez les parents du malade sans v6rification biologique) sont dan's une certaine mesure compens6es par l'existence chez d'autres membres de la famille d'atteintes, soit inconnues du malade (en partieulier chez les ascendants 61oign6s), soit latentes. I1 aurait fallu @alement pour chaque g6n~ration pr4ciser le poureentage de sujets atteints par r a p p o r t aux sujets sains, ce qui n'a pas $t6 fair en raison de rabsenee de contrfle biotogique.

350

V e CONGRES N A T I O N A L DE TRANSFUSION

TABLEAU I

NOMBRE DE CAS

ANTeCeDENTS

ASCENDANTS

COLLAT~RAUX

DESCENDANTS

175 38 47

114 26 33

104 21 20

14 1

4 1 3 1 1

1

3 1 3 1 1

1

FAMI"

LIAUX

H6mophilie A H6mophilie B Willebrand (Angioh6mophilie A) ~fibrinog6n6mie D6ficit en P.T.A . . . . . . . FIageman trait D6ficit cong6nital en V . D6ficit cong6nital en VII D6ficit cong6nital en II D6ficit en F.S.F.

326 66 78

9

CONSANGUINITE PARENTS

4 2 4 3

1

1 1

Quoi qu'il en soit, il ne nous a pas p a r u sans int6r~t de r6unir les informations telles qu'elles sont recueillies ~ r i n t e r r o g a t o i r e direct des malades, malgr6 les lacunes que ces informations subjectives impliquent. A l ' e x a m e n flu tableau I, nous eonstatons que 5 3 , 7 1 % des h6mophiles A ont une histoire familiale, tendanee h 6 m o r r a g l q u e le plus souvent chez les oncles maternels, ou chez des fr~res. La possibilit6 de tendance h 6 m o r r a g i q u e ehez 'les descendants est naturellement beaucoup plus rare, petit-ills d'h6mophiles ou filles conductrices qui e o m m e les m~res d ' h 6 m o p h i l e s peuvent avoir une 16g~re tendanee h6morragique, nous reviendrons sur ce point. Si la s o m m e des ascendants, collat$raux et descendants exc~de le n o m b r e de cas avec ant6c6dents familiaux, c'est bien entendu parce q u ' u n h6mophile p e u t avoir plusieurs m e m b r e s atteints ~ la fois dans ses ascendants et clans sa fratrie. Chez nos 66 h6mophiles B, nous trouvons une fr$quence de cas familiaux analogue ~ ce]le de l'h$mophilie A (57,57 % ) . Les cas cliniquement sporadiques atteignent toutefois 40 ~ 50 % clans les deux types d'h6mophilie, p r o p o r t i o n relativement forte sur laquelle nous avons d6j~ insist6 dans le pass6 h maintes reprises. R e m a r q u o n s que 6 p a r m i r e n s e m b l e de nos h6mophiles A et B (492 cas) sont n~s de parents consanguins. I1 ne p a r a i t pas clue dans ees eas l'h6mophilie se soit trouv6e major6e, sans doute les parents n'6taient-ils pas tous deux h6mizygotes p o u r la tare, et ell tolls eas

G]~NI~TIQUE DES TROUBLES H~,R~DITAIRES DE LA COAGULATION

351

aucune fille clans notre statistique n'est h6mophile au sens propre du mot (d~fieit massif en faeteur V I I i ou IX sans trouble du saignement). ANGIOHEMOPHILIE A (Maladie de Willebrand). P a r m i 78 eas observ6s dans les deux sexes, une histoire famHiale est retrouv6e par rinterrogatoire dans seulement 47 cas (60,25 % ) , ce qui n'est pas en faveur d'une affection dominante typique, h moins d'admettre que la tare dominante est d'expression variable. Nous reviendrons sur ee point. AFIBRINOGI~N~MIE. Sur 7 eas appartenant aux deux sexes, 3 de ces sujets proviennent de parents eonsanguins, argument capital en faveur d'une affection r~cessive autosomale. P.T.A. P a r m i 8 malades atteints de d6ficit congSnital en faveur XI, nous retrouvons une histoire familiale dans la moiti6 des cas (dans 3 des 4 cas, il s'agit d'une atteinte limit6e ~ la fratrie). I-IAGEMAN-TRAIT. Sur 4 eas, ] seule atteinte dans la fratrie, les ascendants sont indemnes. Dans 5 eas de DI~FICIT CONGI~NITALEN FACTEUR V (hypoace61$rin6mie cong6nitale), 3 malades sur 4 ayant des ant6e6dents familiaux ont une atteinte dans la fratrie. Enfm, dans les cas de DI~FICIT EN FACTEUR VII et darts ]e seu] cas de DI~.FICIT EN FACTEUR I I u n m e m b r e de ]a fratrie a une tendance h~morragique. Ici les parents sont consanguins. P armi 2 DI~.FICITS CONC~NITAUX EN F.S.F., ]e seu] pour ]eque] nous ayons des renseignements familiaux provient d'un mariage consanguin (les parents ~tant c]iniquement indemnes de toute tendanee h~morragique). Si nous reprenons les donn~es aetuelles de la litt~rature concernant ]a transmission des syndromes h~morragiclues, nous devons d'abord nous arr~ter ~ rh~mophilie qui, depuis de tr~s nombreuses armies, a fait l'objet d'i~nombrables ~tudes.

352

V e CONGR~,S N A T I O N A L DE TRANSFUSION

T r a n s m i s s i o n d e Yh6mophiUe

Le seh6ma de la transmission d'un g~ne tar6 port6 par le chromosome sexuel est connu de longue date (fig. 1, 2 et 3). H o m m e noPmol

X

Y

\

k

Conductrice

+

\~

" I ~ ~,,"

/ _of I.f-

,

X H

X

..."l I " i ,iX

i

\

XX H

XX

ConductPice

Fille ilor, mole

I I \ i

~

~

; ,

~'

xHy

XY GoPFon noPmol

H~mophile

FZG. 1

H~mophile X H

!\

÷

y

Femme n o r m a l e

4.

X

X

..',.,

f."..V

j.f XX H

s

//



",,

I

I

I

XX H

\

XY

conducfrices

XY

garcons

normaux

FIG. 2 H~mophile XH

xHx H Fille h~mophile

+

Y

Conductrice ÷

xHx Conductr'ice FIe. 3

XH

X

xHy H~mophile

XY GoPFon noPrnol

GENETIQUE DES TROUBLES HI~R~DITAIRES DE LA COAGULATION

353

L'6ventuMit6, autrefois Seu~le connue, et qui demeure la plus fr6quente, est le mari age entre un h o m m e normal et une conductrice, dont la moiti6 des filles sont statistiquement conductrices, la moiti6 des gargons h6mophiles (avec les r6serves li6es au petit h o m b r e d'enfants). La descendance des h6mophiles s'accrolt aetuellement du fait que, grace ~ la th6rapeutlque transfusionnelle, ces ma~lades atteignent l'~ge de la reproduction. La descendance d'un h6mophile et d'une femme saine ne comporte que des flUes conductrices et que des garcons normaux. Une conductrice et u n h~mophile peuvent avoir des filles h~mophiles (fig. 3). Cette 6ventualit6 rarissime dans l'esp~ce humaine est facilement obtenue en croisant les ehiens h6mophiles avec des ehiennes conductrices (Brinkhous et eollab.). Quel que soit le type d'h6mophilie, le taux de facteur VIII ou IX est constant dans une famine (ce fair a 6t~ 6tabli par de nomhreux auteurs). Les formes frustes que l'on peut d6signer clans r h $ m o p h i l i e classique par h6mophflie A' ou A" paraissent 6tre des alleles des formes s6v~res (Graham et collab.), chacun d'eux ~tant situ6s sur le m6me locus clue le gbne normal. Le locus du g$ne de I'h~mophilie A e t celui de l'h~mophille B ont 6t6 6tudi6s trbs indirectement en recherchant une association avec d'autres malformations port6es par le chromosome sexuel, et avee le groupe sanguin Xg lui-m6me li6 au sexe. Wittaker et collab, rappellent que les chances sont trbs minimes que les g~nes des h6mophilies A et B soient all61iques. Aueune famille n'a encore 6t6 observ6e avec une s6grSgation en l'un ou l'autre de ces 2 types d'h~mophilie et aucun cas indiscutable n'a 6t$ observ6 d'association d'h~mophilie A e t B ehez un m6me individu (qui serait atteint de double h6mizygotie). 'Ces m6mes auteurs recherchent un << linkage >> entre h6mophilie et daltonisme. Ils trouvent une corr$:lation 6troite entre h6mophilie A et daltonisme et pas de corr61ation nette entre h6mophilie B e t daltonisme. En 6tudiant la fr6quence de recombinaisons de diverses anomalies eong6nitales li6es au sexe, l'ordre probable d'emplaeement des gbnes sur le chromosome X serait (selon Davies et caHab, et selon Harrisson) : Xg ~ GSPD - - Dahonisme - - H6mophilie A. I1 est possible que le locus du gbne de l'h6mophilie B se trouve 8

354

V e CONGR~S N A T I O N A L DE TRANSFUSION

de l'autre c6t6 du locus Xg, mais/t une distance sans doute sup6rieure eene qui s6pare Xg du locus de Yh6mophilie A (Davies, puis Harrison n'ont pas confirm6 l'existence d'un linkage 6troit entre Xg et h6mophilie B signal6 par Race). 13 est certain en tons c a s q u e les emplacements des gbnes des h6mophilies A e t B non seulement ne sont pas des all61es, mais encore sont tr6s distants. Les g~nes h6mophi.les se rencontrent ~galement dans la s6rie animale : g~ne de l'h6mophilie A (Brinkhous et collab.) ou B (Mustard et collab.), h6mophilie A chez le cheval (Nossel et collab.). La transmission est la m6me, li6e au sexe. FR~QUENCE DES CAS SPORADIQUES ET LEUR INTERPRETATION.

La fr6quence des h6mophi.les n'ayant ancun ant6c6dent familial est diversement appr6ci6e, variant de 25 % h 50 % selon les statistiques (46,29 % clans notre statistique). 13 faut tenir compte de l'importance des families, du hombre relatif de sujets de sexe masculin dam la lign6e maternelle. Dans certains cas, la notion familiale 6chappe, ,la tare 6tant transmise pendant plusienrs gSn6rations strictement par les femmes. D'autres fois, cependant, on retrouve des g6n6rations pr6~c6dentes avee de trbs nombreux garcons sans pourtant aucune tendance h6morragique dans la lign6e maternelle. On 6voque alors une mutation dont la fr6quence a 6t6 cMcul6e par Haldane (3 p. 100.000 naissances) et par Vogel (2,7 p. 100.000). On eonsid6re, en r6gle g6n6rale, que la mutation aboutit /t la naissance d'une conductrice dont plusieurs des ills pourront 6tre h6mophiles. L'6tude des jumeaux est int6ressante h mentionner /~ cet 6gard. SkSld, parmi 60 familles 6tudi6es en Subde, a not6 quatre paires de j u m e a u x ; chez deux d'entre elles les deux jumeaux 6taient 6galement atteints, malheurensement rauteur ne pr6cise pas s'il s'agit de jumeaux uni- ou bivitellins. Dans la troisibme paire, le garqon 6tait h6mophile mais sans que l'on puisse pr6ciser si la fllle 6tait conductrice. Darts la quatri6me paire, les deux filles 6taient certainement conductrices puisqu'elles eurent toutes deux une descendance h6mophile. Birch trouve parmi 75 families d'h6mophiles trois paires de jumeaux. Dans l'une le garcon 6tait h6mophHe et la fille peut-~tre conductrice. La seeonde paire coneernant un h6mophfle et un garcon normal ; la troisi~me paire, deux jumeaux univitellins, tous deux h6-

G~N~TIQUE DES TROUBLES H~R~DITAIRES DE LA COAGULATION

355

mophiles. 11 6tait logique de penser qu'une paire de jumeaux univitellins 6tait n6cessairement compos6e de deux h6mophiles. C'est en cela que l'observation tr~s approforrdie de Quick est particuli~rement int6ressante ~ consid6rer. Quick et Conway observent une paire de jumeaux identiques. Le caract~re univitellin ne fair aucun doute: identit6 de forme des oreilles, nez et yeux. M~mes boueles de cheveux, m~me g6notype sanguin (en tenant compte des sous.groupes), m~mes empreintes digitales. Alors que l'un des garcons est un h~mophile typique an point de rue clinique et biologique, l'autre jumeau est str~ctement normal: il ne saigne pas et ses tests de l'h6mostase sont normaux. Etant donn6 rabsence d'h6mophilie chez les ascendants, les auteurs concluent ~ une mutation probable n'ayant touch6 qu'un des jumeanx. Un tel cas laisse supposer que la mutation est survenue apr~s les premieres divisions cellulaires alors qu'en r~gle elle int6resse ou ,l'ovule ou le spermatozoide au stade de la r6duction chromatique. I-IMdane supposait que les mutations touchant les spermatozoides 6talent beaucoup plus fr6quentes (et variables avec l'fige du p~re) que celles touchant les ovules (non influenc6es par l'~ge de la m~re). Ceci n'a pu ~tre confirm6 par une 6rude de N. Kosower int6ressant l'h6mophilie sporadique qui conclue ~ une fr6quence vraisemblablement 6gMe de mutation an niveau de l'ovule ou du spermatozoide.

Le g$ne hdmophilique chez la femme a donn6 lieu ~ d'innombrables publications. En premier lieu, on s'est effore6 de d6pister les conductrices. Les premiers auteurs ne disposaient que du temps de coagulation classique dont on connait les limites et les causes d'erreur, ils se fondaient donc surtout sur la notion elinique d'une tendance h6morragique. Calmbach signale une tendance h6morragique chez des iilles ou des soeurs d'h6mophiles (6pistaxis, gingivorragies, ecchymoses, m6trorragies). Merskey et MacFarlane ne peuvent confirmer cette notion mais notent cependant une plus grande fr6quence des h6morragies dentaires chez les conductrices. Schloessmann (1930) trouve une tendance h6morraglque chez 16 parmi 34 conductrices, et note un temps de coagulation quelque peu al.long6 chez 11 d'entre elles. Andreassen (1943) 6tudie avec la m6thode de Burker le temps de coagulation. I1 le trouve un peu anormal chez 30 conductrices sur 31. Des tests plus sensibles ont par la suite 6t6 utilis6s : consommation de prothrombine, tol6rance ~ l'h6parine, thrombop.lastlno-formation et, enfin, dosage de facteur VIII ou IX en un ou deux temps.

356

Ve CONGRES NATIONAL DE TRANSFUSION

Ces tests ont 6t6 trouv6s perturb6s par nous-m~mes (avec D. Alagille et O. Prou-Wartelle) et par d'autres auteurs (Nilsson et collab., Rapap o r t et collab., Deutsch et Kock, etc...) ehez environ 75 % des eonduetrices. Mais il faut tenir eompte de deux falts importants : la tota~lit~ des eonductrices ne pr6sente pas des tests pathologiques. Des tests n o r m a u x ne permettent donc pas d'~liminer chez la femme le g~ne h~mophilique. A l'inverse, des tests perturb6s et un taux de facteur V I I I ou IX aux environs de 50 % ne permettent pas d'affirmer qu'une femme est conductrice. En effet, la dispersion des taux de facteurs anti-h6mophi'liques dans la population n ormale est une courbe de Gauss tr~s 6tal~e. Si statistiquement l'ensemble des conduetrices se situe en de~a de l'ensemble des femmes normales, il est dangereux ,de conclure sur un cas consid6r~ isol6ment. Troisi~me remarque, si les conductrices peuvent avoir des troubles cliniques et biologiques, c'est que le g~ne de l'h6mophilie n'est pas compl~tement muet clans le sexe fSminin. Nous avons pu eonfirm e t la eonstatation intSressante de Brinkhous et collab., ~ savoir que l'Ml~le h m de l'h6mophilie fruste est plus volontiers exprim6 clans le sexe f~minin que l'all~le h6mophile classique. E n d'autres termes, les eonductrices d'h6mophilie A' ont paradoxa'lement u n taux de facteur VIII plus abaiss6 que les conductrices du g~ne A classique. Ceci explique que l'h6mophilie A' puisse, clans certains eas, sembler atteindre les deux sexes et puisse 6tre plus facilement eonfondue avee la maladie de Willebrand. Retenons en pratique qu'il est d~conseill6 d'utiliser en transfusion le sang des m~res d'h6mophiles, susceptible d'avoir un taux lSg~rement abaiss6 de facteur anti-h6mophilique. Preston a trouv6 clue le taux de facteur VIII augmentait au eours de la grossesse, l'accroissement atteignant 50 % chez la femme ~ terme. Le stress et le travail accroissent encore ce taux au m o m e n t de l'aceouchement p~oprement dit. Le taux du facteur VIII dn cordon est semblable ~ celui de l'adulte et paralt ind6pendant tie celui de la m~re. I1 semble done que ce facteur ne traverse pas le placenta. D'ailleurs le diagnostic de d6ficit en facteur VIII a pu ~tre fair d~s la naissance m~me clans quelques cas (un cas de Biggs, un autre personnel), pourtant il faut rappeler le caract~re exceptionnel des h~mor• agies n6o-natales chez l'h6mophile. Le probl~me de ~< l'h~mophilie fdminine >> p r o p r e m e n t tlite demeure l'objet de multiples contestations. Une dizaine de cas d'h6mophilies soi-disant typiques ont 6t6 d6crites chez la femme, mais la

GI~NI~TIQUE DES TROUBLES H~,R~,DITAIRES DE LA COAGULATION

357

plupart avant clue ne soit connu le d4ficit parfois tr~s important en facteur VIII de la maladie de Willebrand. Cependant, dans quatre cas, l'histoire familiMe plaidait en faveur d'une homozygotie r~elle, le p~re 6tant h6mophile et la m~re conductrice (Merskey, Israel et collab., Pola et Svojitka, Gilchrist). 5Tilsson et collab, d$crivent un cas d'h6mophilie chez une fillette de 16 mois dont la m~re 4tait certainement conductrlce (le fr~re est h6mophile) mais dont le p~re n'gtait pas h4mophile. P]utSt qu'une mutation destin6e h expliquer rhomozygotie, les auteurs invoquent une anomalie chromosomique : le sexe nucl6aire h6matologique ~tait du type masculin et l'6tude du earyotype 6tait 4galement de type masculin XY au lieu de XX (bien qu'il n'y efit pas d'hermaphrodisme externe). En dehors de ces h6mophilies qui paraissent g6ngtiquement authentiques, on s'assurera qu'il ne s'agit pas d'une angioh6mophilie, dont le temps de saignement peut ~tre normal h certaines p$riodes, ou d'un anticoagulant circulant anti-VIII qui peut se voir au d4cours d'une grossesse ou dans certaines co~lag6noses. Maladie de Willebrand (Angioh6mophilie A) T o u s l e s travaux ant6rieurs h 1953 sont ininterpr$tables puisque avant cette date les dosages de facteur VIII n'6taient pas syst6matiquement pratiqu~s dans les allongements du temps de saignement sans thrombop6nie. Depuis eette date, nous avons observ6 78 angiohSmophiles des deux sexes, avec allongement du temps de saignement et d6ficit en facteur VIII (taux inf6rieur h 40 % de la normale). 47 de ces malades avaient des ant6cSdents familiaux nets, dont 33 tendances h~morragiques chez les ascendants, 20 chez les eollat6raux et 9 chez les descendants. En rabsence d'une 6tude syst6matique des families, on ne peut naturellement conclure, si ce n'est h la fr6quence de cas familiaux h chaque g6n6ration, notion compatible avec la transmission d'un g6ne dominant autosomM. Ainsi que les autres auteurs (Jiirgens, Nilsson, 5Tevanlinna), nous avons eonstat6 la grande variabilit6 du taux de facteur VIII dans une m6me famille (1 h 50 %). L'allongement du temps de saignement varie ~galement dans de larges proportions. Ceci conduit ~ consid~rer la maladie comme transmise selon le mode autosomal dominant avee une p~n6trance et une expressivit~ variables. Graham a eonsid6r6 comme possible (1959) que la mMadie repr6-

358

V e CONGRE,S NATIONAL DE TRANSFUS10N

sente une double hSt~rozygotie, un g~ne autosomal dominant Stant en rapport avec le taux de faeteur VIII, l'autre avec le temps de saignement. Si cette hypoth6se 6tait vraie, les affections caus~es par chaeun de ces g~nes s6par6s seraient beaucoup plus r6pandues. Si l'allongement isol6 du temps de saignement n'est pas rare, sa fr~quence est moindre clue celle de l'angioh6mophilie ; quant ~ l'abaissement isol6 du facteur VIII chez la femme, nous avons vu qu'il 6tait rarissime. I1 est done tr~s probable clue la maladie de Willebrand est due un seul g~ne mutant. L'~tude syst~matique des membres de 6 families des Iles Aaland par Nillsson et collab., celle de 11 familles non originaires des Iles Aaland par Nevanlinna et cotlab, eonfirment que ce g~ne dominant a une p~u~trance et une expressivit~ variable. I1 r~gle la transformation d'un profacteur en facteur VIII et il interfere avee le saignement de fa~on indirecte en int6ressant l'adh~sivit6 plaquettaire (sans que l'on puisse encore affirmer que ee profacteur et le facteur n6eessaire ~ la bonne adh6sivit6 plaquettaire sont identiclues). R~(pr'esseur, t~/F

OpSr.on t,v'F

vm

I

'O,~O/~e)

( oh o=o,o ° x)

/

VIII Fia. 4

En mars 1964, Graham et MacLester reprenneut le problgme de la nature g~n~tiq~e de la maladie de Willehrand. Le fait q u ' i n vivo le sang d'h~mophile permet la synthgse de faetettr VIII normal prouve que les deux tares n'ont pas en eommun un ggne anormal n~cessaire la synth~se du facteur VIII. Pour ces auteurs, la mMadie de Willebrand serait li6e ~ un g~ne mutant autosomal r6glant la synth~se du facteur VIII qui est elle.m~me sous la d~pendance d'un g~ne port~ par le chromosome X (r~cessif lorsqu'il est mutant). L'hypoth~se propos6e parmi 3 modules fait appel ~ un module du type d~crit par Jacob et Monod pour interpr6ter les mutations bact6rieunes : le g~ne

GI~N]~TIQUE DES TROUBLES HI~.,BI~DITdlRES DE LA COAGULClTION

359

mutant de la maladie de Willebrand aboutirait h la formation en exc6s d'un r6presseur de la synth~se du facteur de Willebrand. La diminution de formation de facteur de WiUebrand retentirait h son tour sur l'activit6 de l'op~ron synth6tisant le facteur V i i i en cessant de neutraliser an r6presseur de la synth6se du facteur VIII (Jig. 4). L'injection de sang d'h6mophile permet de freiner ee r6presseur d'oh synth6se accrue de facteur VIII chez le malade receveur atteint de maladie de Willebrand. Afibrinog6n6mie cong6nitale Parmi une quarantaine d'observations publi6es, on note l'absence de tendance h6morragique chez les ascendants et les descendants, la pr6sence de plusieurs cas darts la m~me fratrie chez 7 familles et une consanguinit6 des parents dans environ 2/3 des cas (exactement 22 sur 36 clans la revue de la litt6rature faite en 1962 par Manpin et collab.). Ces donn6es permettent de conclure ~ la transmission d'une tare r6cessive autosomale n6cessitant l'homozygotie pour ~tre ext~rioris6e. Les parents h6t6rozygotes n'ont aucune tendance h6morragique, les enfants ont une chance sur deux d'6tre h6t6rozygotes, une chance sur quatre d'etre atteints (ceci explique clue seulement 7 familles sur 36 aient plusieurs membres d'une fratrie atteints en raison de l'importanee num~rique faible des fratries). Le d6pistage de l'h6t6rozygotie des parents ou des fr6res et so~urs susceptibles de l'~tre, impossible sur le plan clinique l'est 6galement sur le plan biologique, car si le fibrinog6ne parait parfois statistlquement inf6rieur aux normes clue donne une m$thode pour la population normate, en fait, la dispersion de la normale indue ces cas isol6s. D6ficit en F.S.F. (facteur XIII) Les remarques qui viennent d'6tre faites pour l'afibrinog6n~mie s'apptiquent au d6ficit en facteur de stabilisation de la fibrine : Consanguinit6 fr6quente, ascendants indemnes, fratrie atteinte. Tare r~cessive autosomale. ,Les homozygotes saignent tr6s s6v6rement, ]cur taux de facteur XIII est inf6rieur h 1 % de la normale. Les h6t6rozygotes ont un d~ficit purement biologique latent et tr6s discret que peut seul r6v61er le dosage syst6matique en faeteur XIII ou la thromho61astographie du plasma d6plaquettis&

360

V e CONGRES N A T I O N A L DE T R A N S F U S I O N

Si l'on compte les cas publi~s au hombre de 7 et les donn~.es de l'interrogatoire concernant 5 membres des diverses familles ayant une tendance hSmorragique, 8 sujets atteints sur 12 sont des garcons. Ce ehiffre est trop limit6 pour d6cider si cette predominance masculin'e est significative. D6ficit en P.T.A. (facteur XI) Rosenthal, Dreskin et Rosenthal qui ont rapport6 les premiers cas de d6ficit cong6nital en P.T.A. (1955) ont eonsid6r~ qu'il s'agissait d'une affection autosomale dominante avee un haut degr6 de pSn6trance. Toutefois, la descendance de malades atteints est souvent indemne et l'on peut trouver dans la famille des sujets ayant une atteinte souvent discrete ou latente. Rapaport et collab. 6tudient les membres de la famille de 8 malades atteints de d~ficit marqu~ en P.T.A. La tare peut se manifester ou bien sous forme de d6ficit majeur en P.T.A. (taux infSrieur 20 %. Tendance h~morragique nette en particulier apr~s les interventions chirurgicales); ou bien sous forme de d6ficit mineur en P.T.A. (taux de facteur XI entre 30 et 65 %, absence de tendance h~morragique nette). La forme mineure se rencontre ehez les ascendants et descendants des sujets atteints de forme majeure. Le g&ne du d~fieit en P.T.A. serait done un g~ne interm6diaire (incompl~tement r~cessif) produisant le d6fieit majeur en P.T.A. chez les homozygotes et le d6ficit mineur ehez les hSt~rozygotes. Ceei est eon'firm6 par notre expSrience portarrt sur 8 cas oR 4 seulement des malades avaient des membres de leurs familles ayant une tendance h~morragique nette (1 ascendant, 2 eollat6raux, 1 descendant). Hageman-trait (d6ficit en facteur XII) Ramoff et Steinberg rapportent en 1962 l'~tude g~n~tique de 55 eas publi~s de Hageman.trait provenant de 37 families. Cette 6tude confirme l'hypoth~se initiale formul6e par Ratnoff sur la famille Hageman en 1954 : homozygotie pour un gbne r$cessif. Le Hageman-trait atteint ~gMemen't les deux sexes. Environ 25 % ,de la fratrie est atteinte dan's les affections r6cessives. Le chiffre i d trouv6 est de 28 %. Ascendants et descendants sont indemnes. La eonsanguinit6 des parents n'est toutefois notre que dans deux families,

GI~N~,TIQUE DES TROUBLES H~R~,DITAIRES DE LA COAGULATION

361

ee qui laisse supposer que l'h6t6rozygotie est moins exeeptionnelle que pour l'afibrinog6n6mie par exemple. 15 p a r m i 40 h6t6rozygotes pr6sum6s (parents des malades) out un d4fieit discret en facteur Hageman (entre 25 et 60 %). D6ficits cong6nitaux en u n facteur du e o m p l e x e prothrombiclue T o u s l e s d6fieits eong4nitaux en un faeteur d u eomplexe prothrombique (traduits par uu allongement du temps de Quick) ont en eommun l'atteinte des deux sexes et une transmission de type r~eessif plus ou moins totalement latente chez ]es h6t6rozygotes. D6ficit en facteur V (Parah6mophilie d ' O w r e n - - Hypoacc616rin6mie cong6nitale) Le premier eonnu, ce d6fieit congenital qui n'avait pas d'embl~e paru h6r6ditaire h Owren (1947), et d'abord eonsid6r6 eomme tree tare domlnante, est maintenant dSerit eomme une tare autosomale rSeessive depuis l'$tude d6taill6e de Kingsley (1954) portant sur 9 g6n6rations d'une seule famille et prouvant une eonsanguinit6. Poursuir a n t son enqu~te en eherehant au hasard des irrdividus portant le m~me nom, il d6eouvre un sujet parmi 20 ayant un d6fieit partiel en faeteur V. Une quarantaine de eas out 6t6 publi6s avant 1960. Dans 3 families, une eonsanguinit6 est mise en 6v~denee. Plusieurs eas sont signal6s dans les fratries tandis que les ascendants sont habituellement indernnes de tendanee h6morragique. Ceei n'est pas eeperrdant tout fair rigoureux et, dans les observations de F r a n k et eollab., de Brink et Kingsley, on note quelques h6morragies ehez les parents. Si une expression elinique est rare, par eontre une anomalie biologique discrete est retrouv6e chez les porteurs sains h6t6rozygotes, eondition d'utillser des tests sensibles. Le taux de faeteur V des hSt6rozygotes apparait alors ~tre de 30 ~ 70 ~ , et la thromboplastinoformation plasmatique est pathologique ~t condition d'utillser, eomme nous l'avons montr6, un substrat d6pourvu de faeteur ¥ . E n r~sum6 : g~ne r6cessif autosoma], qui n'est pas totalement r~eessif chez les h6t6rozygotes. Signalons l'association possible d'autres malformations au d6ficit en faeteur V (sydactylisme), et 4 observations (Oeri et collab., Iversen et eollab., Seibert et collab.) oll un d4ficit en facteur VII s'assoeie au d6ficlt en faeteur V.

362

V e CONGRfgS N A T I O N A L DE T R A N S F U S I O N

D6ficit en facteur VII (hypoconvertin6mie cong6nitale) Les d~ficits en facteurs VII et X ont ~t6 confondus jusqu'en 1956 et les observations ant6rieures sont difficilement interpr6tables. Deux enqu~tes g6n6tiques pr$cises ont 6t~ faites en 1958 et 1959 (Zollinger, Dische et Benfield). Atteinte fr6quente de la fratrie. Consanguinit~ des parents dans 3 eas sur 40. D~ficits partiels chez les hSt~rozygotes ascendants ou descendants. Un calcul de la fr~quence du g~ne aboutit h u n ordre de grandeur de 2 p. 1000. Tous ces caractbres, l'atteinte des 2 sexes, conftrment qu'il s'agit d'un g~ne r~eessif autosomal avee expression, en r~gle, purement biologique chez les h6t~rozygotes. D6ficit en facteur X (Stuart) Trois grandes families ont $t6 bien ~tudi~es (Graham et eollab., Bachmann et collab., Roos et collab.). Darts chacune de ces 3 familIes : consanguinit6 des parents ; ascendants et descendants ont un d6fieit biologique partiel ; autres cas dans la fratrie et h$t~rozygotes avee d6ficits partiels. Ces 3 enqu~tes sont done eoncordantes et militent en faveur d'une tare r~eessive autosomale avec d~ficit majeur ehez les homozygotes, d~ficit mineur purement biologique ehez les h6tarozygotes. D6ficit en prothrombine vraie (facteur II) Exceptionnel - - 8 observations authentiques sont aetue]lement disponibles provenant de 6 families. Dans la premiere (Biggs et Douglas), il n'y a pas d'histoire familiale. Dans .les einq autres, les membres de la fratrie sont atteints. Dans deu_x de ees six familles (en eomptant l'observation que nous avons publi4e avec Josso), les parents sont eonsanguins. Nous manquons de renseignement sur le taux de facteur 1-[ ehez les h$tSrozygotes, mais on pent supposer que la transmission de la tare se fair eomme dans les autres d$ficits eongSnitaux du complexe prothrombique selon le mode autosomM r~cessif. E• DfiFINITIVE, la plupart des d$fieits hSr~ditaires en un faeteur de coagulation sont li~s h la transmission d'un g~ne r~:eessif. Une seule affection, la maladie de Willebrand, est transmise selon le mode dominant.

GI~NI~TIQUE DES TROUBLES H~REDITAIRES DE LA COAGULATION

363

Mais, ainsi que I-Ialdane l'avait not6, il y a d6j~ longtemps, il est tr~s rare q u ' u n g~ne soit tout ~ fait d o m i n a n t ou tout ~ fait r~cessif. Cette restriction s'applique ~ toutes les transmissions 6voqu6es ici. Dans la maladie de Willebrand, la dominance est limit~e p a r une p~n6trance et une expressivit6 variables (expliquant q u ' a u x diverses g6n6ratious r a t t e i n t e tant clinique que biologique soit plus ou moins marqu6e). Tous les g~nes r$cessifs sont ~ l'6tat h6t~rozygote plus ou moins muets : ~ peu pros totalement latent clans l'afibrinog~n~mie tant cliniquement que biologiquement (~ vrai dire le taux n o r m a l de fibrinog~ne est tr~s variable), le g~ne r6eessif s'exprime parfois plus nettement clans les autres affections. Dans le d$ficit en P.T.A., on p e u t m~me qualifier le g~ne d'interm6diaire et les hSt6rozygotes de sujets << atteints de P.T.A. m i n e u r >>. Dans l'h6mophilie, les femmes ne sont pas toujoars prot6g6es par l'all~lomorphe sain X et peuvent avoir une discrete tendance h6morragique et u n abaissement du t a u x de facteur V I I I ou IX. I1 e n e s t de m~me dans la p a r a h 6 m o p h i l i e d'Owren et dan.s le d6ficit en facteur V I I oh les conducteurs ne sont pas toujours ~ l'abri des h~morragies. Enfin, un d6ficit biologique est r6guli~rement trouv6 chez les conducteurs ou conductrices du g~ne des d6ficits congSnitaux en faetears X I I , X I I I et II. La fr~quenee de ces g~nes r~cessifs m u t a n t s dans la p o p u l a t i o n prise au hasard paralt ~tre de r o r d r e de 2 p. 1000. Le d~ficit des homozygotes est en r~gle inf6rieur ~ 1 p. 100 de la normale. Une exception (en dehors de l'h~mophilie et du d6ficit en P.T.A.) est celle de l ' h y p o p r o t h r o m b i n 6 m i e cong~nitale o/1 le d6fieit des homozygotes est de r o r d r e de 10 % et le g~ne d'une exceptionnelle raterS. BIBLIOGRAPHIE ALAGILLED., PROU-WARTELLEO. - - Etude des conduetriees d'hGmophilie. Le Sang, 1960, 31, 797. AN1)REASSEN M. - - Haemofi]i in Danmark. Opera ex Domo Biol. Hered. Hum. Univ. Hafniensis, 1943, 6, 1. BACHMANN F., DUCKERT F., FLiiCKIGER P. - - Sur un nouveau dGficit c o n g G n i t a l de la coagulation (dGficienee en faeteur Stuart). Thromb. Diath. Haem., 1957, 1, 87. B I C G S R . , DOUGLASA. S. - - The measurement of prothrombin in plasma. J. Clin. Path., 1953, 6, 15. BIRCH C. L. - - Hemophilia, clinical and genetie aspects. Illinois Mono. Med. Sci., 1937, 1, 1. BEINt¢ A. J., KINGSLEYC. S. - - Familial disorder of blood coagulation due to deficiency of labile factor. Quart. ]. Med., 1952, 21, 19. BRINKHOUSK. M., GRAHAMJ. B. - - Hemophilia in female dog. Science, 1950, 111, 723. DAVIES S. H., GAVINJ., GOLVSMITHK. L G., G~AHA~J. B. and collab. - - The 1in-

F e CONGRtgS NATIONAL DE TRANSFUSION

364

kage relations of hemophilia A and hemophilia B (Christmas disease) to the Xg blood group system. DEUTSCH E., KOCK M. - - Beitrag zur Objektivierung der Diagnose der I-Iiimophilen Konduktorin. Wiener Klin. IVochens., 1962, 74, 46, 793. DISCHE F. E., BE~FmLD V. - - Congenital factor VII deficiency. I-Iaematological and genetic aspects. Acta Haematologica, 1959, 21, 257. DORMONT J. - - D6ficits coug6nitaux en un facteur du << eomplexe prothrombique >>. Path. Biol., 1959, 7, 23-24, 2567. FRAlWK E., BILHAN N., EKREN I-I. - - Die Parahaemophilie (Qwren). Eine neue form der b~morrhagische Diathese. ~4cta Haematol., 1950, 3, 70. GILCHRIST L. - - A female case of haem0philia. Proc. Royal Soc. Med., 1961, 54, 9, 813. GRAHAM J. B. - - The inheritance of << vascular hemophilia >>. A new and interesting problem in human genetics. J. Med. Educ., 1959, 34, 4, 385. GEArraM J. B., BAEROW E. M., HOUCIE C. - - Stuart clotting defect. II. Genetic aspects of a << new >> hemorrhagic state. J. CUn. Invest., 1957, 36, 3, 497. HALVANE J. B. S. - - The mutation rate of the gene for hemophilia and its segregation ratios in males and females. Ann. Eugen., 1947, 13, 262. HARRISON J. F. - - Haemophilia, Christmas disease and the Xg blood groups. Observations based on the haemophiliacs of Birmingham. Brit. J. Haemat., 1964, 10, 1, 115. ISRAELS M. C. G., LEMPERT I-L, GILBERTSON E. - - l:Iaemophilia in the female. The Lancet, 1951, p. 6670. IVERSEN T., BASTRuP-MADsENP. - - Congenital familial deficiency of factor V (parahemophilia) combined with deficiency of antihemophilie globulin. Brit. I. Haematol., 1956, 2, 265. Josso F., PRoU:WARTELLE O., SOULIER J. P. - - Etude d'un cas d'hypoprothrombin6mie cong6nitale. Nouv. Rev. Fr. Hdmat., 1962, 2, 5, 647. JOSSO F., PRou-WARTELLE O., ALAGILLE D., SOULIER J. P. - - Le d6ficit congenital

en faeteur stabilisant de la fibrine (facteur XIII). Etude de deux cas. Nouv. Rev. Fr. Hdmat., 1964, 4, 2, 267. JiiRGENS R., LEHMANNW., WEGELIUS O . , ERIKSSON A. W., I-IIEPLER E. ~ Uber den Mangel an antih~mophilem Globulin (faktor VIII) bei der Alandischen Throm. bopathie (you Willebrand-Jiirgens). 6th Congr. Europ. Soc. I-Iaemat., Copenhagen 1957, (Karger, Basel/New York 1958). KIN6SLEY C. S. - - Familial factor V deficiency : the pattern of heredity. Quart. J. Med., 1954, 23, 323. KOSOWER N., CHRISTIANSEN R., MORTON N. E. - - Sporadic cases o[ hemophilia and the question of a possible sex difference in mutation rates..4mer. J. Hum. Gen., 1962, 14, 2, 159. LEWIS J. I-I., DIDISrlEIH P., FER6USON J. H., L I C . C. - - Genetic considerations in familial hemorrhagic disease. I. The sex-linked recessive disorders, hemophilia and PTC deficiency. Am. J. Hum. Gen., 1963, 15, 1, 53. ~¢[cLESTER W'. D., GRAHAM J. B. ~

Gene expression in heterozygotes and synthesis

of plasma antihaemophilie factor. Nature, 1964, 201, 4923, 1040. MAUPIN B., MOULLEC J., KI-IERUMIAN R. - - Trois eas d'afibrinog~n6mie cong~nitale

duns une m~me fratrie. Etude g6n6tique. H~mostase, 1962,//, 229. C . , MACFARLANE1~. G. ~ The female carrier of haemophilia. The Lancet, 1951, 1, 487. ~IERSKEY C. ~ Haemophilia-like states in girls. The Lancet, 1958, 2, 7040, 268. MUSTARV J. F., X~OWSELLI-L C . , ROBINSON G. A., HOEKSEMA T. D., DOWNIE H. G. Canine haemophilia B (Chritmas disease). Brit. J. Haemat., 1960, 6, 259. •EVANLINNA IX. R., IKKALA E., V u o v i o P. - - Vou W i l l e b r a n d ' s disease. Acta Hae. mat., 1962, 27, 65. NILSSON I. M., BERGMAN S., REITALU J., WALDENSTR(JM J. Haemophilia in a << girl >>with male sex-ehromatin pattern. The Lancet, 1959, p. 264. NILSSON I. M., BLOMBACK M., THILEN A., VoN FRANCKEN I. - - Carriers of hemophilia A. A laboratory study. Acta Med. Scandin., 1959, 165, 5, 357. NILSSON I. M., BLOMBACK M . , VON FRANEKEN I. - - On an inherited autosomal heMERSKEY

-

-

GI~N~TIQUE DES TROUBLES HI~R~DITAIRES DE LA COAGULAT10N

365

morrhagic diathesis with antihemophilic globulin (AHG) deficiency and prolonged bleeding time. Acta Med. Scandin., 1957, 159, I, 35. NOSSEL H. L., ARCHER R. K., MACFARLA~E R. G. - - Equine haemophilia : report • of a case and its response to multiple infusions of heterospeclfic AHG. Brtt. .1. Haemat., 1962, 8, 4, 335• OERI J., MATTER M., ISEr~SCHMm H., t~USER F., KOLLEn F. - - Angeborener Mangel an Faktor V (parah~mophilie) verbunden mit eschter H~mophilie A b e i zwei Briidern. Mod. Probl. PRed., 1954, 1,575. P o ~ V., Svo~I~A J. - - Klassische H~mophilie bei Frauen. Folia Haemat., 1957, 75, 43. PRESTON A. E. - - The plasma concentration of factor VIII in the normal population. I. Mothers and babies at birth. Brit. 1. Haemat., 1964, lO, 1, 110. Quick A. J., CONWAY J. P. - - Hemophilia in twins. Am. ]. Med., 1949, 7, 841. RAP~onT S. I., PATCH M. J., MOORE F. J. - - Anti-hemophilic globulin levels in carriers of hemophilia A. J. Clin. Invest., 1960, 39, 11, 1619. RAPAPORT S. I., PROCTOR R. R., PATCH M. J., YETTRA M. The mode of inheritance of PTA deficiency. Evidence for the existence of major PTA deficiency and minor PTA deficiency. Blood, 1961, 18, 2, 149• RATNOFF O . D . - - Hereditary defects in clotting mechanisms. Advances in Internal Medicine, 1958, IX, 107. RATNOFF O, D., STEINBERG A. G. - - Further studies on the inheritance of Hageman trait. J. Lab. Clin. Med., 1962, 59, 6, 980. R o o s J., VAN ARKEL C., VERLOOP ~I. C. ~ A << new >> family with Stuart-Prower deficiency. Thromb. Diath. Haem., 1959, 3, 59. ROSErCrHAL R. L., DnESXI~ O. H., ROSENTHAL N. - - Plasma thromboplastin antecedent (PTA) deficiency; clinical, coagulation, therapeutic and hereditary aspects of a new hemophilia-like disease. Blood, 1955, 10, 120. SCHLOESS~N H . - - Die H~imophilic. 1930, Stuttgart, Ferdinand Enze. SEIRERT R. H., MAngOLIUS A. Jr., Ra~'COFF O. D. - - Observations on hemophilia, parahemophilia and coexistent hemophilia and parahemophilia. Alterations in the platelets and the thromboplastin generation test. J. Lab. Clin. Med., 1958, 52, 449. SKiILD E. - - On haemophilia in Sweden and its treatment by blood transfusion. Acta Med. Scandinav., 1944, suppl. 150. SIMPSON N. E., BIGcs R. ~ The inheritance of Christmas factor. Brit. J. Haemat., 1962, 8, 3, 191. SOULmR J. P., BARRY A. - - Etude statistique des principales donn6es biologiques dans 331 eas d'h6mophilie. H~mostase, 1962, II, 109. VOaEL F. - - Vergleiehende Betrachtungen fiber die Mutationsrate der geschlechtsgebunden-rezessiven H~imophilieformen in der Sehweiz und in Diinemark. Blut, 1955, 1, 91. Wm~rAKE~ D. L., COPELX~rO D. L., GRAI-U~ J. B. - - Linkage of color blindness to hemophilias A and B..4mer. J. Hum. Gen., 1962, 14, 2, 149. ZOLLINCER W., I-IITzI6 W. II. - - Ueber den Erbgang (beim Kongenitalen Faktor VII-Mangel). Helv. Med. Aeta, 1958, 25, 475. -

-