Hipercrecimiento y gigantismo

Hipercrecimiento y gigantismo

¶ E – 4-005-A-30 Hipercrecimiento y gigantismo T. Edouard, M. Tauber El hipercrecimiento está definido por una estatura superior o igual a dos desvia...

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¶ E – 4-005-A-30

Hipercrecimiento y gigantismo T. Edouard, M. Tauber El hipercrecimiento está definido por una estatura superior o igual a dos desviaciones estándar respecto a la estatura media de las curvas de referencia para una población determinada; se habla de gigantismo cuando la estatura es superior a tres desviaciones estándar. Con frecuencia, la anamnesis, la exploración física y unas pruebas simples permiten orientar rápidamente el diagnóstico. Casi siempre, la estatura elevada es constitucional o familiar, pero a veces puede ser el signo de una enfermedad grave con complicaciones significativas que justifican un control o un tratamiento específico. La aceleración patológica de la velocidad de crecimiento puede ser primitiva y formar parte de una enfermedad genética, o secundaria a una anomalía hormonal. En el hipercrecimiento primitivo, un diagnóstico preciso permite la detección precoz de las complicaciones, tumorales o cardiovasculares fundamentalmente. Cuando se trata de estaturas altas constitucionales, el motivo de la consulta suele ser para evaluar el pronóstico estatural y, si es el caso, plantear un tratamiento inhibidor del crecimiento. Las niñas, sobre todo, pueden tener problemas psicológicos. Hoy en día, existen dos tipos de tratamientos para disminuir la estatura adulta: el primero, muy utilizado, consiste en administrar esteroides sexuales (estrógenos en la niña y testosterona en el niño) al comienzo de la pubertad para acelerar el desarrollo sexual y la fusión de los cartílagos de conjunción; el segundo, más teórico, consiste en reducir la secreción o la acción de la hormona de crecimiento mediante análogos de la somatostatina, o de manera más reciente, mediante antagonistas del receptor de GH. Con un mejor conocimiento de la fisiopatología de la estatura elevada, se podrán desarrollar nuevos tratamientos adaptados y eficaces. © 2006 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.

Palabras Clave: Hipercrecimiento; Gigantismo; Estatura elevada constitucional; Síndrome de Marfan; Síndrome de Wiedemann-Beckwith

■ Introducción

Plan ¶ Introducción

1

¶ Definición

1

¶ Diagnóstico positivo y conducta que se debe seguir Anamnesis Exploración física Pruebas complementarias

2 2 3 3

¶ Clasificación y etiologías Estaturas elevadas constitucionales Anomalías genéticas Anomalías endocrinas

3 4 4 10

¶ Fisiopatología Factores locales Factores generales

11 11 11

¶ Tratamientos Predicción de la estatura Indicaciones terapéuticas Métodos terapéuticos

11 11 11 11

¶ Conclusión

12

El hipercrecimiento está definido por una estatura superior o igual a dos desviaciones estándar (DE) respecto a la estatura media de las curvas de referencia para una población determinada. Se habla de gigantismo cuando la estatura es superior a tres DE. Con frecuencia, la anamnesis, la exploración clínica y unas pruebas sencillas permiten orientar rápidamente el diagnóstico. Casi siempre, la estatura elevada es constitucional o familiar, pero a veces puede ser el signo de una enfermedad grave con complicaciones significativas que justifican un control o un tratamiento específico. La aceleración patológica de la velocidad de crecimiento puede ser primitiva y formar parte de una enfermedad genética, o secundaria a una anomalía hormonal. En el caso de hipercrecimiento primitivo, un diagnóstico preciso permite la detección precoz de las complicaciones, principalmente tumorales o cardiovasculares. Cuando se trata de estaturas altas constitucionales, el motivo de la consulta suele ser para evaluar el pronóstico estatural y, si procede, plantear un tratamiento inhibidor del crecimiento. Las niñas, sobre todo, pueden tener problemas psicológicos.

■ Definición El crecimiento es un proceso complejo en el que intervienen numerosos factores genéticos, nutricionales, hormonales y psicosociales.

Pediatría

1

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que corresponde a 2 DE es de 185 cm. Existen variaciones considerables en función de la población considerada. Los escandinavos y los holandeses están entre los más altos del mundo (Cuadro I) [2]. Además de esta diferencia de origen étnico, existe una aceleración secular de la velocidad de crecimiento demostrada en varios países. La actualización de las curvas francesas, tras el seguimiento de 278 niños de la región parisina nacidos en 1985, ha mostrado un aumento de la estatura. Así, a la edad de 18 años, la estatura de los chicos se ha incrementado 5,6 cm, y esta diferencia es visible a partir de los 12 años. La estatura de las niñas a los 18 años ha aumentado 1,6 cm, diferencia que es mayor a la edad de 12 años. Por último, se observa un alargamiento más significativo en las piernas que en el tronco [3]. Casi todas las personas de estatura elevada representan la parte derecha de un continuum en una curva de distribución normal, y sólo una minoría tiene una enfermedad que, en ocasiones, es grave y requiere un diagnóstico precoz. Aunque, según las estadísticas, existe el mismo número de niños con estatura elevada que con estatura baja, la estatura alta es un motivo de consulta menos frecuente. En la mayoría de los casos, son las chicas de estatura elevada las que acuden a la consulta por problemas psicológicos.

anni

Curvas ponderoestaturales en las niñas desde el nacimiento hasta los 22 años

ESTATURA

■ Diagnóstico positivo y conducta que se debe seguir PESO

Ante un caso de estatura elevada, el problema principal es descartar una enfermedad grave, aunque exista un antecedente familiar. La anamnesis y la exploración física sirven para descartar una estatura elevada de origen endocrino o sindrómico. El estudio de la curva de crecimiento y la edad ósea permiten evaluar el pronóstico de estatura final.

anni mesi

Anamnesis

Figura 1. Curvas de Sempé.

Antecedentes familiares La definición de estatura elevada es estadística. Así, se dice que una persona tiene una estatura alta cuando ésta es superior al percentil 97 o a 2 DE por encima de la estatura media para una edad, un sexo y una población determinada. En Francia, las curvas de referencia fueron establecidas por Sempé y actualizadas después en 1974 (Fig. 1) [1]. Estas curvas tienen en cuenta el sexo y hay 2 tipos fundamentales: • una de 0-4 años y en la que las mediciones se hacen todos los meses; • otra de 0-19 años (o 22 años en los chicos) en la que las mediciones se realizan cada 3 meses. Según estas curvas, la estatura media de una mujer adulta es de 162 cm y la estatura que corresponde a 2 DE, de 173 cm; la estatura media de un hombre adulto es de 173 cm y la estatura

• Las estaturas de los padres con cálculo de la estatura genética (la media de las estaturas de los padres +6,5 en los chicos y -6,5 en las chicas), la fecha de la menarquia en la madre. • La existencia de estaturas altas familiares; se hace un árbol genealógico y se anotan las estaturas de los padres, hermanos, hermanas y abuelos. • La existencia de antecedentes familiares de enfermedad oftalmológica, cardiovascular, ortopédica, cutánea o neurológica.

Antecedentes personales • Las características del embarazo, la historia pre y perinatal, el tipo de parto (vía vaginal, cesárea).

Cuadro I. Media y percentil 97 de la estatura en función de los países. Países (año de evaluación)

Estatura niños Media

Percentil 97

Estatura niñas Media

Percentil 97

Países Bajos (1985)

182,0

194,5

168,3

179,8

Alemania (1992)

179,9

192,5

167,0

179,0

Suecia (1976)

179,1

192,4

165,5

178,2

Checoslovaquia (1993)

178,3

191,7

165,0

176,8

Dinamarca (1982)

179,4

190,4

166,0

176,0

Inglaterra (1995)

176,4

190,5

163,6

176,0

Estados Unidos (1977)

176,8

187,6

163,7

173,6

Francia (1979)

173,0

185,0

162,0

173,0

México (1975)

172,8

186,3

160,6

174,5

Turquía (1978)

173,5

186,0

160,0

171,0

Argentina (1987)

172,8

185,6

160,7

172,2

Corea (1979)

170,2

180,0

157,6

166,5

Según Stenvert, Endocrine Reviews 1998.

2

Pediatría

Hipercrecimiento y gigantismo ¶ E – 4-005-A-30

• el índice de masa corporal (IMC) se obtiene dividiendo el peso en kilogramos por el cuadrado de la estatura en metros, y se expresa en z-score (zs) para la edad cronológica, como en las curvas francesas de Rolland-Cachera [6]. • el estadio de desarrollo puberal se determina con la escala de Tanner [7]. En la niña, el comienzo de la pubertad se define clínicamente por la aparición de desarrollo mamario, y en los niños, por una longitud testicular superior o igual a 30 mm; • la exploración busca también dismorfia, anomalías de las extremidades (manos, hiperlaxitud articular) o malformaciones (paladar ojival, mala implantación dental) que pueden orientar hacia una etiología sindrómica.

• El peso, estatura y perímetro craneal de nacimiento expresados en desviaciones estándar en función de la edad gestacional y según las curvas de Usher y Mac Lean [4] o Audipog [5]. • Las adquisiciones psicomotoras con la edad: de la posición sentada, de la marcha, del lenguaje, así como el nivel de escolaridad. • Los antecedentes de enfermedad oftalmológica, cardiovascular, ortopédica (escoliosis), cutánea o neurológica. • El crecimiento ponderoestatural: la curva del niño se establece a partir de las estaturas recogidas en las gráficas de seguimiento de diferentes edades cronológicas. Estas estaturas se trasladan a las curvas de crecimiento de referencia. La velocidad de crecimiento se obtiene midiendo el aumento de la estatura en un período de observación mínimo de 6 meses. Su evaluación permite apreciar si el crecimiento es regular o si existe una aceleración anormal. • También se deben buscar signos funcionales (hipertiroidismo).

Pruebas complementarias Edad ósea Se determina de manera sistemática comparando la radiografía de la mano y de la muñeca izquierda con las placas del atlas de Greulich y Pyle para evaluar la maduración ósea [8].

Exploración física • La edad cronológica: la edad cronológica o edad civil corresponde a la edad del niño y debe expresarse en años y meses para trasladar con precisión a la curvas el valor de las diferentes medidas obtenidas. • La estatura: se expresa en valor absoluto y en DE en función de la edad siguiendo las curvas de Sempé.

Exploración endocrina Cuando se sospecha una alteración hormonal, se pueden realizar exploraciones endocrinas de los ejes somatótropo (IGF1 [factor de crecimiento insulínico 1], prueba de inhibición por hiperglucemia inducida por vía intravenosa), gonadótropo (estradiol, testosterona, LHRH [hormona liberadora de la hormona luteinizante]), tirótropo (estudio tiroideo), corticótropo (prueba con corticotropina sintética), asociadas si es necesario a una resonancia magnética (RM) hipotalamohipofisaria.

Método de medida Hasta los 100 cm, el niño debe medirse acostado y con la ayuda de un tablón de madera o de otro material rígido, ya que no hay que emplear la cinta métrica. A partir de los 100 cm, el niño se mide en bipedestación, con la cabeza sin flexionar, y mediante una marca mural fija o, mejor aún, con un estadiómetro de Harpenden. La medida de la estatura se completa con: • la medida de la envergadura, que corresponde a la distancia entre los extremos de los dedos medios cuando los brazos se extienden en cruz. Esta medida y, sobre todo, el cociente envergadura/estatura permiten definir una dolicomelia (miembros largos y delgados) cuando es superior a 1,05; • la medida del segmento superior vértex-cóccix en una persona sentada; • En las consultas, el peso y el perímetro craneal se expresan en valor absoluto y en DE en función de la edad según las curvas de Sempé. También se trazan estas dos curvas;

Consulta genética Si la estatura elevada se asocia a dismorfia, a malformaciones y a un retraso de las adquisiciones, se debe proponer una consulta genética en la que se discutirá la posibilidad de realizar un cariotipo sanguíneo o investigaciones genéticas específicas. .

■ Clasificación y etiologías (Fig. 2) Casi todos los casos de estatura elevada son de origen constitucional idiopático. Sin embargo, es importante descartar que se trate de hipercrecimientos secundarios a una enfermedad

Niño de estatura elevada

Fenotipo normal

Velocidad de crecimiento normal

Signos dismórficos

Velocidad de crecimiento acelerada

Estatura armónica

• Wiedemann-Beckwith • Simpson-Golam-Behmel • Berardinelli-Seip • Weaver

Estatura elevada idiopática

Causas endocrinas: • acromegalia-gigantismo • déficit de aromatasa • insensibilidad a los estrógenos • pubertad precoz, hipertiroidismo, obesidad

Figura 2. Pediatría

Estatura disarmónica

• Klinefelter • Marfan • Marfanoides (Beals, homocistinuria) • Sotos

Árbol de decisión. Etiologías de los hipercrecimientos.

3

E – 4-005-A-30 ¶ Hipercrecimiento y gigantismo

Cuadro II. Clasificación de las etiologías de la estatura elevada y del gigantismo. I Variante de la normal

Estatura elevada constitucional

Anomalías genéticas

II Causas genéticas Anomalías cromosómicas

47 XXY (Klinefelter) 48 XXXY 47 XYY, 47 XXX Síndrome del X frágil

Síndromes genéticos asociados a un gigantismo

Síndrome de Marfan Homocistinuria Beals Sotos Weaver

Síndromes genéticos asociados a una macrosomía neonatal

Síndrome de Wiedemann-Beckwith Simpson-Golabi-Behmel Marshall-Smith Bannyan-Riley-Ruvalcaba/Cowden Berardinelli-Seip

III Causas endocrinas

Acromegalia-gigantismo Déficit o resistencia a los estrógenos Pubertad y seudopubertad precoz Hipertiroidismo Hiperinsulinismo

endocrina o sindrómica, que en algunas ocasiones pueden tener un tratamiento específico o justificar un control especial (sobre todo cardiovascular o tumoral). Existen varios criterios para clasificar los casos de estatura elevada o de gigantismo. El gigantismo puede ser generalizado, afectando al crecimiento lineal con el resultado de una estatura final elevada, o afectar sólo a una región (macrocefalia, macrodactilia, hemihipertrofia). También puede ser de comienzo pre o posnatal, continuo o transitorio (como en las pubertades precoces en las que la aceleración de la velocidad de crecimiento durante la infancia da como resultado una estatura adulta baja). Nosotros preferimos un tipo de clasificación más fisiopatológica que distingue las variantes de la normal (la estatura elevada idiopática), las anomalías genéticas y endocrinas (Cuadro II).

Estaturas elevadas constitucionales Éste es un diagnóstico al que se llega después de haber descartado las etiologías endocrinas y genéticas. A menudo existen antecedentes familiares de estatura elevada, sobre todo en los padres. En este grupo, la estatura media de nacimiento está en el percentil 75, y la estatura alta se manifiesta en los primeros meses y se hace evidente alrededor de los 3-4 años. La velocidad de crecimiento se encuentra acelerada durante la primera infancia y disminuye después de los 4-5 años, con una curva de crecimiento que se vuelve paralela a las curvas normales [9]. En el niño existe una correlación positiva entre el crecimiento y la secreción de hormonas de crecimiento (GH). Además, los niños que presentan una estatura elevada constitucional casi siempre tienen concentraciones altas de IGF1. De todos modos, en estos niños de estatura elevada se observa una heterogeneidad en la secreción de GH, y algunos de ellos incluso tienen secreciones bajas [10]. Varios estudios epidemiológicos han revelado que las personas de estatura elevada, y en concreto aquéllas con miembros largos, presentan un mayor riesgo de desarrollar cánceres (mama, endometrio, próstata, colorrectal y hemopatías) y menos riesgo de enfermedad cardiovascular y de diabetes de tipo 2 [11-13]. Se ha sugerido que las altas concentraciones de IGF1 podrían explicar esta asociación. Los estudios realizados no han podido confirmar esta hipótesis, pero sí han demostrado

4

una estrecha asociación entre las concentraciones de IGFBP2 (proteína de unión al factor de crecimiento tipo insulina 2), las proporciones corporales y el IMC que requiere investigaciones complementarias [14].

Se debe sospechar la naturaleza sindrómica en un caso de estatura elevada cuando además se asocia dismorfia, malformaciones, retraso psicomotor o si existen antecedentes familiares asociados. Es importante detectar estas formas, ya que varios de estos síndromes tienen un riesgo elevado de desarrollar tumores o enfermedades cardiovasculares que justifiquen un control específico y un tratamiento, pues el pronóstico vital está en juego.

Anomalías cromosómicas Síndrome de Klinefelter Se trata de varones que presentan un cromosoma X supernumerario (o varios), es decir, una fórmula cariotípica 47 XXY (o 48 XXXY, etc.). Este síndrome frecuente se observa en un 0,1% de los varones y su diagnóstico se puede establecer en distintos períodos de la vida. En el período neonatal, la observación de anomalías en los órganos genitales (micropene, criptorquidia) puede sugerir el diagnóstico. Durante la infancia, se observan signos dismórficos discretos, aceleración del crecimiento con miembros largos, distribución ginecoide de la grasa, ginecomastia prepuberal y, en algunas ocasiones, dificultades de aprendizaje o trastornos de la conducta. El período puberal se caracteriza por un retraso de la pubertad secundario a un hipogonadismo hipergonadótropo, y los testículos son pequeños. El diagnóstico puede ser más tardío y establecerse durante la edad adulta a raíz de un estudio de esterilidad [15]. El síndrome duplo Y (47 XYY) está emparentado con el síndrome de Klinefelter. Síndrome XXX o del X triple Esta fórmula se observa en mujeres más bien grandes, con una pubertad normal y una fertilidad que también suele ser normal. El cociente intelectual puede ser más bajo de lo normal, sin que pueda hablarse de retraso mental. Recientemente, algunos autores han sugerido que su gran estatura podría deberse a la presencia de tres genes SHOX (short stature homeobox-containing), situados en la parte seudoautosómica del X [16]. Síndrome del X frágil El síndrome de retraso mental con X frágil es la causa más frecuente de retraso mental hereditario, con una incidencia que se estima en 1/4.000 en los hombres. En las mujeres también existen retrasos mentales de leves a moderados. En los varones, la enfermedad se manifiesta por un retraso del lenguaje y trastornos de la conducta (hiperactividad, conductas autistas). Estos niños suelen tener una gran estatura y signos clínicos evocadores pero inespecíficos (cara alargada con frente alta, orejas grandes y mal formadas, macrorquidia puberal). Las mutaciones de esta enfermedad corresponden a expansiones inestables de una repetición del trinucleótido CGG, localizadas en el primer exón del gen FMR1 en Xq27.3. Las mutaciones completas, halladas en los pacientes con retraso mental, corresponden a grandes expansiones (de 230 a más de 1.000 CGG), a menudo heterogéneas (inestabilidad somática) asociadas a una metilación anormal de la repetición CGG. Las premutaciones, encontradas en los pacientes asintomáticos, son expansiones más moderadas (60-200 CGG) no metiladas. La transmisión de premutación a mutación completa sólo se produce durante la transmisión materna, ya que un hombre portador de una premutación la transmitirá sin modificación.

Síndromes genéticos asociados a un gigantismo (Cuadro III) Síndrome de Marfan El síndrome de Marfan es una enfermedad del tejido conjuntivo que se traduce por alteraciones en numerosos sistemas, Pediatría

Pediatría

Cuadro III. Características de los principales síndromes genéticos. Síndrome

Macrosomía

Macrocefalia

Retraso mental

Dismorfismo

Otras anomalías

Edad ósea avanzada

Gen

Control

Marfan

-

-

-

Fisuras antimongoloides

Dolicoestenomelia, aracnodactilia, escoliosis

-

FBN1 (15p15)

Disección aórtica y luxación del cristalino

Paladar ojival

Homocistinuria

-

-

+

Mala implantación dental

Ectopia del cristalino, dilatación aórtica, ectasia dural

Fisuras antimongoloides

Dolicoestenomelia, aracnodactilia, escoliosis

Paladar ojival

Sotos

-

+

+

Mala implantación dental

Ectopia del cristalino, accidentes tromboembólicos

Frente alta, fisuras antimongoloides

Precocidad dental

-

Accidentes tromboembólicos

+

NSD1 (5Q35)

Tumor de Wilms

+

NSD1 (5Q35)

Riesgo tumoral bajo

+

?

Fragilidad ósea

Lipomas, hemangiomas, hamartomas digestivos

-

PTEN (10q23)

Riesgo tumoral bajo

Macroglosia

Onfalocele

-

Visceromegalia

11p15 (impronta parental)

Tumor de Wilms

Indentación lóbulos orejas

-

GPC3 (Xq26)

Tumor de Wilms

-

BSCL1=AGPAT2 (9q34),

Metabólico (hipertrigliceridemia, diabetes)

Ventriculomegalia (RM)

Mandíbula prominente Paladar ojival Dolicocefalia Weaver

-

+

+

Frente ancha Hipertelorismo, mentón puntiagudo

Contractura codos y rodillas, camptodactilias, pies equinovaros Hernias frecuentes

Marshall-Smith

+

-

+

Frente prominente,

Atresia de las coanas

Proptosis, escleróticas azules, Anomalías pulmonares orificios nasales en anteversión Ruvalcaba-Myrrhe

+

+

+

WiedemannBeckwith

+

-

-

Simpson-Golabi

+

Hemihipertrofia -

-

Rasgos toscos

Pezones supernumerarios

Hipertelorismo

Organomegalia

Fisuras antimongoloides, nariz corta Berardinelli-Seip

+

-

En función del tipo Rasgos toscos Fisuras antimongoloides, nariz corta

Acromegaloides Lipodistrofia, hipertrofia muscular Hepatomegalia, insulinorresistencia Hipertrigliceridemia

BSCL2=seipina (11q13)

5

Hipercrecimiento y gigantismo ¶ E – 4-005-A-30

Hipertelorismo

E – 4-005-A-30 ¶ Hipercrecimiento y gigantismo

Figura 3. Síndrome de Marfan. A. Signo del pulgar. B. Aracnodactilia. C. Pectus. D. Escoliosis.

entre los que destacan los sistemas oftalmológico, cardiovascular y musculoesquelético [17]. En el ámbito cardiovascular, existe una debilidad de la raíz de la aorta con riesgo de dilatación y posterior disección de la misma, lo que constituye la gravedad de la enfermedad. Así, antes de las intervenciones quirúrgicas de sustitución de la raíz aórtica (intervención de Bentall), el 80% de los pacientes moría por una disección, y la mitad antes de la edad de 40 años. Desde que existen los tratamientos quirúrgico y médico, con betabloqueantes para estabilizar la dilatación de la aorta [18], la esperanza de vida de los pacientes ha aumentado 30 años. Algunos pacientes pueden presentar igualmente un prolapso de válvula mitral que puede requerir una intervención quirúrgica. En el ámbito oftalmológico, se observa en el 65% de los pacientes una ectopia del cristalino con riesgo de desplazamiento del mismo y de ceguera irreversible. Cuando existe esta ectopia, se puede realizar una ablación del cristalino como intervención preventiva. En el 40% de los casos se observa una córnea plana. En el ámbito esquelético, los pacientes presentan un aspecto característico con estatura elevada, miembros largos y finos, aracnodactilia, y los signos de la muñeca y del pulgar (Fig. 3). Los pacientes pueden presentar escoliosis graves y pectus excavatus que justifiquen la cirugía. Además, a menudo existen dolores reumatológicos que requieren un tratamiento con rehabilitación funcional. Con menos frecuencia, existen alteraciones pulmonares con riesgo de neumotórax espontáneo y alteraciones neurológicas con ectasia de la duramadre lumbosacra, que se pueden complicar con meningocele. El diagnóstico del síndrome de Marfan es clínico y se basa en la existencia de criterios precisos definidos en la conferencia de consenso de Berlín, que tuvo lugar en 1986, y que fueron actualizados en Gante en 1996 (Cuadro IV) [19]. Se trata de una enfermedad genética, de transmisión autosómica dominante, y que en general se relaciona con una anomalía del gen de la fibrilina. Su frecuencia resulta difícil de establecer, porque numerosos casos pasan desapercibidos, pero se estima que es de 3-5/10.000; un 25% de los casos son esporádicos. Su penetrancia es variable y sólo sería completa en la edad adulta, por lo que

6

resulta más difícil de diagnosticar en el niño. Aun así, el diagnóstico debe realizarse lo antes posible. Es complicado hacer el análisis molecular del gen de la fibrilina, porque se trata de un gen grande (más de 200 kb) y de una secuencia de codificación extensa y fragmentada (65 exones). La mayoría de las mutaciones están repartidas por el conjunto del gen y son privadas (una mutación por familia), por lo que no es posible hacer un diagnóstico sistemático. En cambio, el análisis de dicho gen podría ser interesante para el consejo genético. Homocistinuria La homocistinuria clásica es una alteración del metabolismo de la metionina por déficit de la cistationina-b-sintetasa (CBS); su transmisión es autosómica recesiva y su incidencia, de 1/300.000 nacimientos. Esta enfermedad es muy similar al síndrome de Marfan por sus afecciones oftalmológicas (miopía grave, ectopia del cristalino con riesgo de desprendimiento de retina) y esqueléticas (gran estatura con dolicoestenomelia y aracnodactilia, escoliosis). Sin embargo, existe también una afección neurológica, con retraso del desarrollo psicomotor, retraso mental, trastornos de la conducta y convulsiones, así como una afección vascular con accidentes tromboembólicos arteriovenosos que pueden comprometer el pronóstico vital [20]. Otros órganos como el hígado y la piel también pueden estar afectados. El diagnóstico se basa en la determinación de la homocisteína total, que está elevada (>50 µmol/l cuando lo normal es <10 µmol/l), y en la cromatografía de los aminoácidos plasmáticos, que muestra concentraciones elevadas de metionina sérica y una concentración baja de cisteína. La dosificación de la actividad enzimática de la CBS en cultivo de fibroblastos confirma este diagnóstico. Existen otras formas de homocistinuria secundarias a un déficit de cobalamina o de 5-metiltetrahidrofolato [21]. El objetivo principal del tratamiento es prevenir los accidentes tromboembólicos que pueden comprometer el pronóstico vital. Este tratamiento consiste en un régimen pobre en metionina, con suplementos de cisteína y de vitamina B6 en las formas vitaminosensibles. Pediatría

Hipercrecimiento y gigantismo ¶ E – 4-005-A-30

Cuadro IV. Síndrome de Marfan: criterios de Gent (1996). Sistema

Criterio mayor

Sistema afectado

Esquelético

Al menos 4 de los signos siguientes:

2 signos mayores o 1 mayor + 2 menores:

• pectus carinatum

• pectus excavatum

• pectus excavatum que requiere cirugía

• hipermovilidad articular

• envergadura/estatura >1,05 o segmento sup/inf <0,86

• paladar ojival y dientes montados

• signo de la muñeca o del pulgar

• dismorfia característico

• escoliosis >20° o espondilolistesis • extensión codos <170° • pies planos • protrusión acetabular Ocular

Ectopia del cristalino

1 signo mayor o 2 menores: • córnea plana • # longitud eje globo (→ miopía) • hipoplasia iris o músculo ciliar (→& miosis)

Cardiovascular

Dilatación o disección aorta ascendente

1 signo mayor o 1 menor: • prolapso de la válvula mitral • dilatación A. pulmonar, <40 años • calcificación anillo mitral, <40 años • dilatación o disección aorta, <40 años

Pulmonar

1 signo menor: neumotórax espontáneo o bulla apical

Cutáneo

1 signo menor: estrías o hernia recurrente

Neurológico

Ectasia dural lumbosacra

1 signo mayor

Historia familiar

• Padres, hermanos o niño afectado

1 signo mayor

• mutación FBN1 • haplotipo ligado FBN1 heredado Si historia familiar: 1 criterio mayor+1 otro sistema afectado. Si ausencia de historia familiar: 1 criterio mayor en 2 sistemas+1 otro sistema afectado o mutación FNB1+1 criterio mayor en 1 sistema+1 otro sistema afectado. Desde 2004, dentro del programa de creación de centros de referencia para enfermedades raras, existe un centro de referencia del síndrome de Marfan coordinado por el Prof. Jondeau del hospital Ambroise-Paré de Boulogne. Además, se pueden encontrar numerosas informaciones en la página de la Association Française du Syndrome de Marfan (AFSM): www.geocities.com/vivremarfan/.

Síndrome de Schprinzen-Goldberg

Síndrome de Sotos

Se presenta también como un síndrome marfanoide con retraso mental. Existe una craneoestenosis asociada [22].

Los signos fundamentales del síndrome de Sotos o gigantismo cerebral, descrito en 1964, son una dismorfia facial característico, crecimiento pre y posnatal excesivos, retraso de desarrollo y una maduración ósea prematura. Los signos faciales más frecuentes son una frente alta con abombamientos frontales marcados (97%) y cabellos ralos a nivel de las regiones frontoparietales (97%), fisuras palpebrales de orientación antimongoloide (90%), prognatismo (95%), paladar ojival (70%), dolicocefalia (80%) y un eritema facial (85%) (Fig. 4). Existe un crecimiento pre y posnatal excesivo. Al nacer, la estatura parece más elevada que el peso, pero, durante la infancia, la estatura, el peso y el perímetro craneal aumentan por encima del percentil 97. Mientras que el perímetro craneal permanece por encima del percentil 97, la estatura final tiende a aproximarse a la media, sobre todo en las mujeres que presentan pubertades precoces. El retraso de desarrollo es constante (100%) y precoz, siendo más marcado en los ámbitos del lenguaje y de la habilidad motriz, aunque varía de un niño a otro. Se observan además trastornos de la conducta con temperamentos coléricos frecuentes. También existe una inmadurez que persiste con la edad. Por último, hay un avance de la edad ósea (84%) que a menudo se asocia a una precocidad en la dentición (54%). Además de estos signos fundamentales, se pueden observar hipotonía y dificultades neonatales de alimentación (40 y 87%). Más adelante, con la edad, el apetito se vuelve voraz, y pueden aparecer convulsiones (50%), cardiopatías (8%) y problemas ortopédicos (pies planos y escoliosis). Los niños que presentan este síndrome tienen un mayor riesgo (3,9%) de desarrollar tumores benignos o malignos (como neuroblastoma, hepatocarcinoma, tumor de Wilms) [24]. El análisis del índice metacarpofalángico muestra un perfil típico del síndrome de Sotos [25].

Síndrome de Beals o síndrome de aracnodactilia y contractura congénita Este síndrome presenta una afección esquelética semejante a la del síndrome de Marfan, pero asociada a contracturas articulares más que a una hiperlaxitud. No existe afección oftalmológica ni cardiovascular en este síndrome. La mutación afecta al gen localizado en 5q23 para la fibrilina 2. Síndrome de Ehlers-Danlos Además del síndrome de Marfan, existen otras enfermedades del tejido conjuntivo, como los síndromes de Ehlers-Danlos, que son los más frecuentes entre ellas. Se deben a una anomalía del colágeno y se manifiestan por hiperlaxitud articular y cutánea, así como por fragilidad de los tejidos. Durante las conferencias de Berlín de 1986 y de Villefranche en 1997, se distinguieron varios tipos: tipo clásico (defecto de las cadenas proa1 y 2 del colágeno tipo V) con hiperextensibilidad cutánea y cicatrices atróficas; tipo hipermovilidad con hipermovilidad articular generalizada causante de luxaciones de repetición y de dolores crónicos; tipo vascular (defecto de la cadena proa1 del colágeno de tipo III codificada por COL3A1) con fragilidad o ruptura arterial y/o intestinal y/o uterina, a veces neumotórax; tipo cifoescoliótico (defecto de la lisil hidroxilasa) con escoliosis congénita de agravación progresiva; tipo artrocalasia (defecto de las cadenas proa1 y 2 del colágeno de tipo I) con hipermovilidad articular generalizada grave, luxaciones recidivantes y luxación congénita de las caderas; tipo dermatosparaxis (defecto del procolágeno I N-terminal peptidasa) con intensa fragilidad cutánea. Todos estos tipos diferentes se pueden acompañar de una anomalía del crecimiento de tipo retraso estatural o, por el contrario, exceso de estatura moderado [23]. Pediatría

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Figura 4. Síndrome de Sotos. A. Niño joven. B. Adolescente.

Con frecuencia, la RM cerebral revela anomalías inespecíficas de los ventrículos: prominencia del trígono (90%), cuernos occipitales (75%) o ventriculomegalia (63%) [26]. Casi todos los casos de este síndrome son esporádicos por mutación de novo, aunque se han descrito algunos casos de transmisión autosómica dominante. En el año 2002, se identificó el gen NSD1, localizado en 5q35, como responsable de la enfermedad, gracias a un paciente llamado Sotos que presentaba una translocación cromosómica. Con posterioridad, se han descrito mutaciones de este gen implicado en el crecimiento y desarrollo cerebral y que son la causa de la enfermedad en un 76% de los casos [27]. Síndrome de Weaver El síndrome de Weaver es un síndrome menos frecuente, pero muy semejante al síndrome de Sotos. Fue descrito en 1974 y también presenta dismorfia facial característico, crecimiento pre y posnatal excesivo, retraso del desarrollo y maduración ósea prematura. Los signos faciales son parecidos, pero se distinguen de los del síndrome de Sotos con frente ancha, hipertelorismo, mejillas prominentes, micrognatia con barbilla puntiaguda y grandes orejas. Aquí sin embargo, existen anomalías esqueléticas habituales con contracturas de los codos y de las rodillas, camptodactilias, pies equinovaros, y en las radiografías, metáfisis anchas y alas ilíacas bajas y anchas. Además, la voz es grave y bronca, y existen hiperlaxitud de la piel y hernias frecuentes. A diferencia del síndrome de Sotos, no hay precocidad en la dentición, y el riesgo tumoral parece bajo (sólo se ha descrito un neuroblastoma en un paciente) [28]. Casi todos los casos de este síndrome son esporádicos, aunque se han descrito algunos de transmisión autosómica dominante. En un estudio reciente, se han encontrado mutaciones del gen NSD1 en 3 de 7 pacientes con síndrome de Weaver, lo que demuestra que los síndromes de Weaver y de Sotos son alélicos [29].

Síndromes genéticos asociados a un gigantismo y a una macrosomía neonatal Síndrome de Wiedemann-Beckwith El síndrome de Wiedemann-Beckwith, descrito en 1964, es el síndrome de gigantismo más frecuente, con una incidencia estimada en 1/13.700. Se caracteriza por un crecimiento pre y posnatal excesivo, malformaciones y un riesgo elevado de tumores embrionarios. Este síndrome se sospecha cuando el niño presenta al nacer macrosomía, dismorfia, en concreto macroglosia e indentación del lóbulo de la oreja, onfalocele e hipoglucemias (Fig. 5). En estos casos, se hará una detección sistemática de la hipoglucemia, para, en su caso, tratarla y evitar así las secuelas neurológicas. En cambio, una hipoglucemia neonatal puede revelar la enfermedad.

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Figura 5.

Síndrome de Wiedemann-Beckwith.

El síndrome evoluciona a un gigantismo asociado a visceromegalia (que afecta a la corteza suprarrenal, a los riñones, al páncreas y a las gónadas) y a hemihipertrofia [30, 31]. La expresión fenotípica de este síndrome es muy variable, incluso dentro de una familia en la que se transmite la misma mutación. El riesgo de que estos pacientes desarrollen tumores durante la infancia es del 7,5-10% (frente a 1/10.000 en la población general), de los que un 60% son tumores de Wilms. También se observan otros tumores como hepatoblastomas, neuroblastomas y rabdomiosarcomas. Los criterios clínicos que se asocian a un riesgo tumoral elevado son la hemihipertrofia y la nefromegalia. Este síndrome es un modelo de enfermedad genética causada por una anomalía de la impronta genómica a nivel del locus 11p15. La impronta genómica es el proceso por el cual algunos genes marcados durante la gametogénesis se expresan de manera diferente según su origen parental, lo que conduce a la expresión preferente o exclusiva del alelo paterno o materno a nivel de determinados tejidos. Se trata de modificaciones epigenéticas, casi siempre vinculadas al ADN por metilación, transmitidas durante las divisiones celulares, reversibles en las células germinales y específicas de algunas regiones. La región 11p15 contiene genes que codifican factores de crecimiento (IGF2) y genes supresores de tumor (H19). Esta región ocupa un dominio telomérico que incluye los genes IGF2 Pediatría

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Punto fundamental

Criterios diagnósticos del síndrome de Wiedemann-Beckwith Diagnóstico clínico si se dan tres criterios, dos de ellos mayores. Criterios mayores: • macroglosia (95%); • macrosomía o gigantismo (80%); • defectos de la pared abdominal: onfalocele, hernia inguinal (80%); • organomegalia: riñones, hígado, bazo, páncreas, suprarrenales (50%). Criterios menores: • hipoglucemia neonatal (40%); • anomalía renal: malformación, displasia medular; • anomalías auriculares: surcos y hendiduras (30%); • nevo flámeo facial (30%); • hemihiperplasia (30-35%); • tumores embrionarios: tumor de Wilms, neuroblastoma, hepatoblastoma, rabdomiosarcoma (7,5%); • polihidramnios.

y H19 y un dominio centromérico que incluye los genes CDKN1C (o p57kip2), KCNQ1 y KCNQ10T1 (o LIT1 o KvLQT1). Cada dominio está controlado por un centro de impronta: IC1 para el dominio telomérico e IC2 para el dominio centromérico. Los genes de expresión materna tienen un efecto supresor de crecimiento y/o de tumor, mientras que los genes de expresión paterna tienen un efecto promotor del crecimiento. Aunque la mayoría de los casos son esporádicos (85%) y no presentan anomalías del cariotipo, existen formas familiares (15%) de transmisión autosómica dominante. El síndrome de Wiedemann-Beckwith puede estar causado por anomalías citogenéticas, genéticas o epigenéticas. Las anomalías citogenéticas, observadas en el 1-2%, son la translocación o la inversión del alelo de origen materno o la duplicación del alelo paterno. Las anomalías genéticas pueden ser una disomía uniparental de origen paterno de la región 11p15 (20%) o una mutación del gen CDKN1C de expresión materna (5%). Esta mutación del gen CDKN1C se observa en el 60% de las formas familiares. Las anomalías epigenéticas son una hipermetilación de H19 de expresión materna (10%) o una desmetilación de KCNQ10T1 de expresión paterna (60%) [32, 33]. El estudio del perfil de metilación es importante para evaluar el riesgo tumoral: así, la hipometilación del alelo materno KCNQ10T1 se asocia a un riesgo tumoral bajo y a la ausencia de tumor de Wilms. En cambio, la hipermetilación del alelo materno H19 se asocia a un riesgo tumoral elevado, sobre todo de desarrollar tumores de Wilms [34]. En estos casos, se deben aplicar protocolos de control en los que se realiza una ecografía abdominal cada 3 meses hasta los 4 años, cada 4 meses hasta los 5 años, y después cada 6 meses hasta los 8 años. También se realiza la determinación de la alfafetoproteína hasta los 4 años con la misma periodicidad. Este control permite detectar tumores en un estadio precoz y de mejor pronóstico [35]. Síndrome de Simpson-Golabi-Behmel Este síndrome ligado al cromosoma X, descrito en 1988, incluye un crecimiento pre y posnatal excesivo, dismorfia, malformaciones y un riesgo tumoral elevado. La expresión Pediatría

fenotípica es amplia y varía entre las formas moderadas de las mujeres portadoras y las formas infantiles letales en los varones. Hay un hipercrecimiento prenatal, con medidas al nacer (estatura, peso y perímetro craneal) superiores al percentil 97 y una estatura adulta que puede sobrepasar los 2 m. En estos pacientes, los rasgos faciales son toscos con hipertelorismo, fisuras palpebrales antimongoloides y epicanto, nariz corta, macroglosia, maloclusión dental y un surco medio en el labio inferior. A veces se han descrito fisuras palatinas. Las manos y los pies son cortos y anchos, pudiendo presentar deformaciones (pie equinovaro, metatarso varo), displasias (sindactilias, hipoplasia de las uñas) y malformaciones (polidactilias postaxiales). La presencia de pezones supernumerarios es constante y también es frecuente la organomegalia (que afecta a hígado, riñones, bazo). También se pueden observar otras malformaciones: riñones poliquísticos, anomalías de la segmentación pulmonar, cardiopatías (35%) a veces asociadas a trastornos del ritmo, hernias diafragmáticas, malformaciones digestivas, anomalías de los órganos genitales y anomalías del esqueleto. A nivel neurológico, existe una hipotonía muscular congénita, pero casi ningún paciente presenta retraso mental. Aun así, el aspecto tosco y las dificultades del lenguaje secundarias a la macroglosia pueden dar la impresión de retraso. El riesgo tumoral es elevado, con aparición de tumores de Wilms en los jóvenes pacientes que justifican un estrecho control durante los 5 primeros años de vida. Se trata de un síndrome recesivo ligado al cromosoma X y que se debe a una mutación del gen Glypican 3 (GPC3) localizado en Xq26. GPC3 interactúa con IGF2 a nivel de la membrana celular. Su ausencia aumentaría el IGF2 disponible [36]. Síndrome de Marshall-Smith En el síndrome de Marshall-Smith, descrito por primera vez en 1971, se asocia igualmente una estatura elevada al nacer y una maduración ósea acelerada. Sin embargo, en su evolución, el síndrome presenta dificultades del desarrollo y una hipotrofia. Existen signos faciales característicos (dolicocefalia con frente prominente, proptosis, escleróticas azules, anteversión de los orificios nasales, micrognatia) y un retraso psicomotor y después mental constantes. También se puede observar una atresia de coanas, anomalías pulmonares (hipoplasia, síndrome restrictivo, infecciones recidivantes, hipoplasia laríngea). Recientemente se ha demostrado una fragilidad ósea responsable de fracturas patológicas [37]. No se conoce el gen causante. Síndrome de Bannayan-Riley- Ruvalcaba-Myhre-Smith, síndrome de Cowden y síndrome de Proteus El síndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba-Myhre-Smith (BRR), de transmisión autosómica dominante, se caracteriza por macrocefalia, lipomas y hemangiomas subcutáneos, pólipos hamartomatosos digestivos y máculas pigmentadas en el glande. Al nacer, existe una macrosomía, pero la velocidad de crecimiento posnatal decrece después y sólo persiste una macrocefalia aislada. A menudo se asocia retraso del desarrollo, pero el riesgo tumoral parece bajo. Próximo a este síndrome se encuentra el síndrome de Cowden (SC), que aparece más tarde en el adulto con signos cutaneomucosos patognomónicos (triquilemoma facial, queratosis acra, pápulas papilomatosas, lesiones mucosas), macrocefalia, pólipos digestivos que suelen ser hamartomatosos, retraso mental y un riesgo tumoral considerable. Los dos tumores principales son el carcinoma de mama y el de epitelio tiroideo, con un riesgo del 25-50% frente a un 11% en la población general. Estos dos síndromes son alélicos en relación con mutaciones del gen supresor de tumor PTEN, localizado en 10q23. Dichas mutaciones se encuentran en el 80% de los pacientes SC y existe una correlación con el cáncer de mama y alteraciones multisistémicas. En el 60% de los pacientes BRR existe también una correlación con la lipomatosis. La presencia de signos clínicos semejantes, de mutaciones del mismo gen, así como la

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presencia de los 2 síndromes dentro de una misma familia, hacen pensar que el BRR y el SC son presentaciones diferentes de un mismo síndrome «hamartomas-tumores-PTEN». En el BRR, casi todas las mutaciones se localizan a nivel de los exones 6 a 9, y en el SC, a nivel de los 5 primeros exones. También se han encontrado mutaciones de PTEN en el 20% de los pacientes que presentan un síndrome de Proteus que incluye el crecimiento excesivo y asimétrico de una parte del cuerpo, nevos epidérmicos y del tejido conjuntivo, y malformaciones vasculares. Estos tres síndromes justifican un control tumoral regular [38, 39]. .

Síndrome de Berardinelli-Seip o lipodistrofia congénita generalizada El síndrome de Berardinelli-Seip (BSCL) es una enfermedad que se caracteriza por la ausencia de tejido adiposo desde el nacimiento, insulinorresistencia, hipertrigliceridemia y esteatosis hepática. Esta enfermedad demuestra el papel fundamental del tejido adiposo en el metabolismo de glúcidos y de lípidos como órgano de depósito de estos últimos y de secreción de adipocinas (leptina y adiponectina). Los pacientes tienen un aspecto característico con lipodistrofia generalizada, hipertrofia muscular, hepatomegalia, dismorfia (cabellos crespos, orejas grandes y despegadas, facies demacrada) y signos acromegaloides. Existe una aceleración de la velocidad de crecimiento que a veces es prenatal, con estaturas adultas a menudo elevadas (alrededor de 3 DE). Algunos pacientes presentan retraso mental. Un tratamiento con leptina permite corregir la insulinorresistencia y la hipertrigliceridemia de estos pacientes. Dicho tratamiento actúa disminuyendo los aportes calóricos y también tiene un efecto directo sobre el metabolismo lipídico. La transmisión es autosómica recesiva y se han identificado dos loci principales, BSCL1 y BSCL2, presentes en el 98% de los pacientes [40]. BSCL1 está ligado a una anomalía del gen de la 1-acilglicerol-3-fosfato O-aciltransferasa (AGPAT2), localizado en 9q34. La enzima que se expresa sobre todo en el tejido adiposo interviene en la síntesis de los triglicéridos. BSCL2 está ligado a una anomalía del gen de la seipina, localizado en 11q13. La función de esta proteína, expresada a nivel del sistema nervioso central, es desconocida. Próximas a este síndrome están las otras causas de hiperinsulinismo, que se pueden acompañar de una aceleración de la velocidad de crecimiento, posiblemente por acción de la insulina sobre los receptores de IGF.

la nariz y de la barbilla, piel gruesa, extremidades grandes y anchas, así como galactorrea y dismenorrea en algunas ocasiones [45]. Las concentraciones de IGF1 se encuentran muy elevadas y, aunque las concentraciones de GH pueden ser normales, su secreción no se frena con la administración de glucosa por vía oral ni tampoco por vía intravenosa. El diagnóstico etiológico se confirma con la RM hipotalamohipofisaria, que muestra la existencia de un adenoma. El tratamiento suele ser quirúrgico, con acceso por vía transesfenoidal, completado con un tratamiento medicamentoso con análogos de la somatostatina [46] y, más recientemente, con el antagonista del receptor de GH (pegvisomanto) [47].

Déficit o resistencia a los estrógenos El déficit de estrógenos por mutaciones del gen de la aromatasa (CYP19) [48] o la resistencia a los estrógenos por mutación del receptor de los estrógenos [49] son trastornos muy inusuales que han permitido entender el papel fundamental de los estrógenos en el crecimiento y la maduración ósea. En el hombre, estas anomalías no afectan al desarrollo puberal, pero provocan la ausencia del pico de crecimiento puberal, retraso de la maduración ósea y falta de fusión de las epífisis, así como un crecimiento continuo hasta la edad adulta con una estatura elevada (3,7 DE). En la mujer, el déficit de aromatasa placentaria provoca una virilización de la madre y del feto femenino durante el tercer trimestre de la gestación. Al nacer, estas niñas presentan un seudohermafroditismo femenino con hipertrofia clitorídea e hipospadias. Más adelante, a la edad de la pubertad, presentan signos de virilización sin desarrollo puberal, hipogonadismo hipergonadótropo, ovarios poliquísticos y una estatura elevada con retraso de la maduración ósea.

Estaturas altas secundarias Pubertad y seudopubertad precoz Las pubertades precoces, ya sean centrales o periféricas (seudopubertad), se acompañan de una aceleración de la velocidad de crecimiento. La asociación de estatura elevada, desarrollo de los caracteres sexuales secundarios (desarrollo de las mamas en la niña, desarrollo de los testículos en el niño y, después, desarrollo de la vellosidad púbica) y maduración ósea acelerada permiten orientar enseguida el diagnóstico. El tratamiento es por supuesto etiológico. Los detalles sobre el diagnóstico y el tratamiento de estas pubertades se tratan en otro artículo.

Anomalías endocrinas

Hipertiroidismo

Entre los casos de estatura elevada de origen endocrino, la acromegalia-gigantismo, trastorno poco frecuente, es de diagnóstico difícil, ya que la estatura alta puede ser un signo aislado. En los otros trastornos endocrinos, la estatura elevada suele ser secundaria y a menudo se asocia a un crecimiento ponderal anormal (obesidad) y a signos puberales (pubertad y seudopubertad) o a signos funcionales (hipertiroidismo).

El hipertiroidismo es inusual en el niño y a menudo se relaciona con una enfermedad de Basedow. Puede acompañarse de una aceleración de la velocidad de crecimiento con maduración ósea precoz y adelgazamiento. La asociación con signos funcionales (nerviosismo, astenia, palpitaciones, hiperactividad, disminución del rendimiento escolar) y clínicos (exoftalmia, bocio) sugieren el diagnóstico, que se confirma mediante un estudio funcional del tiroides. Las concentraciones de TSH (tirotropina) son indetectables y las hormonas periféricas están elevadas. Este estudio debe completarse con una ecografía tiroidea y una determinación de anticuerpos antitiroideos (antitiroperoxidasa, antitiroglobulina y antirreceptor de la TSH).

Acromegalia-gigantismo La acromegalia-gigantismo, expresión pediátrica de la acromegalia del adulto, es una enfermedad inusual causada por un adenoma hipofisario secretor. No se conoce bien el origen de estos adenomas, aunque se han podido demostrar mutaciones somáticas activadoras de la proteína G. Este tipo de mutación también se encuentra en el síndrome de McCune-Albright [41]. Por otro lado, se ha descrito la presencia de tumores secretores de GH en las neoplasias endocrinas múltiples [42] y asociadas a neurofibromatosis [43] o a esclerosis tuberosas [44]. La secreción excesiva de GH provoca una aceleración de la velocidad de crecimiento y una estatura adulta superior a la estatura genética esperada. Además, existen los signos típicos de acromegalia con aparición de rasgos toscos, ensanchamiento de

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Obesidad La obesidad provoca a menudo una aceleración de la velocidad de crecimiento, que se asocia a una maduración ósea avanzada y a una pubertad precoz (sobre todo en la niña). En cambio, la ausencia de aceleración de la velocidad de crecimiento y, en especial, el crecimiento lento en un niño obeso debe hacernos sospechar un trastorno endocrino (hipotiroidismo, hipercorticismo, déficit de GH, obesidad hipotalámica) o genético (síndrome de Prader-Willi, Cohen, Albright, BardetBiedl, etc.). En los pacientes obesos, la secreción de GH es baja, Pediatría

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pero se asocia a concentraciones normales de IGF1. Debido a la maduración ósea avanzada, la estatura de estos pacientes suele aproximarse a su estatura genética.

■ Fisiopatología La fisiopatología de la estatura elevada no se conoce bien aún y podría resultar de factores endocrinos, óseos y genéticos. Es importante llegar a conocer esta fisiopatología para poder proponer tratamientos adaptados.

Factores locales El crecimiento en longitud de los huesos largos se hace a partir del cartílago de crecimiento metafisario por un proceso de osificación encondral. A nivel de este cartílago, se produce una proliferación y una diferenciación progresiva de los condrocitos. De esta forma, los condrocitos quiescentes de la zona de reserva proliferan, se hipertrofian, degeneran y mueren. En todas sus fases, los condrocitos sintetizan y secretan proteínas matriciales (fibras de colágeno y proteoglucanos) que son degradadas y mineralizadas a nivel de la zona de degeneración. Esta maduración celular progresiva depende en parte de factores de crecimiento y de citocinas [50]. El IGF1 es un factor de crecimiento que interviene en todas las fases de maduración celular durante la condrogénesis. Actúa a la vez por vía autocrina-paracrina y endocrina, a través de un receptor de membrana específico, y su actividad está modulada por proteínas portadoras (IGFBP). Otro factor de crecimiento, el IGF2, implicado en el síndrome de Wiedemann-Beckwith, jugaría un papel importante en la zona de degeneración de los condorcitos, en la que el remodelado de la matriz es intenso. En el síndrome de Marfan, se ha sugerido la posibilidad de una interacción de la fibrilina con factores de crecimiento de la familia de los TGF-b. A nivel local, numerosas moléculas de señalización (Indian hedgehog/PTHrP, factores de crecimiento de los fibroblastos, SOX9, Runx2) controlan también el crecimiento óseo [51].

Factores generales Durante la vida embrionaria, los factores locales parecen actuar con independencia de cualquier acción hormonal. En el hombre, el IGF1 es el que tiene la función más importante. Después del nacimiento, algunas hormonas modulan su acción. Esto sucede con la hormona del crecimiento (GH), que actúa por vía endocrina induciendo la síntesis y la secreción por el hígado de IGF1. La GH tiene también un efecto directo sobre la placa de crecimiento, donde podría ser un prerrequisito para la acción del IGF1. Sin embargo, las acciones respectivas de estas dos hormonas son controvertidas. Los esteroides sexuales tienen una función significativa sobre el pico de crecimiento puberal. Esta acción se debe en parte a la estimulación hipofisaria del eje GH/IGF1. Observaciones realizadas en casos de déficit de estrógenos han permitido demostrar la acción directa de éstos sobre la maduración y la fusión de los cartílagos de crecimiento en ambos sexos. De esta forma, el déficit de estrógenos o la falta de acción de estos mismos (por mutaciones del gen de la aromatasa o del receptor de los estrógenos) provoca en el hombre una ausencia de pico de crecimiento puberal, retraso en la maduración ósea y ausencia de fusión de las epífisis, responsable de un crecimiento continuo hasta la edad adulta con una estatura elevada [48, 49]. Además, los nuevos métodos de dosificación ultrasensible han podido detectar pequeñas cantidades de estrógenos antes de la pubertad en ambos sexos. Estos datos podrían explicar por qué el crecimiento puberal es más precoz en las niñas, en las que las concentraciones durante la infancia son más elevadas que en el niño. Pediatría

Es muy probable que otros factores estén implicados y que para todos ellos exista una gran diversidad de anomalías y/o polimorfismos que podrían explicar las variaciones de estatura en la población.

■ Tratamientos Predicción de la estatura La predicción de la estatura es un elemento fundamental a la hora de plantear la indicación terapéutica. Las distintas técnicas utilizan la edad ósea como indicador de la maduración esquelética para calcular la estatura adulta. Los dos métodos más utilizados son el de Bayley-Pinneau y el de Tanner-Whitehouse, que calculan la edad ósea con el método de Greulich-Pyle y con el de Tanner respectivamente [52, 53]. Aquí sólo se describirá el primero, que es el método más utilizado en países de nuestro entorno. Las tablas de BayleyPinneau (BP) utilizan la estatura, la edad cronológica y la edad ósea. Hay tres tablas de predicción según sea la edad ósea normal, retrasada o avanzada más de un año. Estas tablas indican, en función de la edad ósea, el porcentaje de la edad adulta que ya se ha alcanzado. También se puede calcular el pronóstico de estatura corregida, a partir de la media de las estaturas de los padres (MTP): al pronóstico calculado previamente, se suma el tercio de la diferencia entre la MTP del paciente y la MTP teórica de la población. No existe un acuerdo sobre este último cálculo, pero da cuenta de la frecuente infravaloración del pronóstico. Los métodos de predicción se han basado en niños de estatura normal y ninguno de estos métodos se considera perfecto cuando se aplica a niños de estatura elevada. Así, en los varones, el método de Bayley-Pinneau tiende a sobrevalorar la estatura final, mientras que el método de Tanner-Whitehouse infravalora ligeramente la estatura final. En las niñas, la predicción de la estatura final parece más precisa, con independencia del método utilizado. En ambos sexos, la predicción de la estatura adulta es más exacta a medida que aumenta la edad. Sin embargo, aunque estos métodos son relativamente precisos para evaluar medias de estatura, pueden existir errores individuales considerables. Tanto el niño como su familia deben conocer el pronóstico estatural y sus márgenes de error.

Indicaciones terapéuticas El tratamiento de las estaturas elevadas se basa principalmente en consideraciones psicológicas, ya que, desde un estricto punto de vista médico, no hay razón alguna para proponer un tratamiento. Aunque existen pocos estudios en la literatura, los argumentos habituales son que los niños se sienten distintos a sus compañeros y que son víctimas de comentarios hirientes que a veces pueden provocar un aislamiento social e incluso depresiones. También tienen miedo de no encontrar pareja o temor sobre su vida profesional. Por último, existen dificultades de tipo práctico, como la búsqueda de ropa y de calzado adecuados. El tratamiento suele solicitarse por el paciente y por su familia. No existe un verdadero consenso sobre cuándo debe tratarse un hipercrecimiento ya que la única indicación «médica» de los fármacos utilizados es la acromegaliagigantismo u otros trastornos hormonales.

Métodos terapéuticos En la actualidad existen dos métodos terapéuticos para reducir la estatura adulta: el primero consiste en utilizar esteroides sexuales (estrógenos en la niña y testosterona en el niño) al comienzo de la pubertad para acelerar el desarrollo sexual y la fusión de los cartílagos de conjunción; el segundo consiste en disminuir la secreción o la acción de la hormona de crecimiento mediante análogos de la somatostatina, o recientemente, mediante antagonistas del receptor de GH.

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Fusión de los cartílagos de conjunción mediante esteroides sexuales

tratamiento, ginecomastia, conductas agresivas. Estudios realizados a largo plazo no han mostrado una disminución del volumen testicular ni tampoco alteración de la espermatogénesis.

Los esteroides sexuales se utilizan en el tratamiento de la estatura elevada desde los años cincuenta. La idea surgió al observar la repercusión estatural de las pubertades precoces. Después, algunos estudios han demostrado que los estrógenos actúan a nivel de los cartílagos de conjunción con un efecto dosisdependiente: las dosis bajas estimulan la velocidad de crecimiento, mientras que las dosis altas la inhiben y aceleran la maduración ósea. La testosterona tiene un efecto indirecto sobre el crecimiento a través del eje somatótropo, y un efecto directo a nivel óseo tras su conversión en estrógenos.

Disminución de la secreción o de la acción de la hormona de crecimiento Estos tratamientos tienen la ventaja de poder ser utilizados antes de la pubertad y de no presentar riesgos considerables. Análogos de la somatostatina La somatostatina natural es una neurohormona de origen hipotalámico que, de forma fisiológica, frena la secreción hipofisaria de GH. Su semivida es muy corta (3 min), lo que limita su empleo clínico, pero se han sintetizado análogos: la octreotida, que tiene una semivida de 113 minutos, y la lanreotida, cuya semivida se ha aumentado a 14 días por fijación sobre microesferas biodegradables. En la actualidad, se utilizan una vez al mes formas de acción aún más prolongada. La octreotida se ha utilizado a la dosis de 500 µg/día en 2 inyecciones subcutáneas diarias. Con este tratamiento se logra inhibir la secreción de GH y disminuir la velocidad de crecimiento. La reducción media de la estatura es de 9 cm, comparable a la lograda con el etinilestradiol. Se ha descrito también el uso de la lanreotida en 2 inyecciones al mes: con esta pauta se consigue asimismo inhibir la secreción de GH y suprimir las cifras de IGF1 [55, 56]. Hoy en día no es posible utilizar este tratamiento de forma «rutinaria», salvo en casos concretos.

Estrógenos Suelen prescribirse a las niñas al comienzo de su pubertad, después de una detallada anamnesis familiar (antecedentes de cáncer de mama, de útero o de ovario, antecedentes de trombosis y de embolia pulmonar), un estudio de los perfiles glucídico (glucemia en ayunas), lipídico completo y de la hemostasia (TP, TCA, AT III, proteína C y proteína S). Parece razonable no proponer este tratamiento si existen antecedentes de cáncer de mama en familiares de primer grado. En Europa, el estrógeno más utilizado ha sido el etinilestradiol, a una dosis de 100 µg/día por vía oral, a veces asociado a un progestágeno los 10 últimos días del mes, para inducir las reglas y evitar una estimulación demasiado intensa del endometrio. La disminución de la estatura respecto a la estatura prevista varía según los estudios entre 2 y 10 cm, con una variación individual significativa. Resulta muy difícil comparar los distintos estudios por las considerables variaciones entre las modalidades terapéuticas (tipo de estrógeno y posología), la duración del tratamiento y la edad a la que se suspende. La eficacia de este tratamiento depende de la edad ósea al empezar el mismo. La reducción de la estatura es mayor cuanto más joven es la edad ósea al comienzo del tratamiento. Finalmente, este último se debe mantener hasta el cierre completo de las epífisis, porque, si no es así, puede producirse un crecimiento adicional al interrumpir la administración de estrógenos.

Antagonista del receptor de GH El desarrollo de nuevas moléculas como el pegvisomanto, antagonista potente y selectivo del receptor de la GH, abrirá sin duda nuevas posibilidades para el tratamiento de las estaturas elevadas. Esta molécula se utiliza en la actualidad en el tratamiento de la acromegalia de pacientes que han tenido una respuesta insuficiente a la cirugía y/o a la radioterapia, y en los que un tratamiento médico adecuado con análogos de la somatostatina no ha podido normalizar las concentraciones de IGF1. Los resultados a corto y a largo plazo en la acromegalia parecen prometedores. Los efectos secundarios son escasos. No se ha realizado todavía ningún estudio en el niño, pero el producto parece interesante para frenar el crecimiento.

A corto plazo, la tolerancia es buena, con algunos efectos secundarios moderados y transitorios: aumento de peso, cefaleas, náuseas, calambres, pigmentación de la aréola y de la mama e hiperlipidemia. Se han descrito casos excepcionales de trombosis venosa profunda y de embolia pulmonar. La fertilidad parece normal, pero estudios recientes recomiendan un seguimiento prolongado [54].

■ Conclusión En algunos casos, la estatura elevada puede ser secundaria a enfermedades que tienen complicaciones graves y que es importante diagnosticar para proponer un control y un tratamiento específicos. Los recientes avances en la investigación genética permiten establecer un diagnóstico más preciso de estas enfermedades y una mejor evaluación de las complicaciones, en especial de las tumorales. En la fisiopatología todavía mal conocida de la estatura elevada intervienen múltiples factores endocrinos, óseos y genéticos. Un mejor conocimiento de esta fisiopatología permitirá el desarrollo de nuevos tratamientos adaptados y eficaces.

No existe ningún ensayo sobre este tipo de tratamiento en el varón. Testosterona Los compuestos naturales (enantato o heptilato de testosterona) son más convenientes que los compuestos alquilados en C17, que tienen el riesgo de producir colestasis y tumor hepático. La dosis habitual utilizada es de 500 mg cada 15 días en inyección intramuscular. La disminución de la estatura respecto a la estatura prevista varía según los estudios 2-7,5 cm, con una variación individual considerable. Aquí también, la reducción de la estatura es mayor cuanto más joven es la edad ósea al comienzo del tratamiento. Los tratamientos tardíos (iniciados a los 14 años) pueden provocar incluso un aumento de estatura. Al interrumpir el tratamiento, se puede producir un crecimiento adicional. Existen algunos efectos secundarios moderados y transitorios: aumento de peso debido a una retención hídrica, acné, que en contadas ocasiones es fulminante y requiere la interrupción del

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Disponible en www.emc-consulte.com (sitio en francés) Título del artículo: Avance staturale et gigantisme Algoritmos

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