Iatrogenia ocular de los fármacos sistémicos

Iatrogenia ocular de los fármacos sistémicos

 E – 6-0350 Iatrogenia ocular de los fármacos sistémicos C. Faure, I. Audo Los efectos secundarios oculares de los fármacos, que suelen ser bilater...

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Iatrogenia ocular de los fármacos sistémicos C. Faure, I. Audo Los efectos secundarios oculares de los fármacos, que suelen ser bilaterales, a menudo se pasan por alto debido a que a menudo son benignos, aunque pueden ser graves. Se pueden afectar todas las estructuras oculares. Los efectos iatrogénicos oftalmológicos, incluso leves como la sequedad ocular, no deben pasarse por alto, porque suelen ser invalidantes y pueden causar un mal cumplimiento terapéutico. Los efectos secundarios oftalmológicos suelen identificarse bien y, en la mayoría de los casos, una vigilancia estrecha permite casi siempre reducir el riesgo de afectación funcional y conservar una función visual óptima. Las declaraciones de farmacovigilancia son fundamentales, debido al gran incremento del arsenal terapéutico, para aumentar permanentemente nuestros conocimientos. La gravedad y la posible irreversibilidad de las retinopatías y neuropatías tóxicas, a menudo asintomáticas en un primer tiempo, requieren una formación e información adecuadas de los prescriptores, de los oftalmólogos y de los pacientes. Realizar una revisión exhaustiva de los efectos secundarios de los fármacos sistémicos es difícil. En este artículo, se presentan las principales clases terapéuticas en función del nivel de su afectación. © 2017 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.

Palabras clave: Iatrogenia farmacológica ocular; Neuropatía tóxica; Antipalúdicos de síntesis; Etambutol; Amiodarona; Corticoides sistémicos y colirios

Plan ■

Introducción

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Afectación del segmento anterior Afectación corneal Anomalía de superficie y afectación conjuntival Afectación del cristalino Hipertonía ocular y glaucoma Uveítis Escleritis Afectación palpebral y orbitaria

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Afectación del segmento posterior Afectación retiniana Neuropatía óptica

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Conclusión

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 Introducción La gravedad de los efectos secundarios de los fármacos sistémicos es variable y oscila de un simple trastorno transitorio de la acomodación hasta una disminución definitiva de la agudeza visual. Por tanto, la vigilancia y la interrupción precoz de las moléculas potencialmente peligrosas son esenciales. En este artículo, se describe la iatrogenia ocular de los fármacos sistémicos según las diferentes estructuras afectadas y se recuerdan las recomendaciones actuales de vigilancia de ciertos fármacos. EMC - Tratado de medicina Volume 21 > n◦ 1 > marzo 2017 http://dx.doi.org/10.1016/S1636-5410(16)81797-3

 Afectación del segmento anterior Afectación corneal Muchos fármacos pueden causar una afectación corneal debido a su paso a la película lagrimal, al humor acuoso o por la vascularización límbica. La afectación depende de la dosis y aumenta con la duración del tratamiento. Se pueden afectar todas las capas de la córnea. Al nivel del epitelio corneal, la córnea verticilada está constituida por depósitos en «bigotes de gato». En la mayoría de los casos, se debe a la toma de amiodarona [1] , de antipalúdicos de síntesis (APS) o de tamoxifeno. Estos depósitos suelen ser asintomáticos o causar halos, y son reversibles al finalizar el tratamiento [2] . La citarabina puede provocar auténticos quistes intraepiteliales y queratitis por alteración del recambio del epitelio corneal, lo que puede evitarse en parte por la instilación de colirios de corticoides [3, 4] . En cambio, a nivel del estroma corneal, los depósitos suelen ser irreversibles y pigmentados. Se observan principalmente con la clorpromazina, la isotretinoína y las sales de oro. Por último, los depósitos situados sobre el endotelio corneal son más raros y sólo se han descrito con la rifabutina [5] .

Anomalía de superficie y afectación conjuntival Muchos fármacos alteran la secreción lagrimal de forma cuantitativa (fármacos atropínicos, hormonoterapia y betabloqueantes)

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o cualitativa (modificación de la osmolaridad lagrimal con el litio o disfunción de las glándulas de Meibomio con los retinoides). Por fortuna, los síndromes de Lyell con afectación conjuntival son infrecuentes, pero requieren un tratamiento adecuado en reanimación, con cuidados oculares específicos para evitar la formación de un simbléfaron grave. Suelen relacionarse con la toma de sulfamidas de acción retardada, algunos derivados de la penicilina, las quinolonas, el fenobarbital, la difenilhidantoína, la carbamazepina y el alopurinol. Los inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (erlotinib, gefitinib y cetuximab) forman parte del arsenal de las nuevas terapias antioncológicas dirigidas. Suelen ser responsables de conjuntivitis, blefaritis o sequedad ocular, que se producen en el primer mes de uso. A más largo plazo, puede aparecer una tricomegalia con triquiasis. Las complicaciones corneales (queratitis superficiales, e incluso úlcera corneal con retraso de la cicatrización) son infrecuentes [6] . Algunos casos de ulceraciones conjuntivales y corneales (e incluso de perforación corneal) se han relacionado con la toma de nicorandil, un vasodilatador arterial indicado en asociación en el tratamiento de la angina de pecho. Las manifestaciones se observan sobre todo en las personas ancianas, entre tres meses y nos después del comienzo del tratamiento [6] . varios a˜

ponsable y en la instauración de un tratamiento hipotonizante evitando los mióticos (riesgo de bloqueo pupilar secundario).

Uveítis Los mecanismos de las uveítis aún no se comprenden por completo, pero se deben tanto a reacciones tóxicas (penetración directa del fármaco o de sus metabolitos) e inflamatorias (formación de anticuerpos antifármacos y de complejos inmunitarios circulantes) [8] . El tratamiento se basa en la exclusión del fármaco responsable y el uso de corticoides tópicos. Los fármacos implicados en la mayoría de los casos son el cidofovir, la rifabutina, los bifosfonatos, las sulfamidas, los inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF) como el etanercept, los inhibidores de BRAF, las fluoroquinolonas y la dietilcarbamazina. Las uveítis inducidas por el cidofovir, utilizado en el tratamiento de la retinitis por citomegalovirus, pueden ser uni o bilaterales, clásicamente anteriores y con sinequias posteriores que pueden causar una hipotonía grave. Para la rifabutina (antituberculoso), la uveítis suele ser no granulomatosa, unilateral en los pacientes inmunocompetentes y bilateral en los pacientes inmunodeprimidos. En menos ocasiones, se han descrito casos de hipopión, de uveítis intermedia grave, de vasculitis retiniana y de edema macular cistoide.

Afectación del cristalino Las cataratas se relacionan en la mayoría de los casos con la toma de corticoides a largo plazo, pero también dependen de la dosis. Se pueden producir con cualquier forma galénica. La opacificación suele ser subcapsular posterior y provoca una disminución grave de la agudeza visual. Otros fármacos producen cataratas con mucha menor frecuencia. Entre ellos, pueden citarse el alopurinol, la amiodarona, las fenotiazinas, la carbamazepina, las sales de oro, el busulfano o el clorambucilo.

Hipertonía ocular y glaucoma Los corticoides suelen causar hipertonía ocular o un auténtico glaucoma corticoideo de ángulo abierto. Aunque su mecanismo de acción no se ha determinado del todo, se sospecha que los corticoides aumentan la resistencia trabecular a la evacuación del humor acuoso [7] . Una crisis de glaucoma agudo por cierre del ángulo, en los pacientes que tienen una cámara anterior estrecha o una configuración en iris plano, puede desencadenarse por sustancias anticolinérgicas (parasimpaticolíticos) que relajan el esfínter pupilar o por simpaticomiméticos ␣1 que estimulan el dilatador. El tratamiento preventivo se basa en la realización de una iridotomía con láser en los pacientes de riesgo. La cirugía de la catarata elimina en teoría cualquier riesgo de bloqueo pupilar en los pacientes seudofáquicos. Entre los fármacos de acción anticolinérgica, pueden citarse los derivados de la atropina, los antihistamínicos H1 (dexclorfeniramina, cetirizina), el ipratropio utilizado para el tratamiento del asma, los neurolépticos derivados de las fenotiazinas (tioridazina), algunos antiparkinsonianos (biperideno, trihexifenidilo), los antiespasmódicos anticolinérgicos (tiemonio), algunos fármacos usados en urología (oxibutinina), los antidepresivos tricíclicos, así como algunos antidepresivos no tricíclicos (venlafaxina). Los principales simpaticomiméticos ␣1 son los preparados que contienen epinefrina o efedrina, o incluso la clonidina, los antiparkinsonianos precursores de la dopamina y los antidepresivos inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO). Otros fármacos modifican la hidratación y el volumen de las estructuras oculares, como el topiramato, que provoca un derrame ciliocoroideo con edema del cuerpo ciliar, relajación zonular secundaria, engrosamiento del cristalino (miopización de índice) y desplazamiento anterior del plano iris-cristalino, responsable de un cierre del ángulo iridocorneal. El topiramato presenta un radical sulfamida común a otras moléculas como la acetazolamida, el cotrimoxazol o la espironolactona, que puede causar los mismos efectos secundarios. El tratamiento del glaucoma agudo por edema del cuerpo ciliar se basa en la interrupción del fármaco res-

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Escleritis Los bifosfonatos (alendronato, pamidronato, zoledronato, risedronato) son los principales medicamentos causantes de escleritis, aunque pueden inducir una reacción inflamatoria de todas las túnicas (conjuntivitis, epiescleritis, escleritis, uveítis anterior y orbitopatía inflamatoria). En la actualidad, se utilizan ampliamente en el tratamiento de la osteoporosis, de la enfermedad de Paget, en los cánceres osteolíticos o como tratamiento adyuvante de una corticoterapia a largo plazo. Desde el punto de vista fisiopatológico, la afectación inflamatoria de los bifosfonatos se asociaría a la liberación de citocinas proinflamatorias. Los bifosfonatos deben interrumpirse en caso de escleritis o de uveítis. El alendronato y el risedronato son los dos bifosfonatos orales implicados con más frecuencia en caso de escleritis o de uveítis. Por último, puede ser difícil distinguir entre una escleritis en el marco de la enfermedad inflamatoria y una escleritis iatrogénica secundaria al uso de bifosfonatos utilizados como adyuvante de una corticoterapia a largo plazo [9] .

Afectación palpebral y orbitaria La mitad de los pacientes que toman imatinib presentan un edema periorbitario más o menos asociado a epífora. El imatinib es un inhibidor de tirosina cinasa que se utiliza principalmente en el tratamiento de la leucemia mieloide crónica y de los tumores gastrointestinales. El tratamiento de este edema se basa principalmente en las pomadas a base de corticoides y el uso de diuréticos sistémicos cuando existe un edema generalizado [6] . Los inhibidores de BRAF (vemurafenif, dabrafenib y sorafenib) intervienen en la vía de las proteínas activadas por mitógeno (MAP) cinasas que participan en la regulación del crecimiento y de la proliferación celular. Estas nuevas moléculas se utilizan principalmente para el tratamiento de los melanomas, así como de los cánceres renales y tiroideos. Se asocian a la aparición de cánceres epidermoides en ocasiones palpebrales. Por tanto, la vigilancia de los párpados de los pacientes que reciben inhibidores de BRAF es importante. Cuando existe un número excesivo de lesiones cutáneas, se debe plantear una disminución de la dosis [6] .

 Afectación del segmento posterior Afectación retiniana Las afectaciones tóxicas retinianas o coriorretinianas dependen de varios parámetros: la integridad o la alteración de la EMC - Tratado de medicina

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Figura 1. Coriorretinitis serosa central en un paciente que toma 20 mg de hidrocortisona por insuficiencia suprarrenal. La vesícula de despegamiento seroso retiniano es visible en la imagen en infrarrojo (A) y en autofluorescencia (B). Se alimenta por un punto de fuga superomacular en la angiografía con fluoresceína (C). Los cortes vertical (D) y horizontal (E) de tomografía de coherencia óptica de dominio espectral (TCO-DE) confirman la presencia del despegamiento seroso retiniano. El carácter crónico del despegamiento seroso puede sospecharse por la irregularidad de los segmentos externos de los fotorreceptores.

barrera hematorretiniana (maculopatía preexistente, por ejemplo), el grado de hidrofobicidad de las moléculas para el paso de la barrera hematorretiniana, la dosis y la duración de los tratamientos farmacológicos, la existencia de una insuficiencia renal o hepática que limita la eliminación o incluso una predisposición genética.

Afectaciones retinianas vasculares El interferón se utiliza en el tratamiento de la hepatitis B y C, así como en la esclerosis múltiple o en algunas neoplasias. El interferón puede provocar alteraciones de la permeabilidad vascular reversibles al interrumpir el fármaco [10] . Las lesiones retinianas pueden ser asintomáticas en forma de nódulos algodonosos o de hemorragias retinianas aisladas, pero también pueden causar disminuciones importantes de la agudeza visual si se produce una oclusión de la vena central de la retina o una neuropatía óptica isquémica. Las lesiones vasculares retinianas serían más frecuentes en los pacientes diabéticos o hipertensos.

Quistes intrarretinianos La niacina (ácido nicotínico o vitamina B3 ) se prescribe sobre todo para el tratamiento de las dislipidemias. La maculopatía por ácido nicotínico se caracteriza por la presencia de quistes intrarretinianos en la capa nuclear interna y de la plexiforme externa sin difusión en la angiografía con fluoresceína. Esta maculopatía es reversible al interrumpir el tratamiento y sólo se produce con dosis altas [11] . La fisiopatología no está clara, pero podría implicar una liberación de prostaglandinas por el ácido nicotínico o una toxicidad directa sobre las células de Müller sin ruptura de la barrera hematorretiniana.

Maculopatías cristalinas Las maculopatías cristalinas son infrecuentes. Varios fármacos pueden causar depósitos cristalinos refringentes, como la cantaxantina, el talco, la nitrofurantoína, el metoxiflurano y, sobre todo, el tamoxifeno. El tamoxifeno tiene una acción antiestrogénica; se utiliza como tratamiento adyuvante en el cáncer de mama avanzado, pero tamEMC - Tratado de medicina

bién en dosis altas en otros cánceres hormonosensibles, como los gliomas malignos del sistema nervioso central. Se recomienda realizar una evaluación antes de comenzar el tratamiento y después un seguimiento anual. En el fondo de ojo, las maculopatías se presentan como depósitos amarillentos perifoveolares con cristales nados de migración pigmenrefringentes más o menos acompa˜ taria. En la tomografía de coherencia óptica (TCO), los cristales se localizan en las capas retinianas superficiales (capa plexiforme nados interna y capa de fibras nerviosas perimaculares), acompa˜ en ocasiones de lagunas intrarretinianas e incluso de auténticas lagunas foveolares en la capa de los fotorreceptores [12] . Si existen depósitos cristalinos sin otra anomalía, los pacientes están asintomáticos y el tratamiento puede continuarse siempre que se realice un seguimiento oftalmológico periódico. Si existen cavidades intrarretinianas en la TCO, se debe comentar de nuevo con el oncólogo la relación beneficio/riesgo del tamoxifeno para interrumpir o disminuir en gran medida la dosis. Más recientemente, se han descrito depósitos cristalinos en la retina periférica durante la toma de dosis altas de tamoxifeno [13] .

Rupturas de la barrera hematorretiniana Los corticoides, en cualquier forma galénica, pueden desencadenar o agravar las coriorretinitis serosas centrales (CRSC) (Fig. 1). La disminución de la agudeza visual puede ser definitiva si el cuadro se cronifica, con atrofia de la retina externa y alteración del epitelio pigmentario. Si aparece una CRSC durante el tratamiento, se debe replantear la relación beneficio/riesgo. Los inhibidores de las Ras/Raf/proteína activada por mitógeno cinasa/ERK (MEK) cinasas pueden causar oclusiones de la vena central de la retina y despegamientos serosos retinianos múltiples, preferentemente en el polo posterior y, en la mayoría de los casos, al comienzo del tratamiento (Fig. 2). Los despegamientos serosos retinianos tienden a atenuarse con el tiempo y regresan al interrumpir el tratamiento. La fisiopatología de los inhibidores de MEK se desconoce [14] . El fingolimod es un análogo de la esfingosina-1-fosfato (S1P) que interviene en la permeabilidad vascular. Este fármaco se utiliza como tratamiento de fondo en las formas graves de la esclerosis múltiple. Su uso se asocia a la aparición de edema macular

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Figura 2. Corte de tomografía de coherencia óptica de dominio espectral (TCO-DE) de una paciente que recibe un inhibidor de Ras/Raf/proteína activada por mitógeno/ERK cinasa (MEK) con un despegamiento seroso retrofoveolar. Las capas de la retina externa se individualizan bien y no parecen alteradas (imagen del profesor Michel Paques).

(FAME, de fingolimod-associated macular edema), uni o bilateral, 14 meses después de comenzar el tratamiento. Las zonas de FAME se sitúan principalmente a nivel de la capa nuclear interna en la TCO. El edema macular suele ser reversible al interrumpir el tratamiento, pero esta decisión debe tomarse de acuerdo con el neurólogo, dependiendo de la gravedad de la enfermedad [6] .

Afectaciones del par epitelio pigmentario-fotorreceptor Antipalúdicos de síntesis Los APS incluyen la cloroquina, prescrita inicialmente y siempre contra el paludismo, así como la hidroxicloroquina, utilizada frecuentemente en las patologías inflamatorias como el lupus, la artritis reumatoide y las enfermedades del tejido conjuntivo. La prevalencia de las maculopatías, durante la exposición a largo plazo a los APS, es relativamente infrecuente: entre el 0,5% y el 7,5% con la hidroxicloroquina y más frecuente con la cloroquina (10-25% según las series) [15] . Los factores de riesgo de las maculonos, patías por APS son: una duración del tratamiento mayor de 5 a˜ una dosis acumulada total mayor de 1.000 g para la hidroxicloroquina o mayor de 460 g para la cloroquina, una edad mayor de nos, una maculopatía preexistente o una insuficiencia renal 60 a˜ o hepática. Por otra parte, hay que prestar atención al peso de los pacientes, porque la dosis farmacológica debe calcularse respecto a la masa magra y no a la masa total; por tanto, los pacientes con sobrepeso presentan un riesgo de recibir una sobredosis. Por último, algunos polimorfismos de riesgo en el gen ABCA4, implinar un papel cado en la enfermedad de Stargardt, podrían desempe˜ predisponente a la aparición de toxicidad por APS [15, 16] . Inicialmente, los pacientes se encuentran asintomáticos, tras lo que pueden describir la percepción de escotomas paracentrales que dificultan la lectura. La evolución se caracteriza por una disminución de la agudeza visual central con fotofobia. Los trastornos de la visión nocturna y las fotopsias aparecen de forma tardía. nos La detección precoz se ha revolucionado en los últimos a˜ por la aparición de la TCO de dominio espectral (TCO-DE) y de la imagen con autofluorescencia. Sin embargo, el campo visual es la exploración de referencia más sensible. En las últimas recomendaciones de la American Academy of Ophthalmology (AAO), se aconseja realizar un campo visual central automatizado 10-2 acoplado a otra exploración objetiva, que puede ser un electrorretinograma multifocal (ERGmf) o la TCO-DE [17] . En las formas iniciales, el campo visual muestra un déficit focal bilateral por encima del punto de fijación (la fóvea está respetada). El ERGmf presenta una disminución de la amplitud y un retraso del tiempo de culminación para los hexágonos que se proyectan por debajo del punto de fijación, lo que corresponde al sitio preferente de las afectaciones tóxicas por APS. En la TCO-DE se observa un pinzamiento de las zonas de interdigitación y elipsoides, y después de la capa nuclear externa, con un aspecto en «platillo volante» (Fig. 3). Las alteraciones en las imágenes de autofluorescencia son más tardías. La exploración de la autofluorescencia se aconseja en pocos casos en el marco de la detección precoz. La maculopatía suele presentarse como una zona hipoautofluorescente en «medialuna» subfoveolar delimitada por un ribete hiperautofluorescente (Fig. 4). La localización macular predominante con un inicio de las lesiones a nivel inferofoveolar hace sospechar el papel de la exposición luminosa o una fisiología específica de los conos maculares. Recientemente, se han descrito las afectaciones reti-

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Figura 3. Corte vertical de tomografía de coherencia óptica de dominio espectral (TCO-DE) del ojo derecho de la paciente de la Figura 1 en una maculopatía por hidroxicloroquina con una zona de adelgazamiento a expensas de la retina externa que crea una imagen característica en «platillo volante». En las cartografías de grosor en el mapeo mediante TCO, las zonas de adelgazamiento se sitúan preferentemente a nivel inferomacular (imagen del Dr. Nabil Salamé).

Figura 4. Retinofotografías en color e imágenes de autofluorescencia de una maculopatía por hidroxicloroquina. La afectación es bilateral y predomina a nivel inferofoveolar. Las zonas adelgazadas aparecen hipoautofluorescentes y están rodeadas de un halo hiperautofluorescente (imagen del Dr. Nabil Salamé).

nianas pericentrales iniciales, en particular en los pacientes de origen asiático (Fig. 5A, B) [18] . En los pacientes que reciben APS a largo plazo, se debe realizar una evaluación oftalmológica comno) y, después, pleta antes de iniciar el tratamiento (o en el primer a˜ no tras 5 a˜ nos de tomarlos si no existen factores de una vez al a˜ riesgo identificados. La fisiopatología de la maculopatía por APS está comenzando a dilucidarse. La cloroquina elevaría el pH lisosómico de las células del epitelio pigmentario de la retina, lo que provoca una disfunción celular con déficit de la fagocitosis de los segmentos externos de los fotorreceptores y la acumulación de la lipofuscina [19] . La gran afinidad de la cloroquina por la melanina explica su concentración en el epitelio pigmentario. Las células del epitelio pigmentario mueren y el pigmento liberado migra a la retina externa [20] . Dos estudios histopatológicos sobre la retina humana con toxicidad por cloroquina han demostrado la desaparición de los conos y de los bastones con una preservación de los conos maculares, lo que explica el aspecto en «ojo de buey». EMC - Tratado de medicina

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Figura 5. A. Aspecto de una retinopatía pericentral por hidroxicloroquina en autofluorescencia en azul y en autofluorescencia en infrarrojo cercano. B. Mismo paciente; cortes horizontales de tomografía de coherencia óptica de dominio espectral (TCO-DE) con un adelgazamiento de la retina externa pericentral.

También pueden producirse intoxicaciones agudas por quinina, aunque, por fortuna, son raras. El contexto de aparición es particular (intento autolítico, envenenamiento o aborto). El cuadro clínico es muy diferente, con una disminución de la agudeza nada de una midriasis arrefléxica y de un estrevisual acompa˜ chamiento del campo visual. En el fondo de ojo, el aspecto corresponde a una oclusión bilateral de la arteria central de la retina. El ERG global se caracteriza por una respuesta escotópica mixta electronegativa. Deferoxamina La deferoxamina es un quelante del hierro y del aluminio, que se prescribe en la hemocromatosis y en los pacientes que reciben transfusiones con regularidad. La afectación oftalmológica se caracteriza por la aparición de cataratas, de una neuropatía óptica y de una alteración del epitelio pigmentario, tanto en la mácula como en la retina periférica. En el fondo de ojo, la afectación macular se parece a la observada en las distrofias reticulares. Si no se interrumpe el tratamiento, las lesiones evolucionan hacia la aparición de zonas de atrofia extensas. Neurolépticos Las fenotiazinas (históricamente la tioridazina [21] , pero también la clorpromazina [22] y la flufenazina [23] ), así como los neurolépticos atípicos (clozapina y aripiprazol [24] ) se asocian a la aparición de modificaciones pigmentarias coriorretinianas con atrofia secundaria. Se ha descrito la aparición de edema macular con la risperidona [25] . Vigabatrina La vigabatrina se utiliza como primera elección en el tratamiento del síndrome de West (o espasmos infantiles) y como segunda elección en las epilepsias refractarias. La vigabatrina provoca un estrechamiento concéntrico del campo visual, que permanece asintomático durante mucho tiempo. Determinar la prevalencia de la alteración campimétrica es difícil debido a las medicaciones concurrentes, pero también de las otras patologías cerebrales asociadas. Se trata de una toxicidad idiosincrásica de predominio masculino. Sin embargo, la toxicidad aumenta con la duración del tratamiento, la dosis diaria y la dosis total acumulada. La vigabatrina es un inhibidor irreversible de la ácido ␥-aminobutírico (GABA) transaminasa, que aumenta la concentración EMC - Tratado de medicina

intracerebral de GABA. Las neuronas se hiperpolarizan, con una abertura secundaria de los canales de cloruro. Algunos estudios sugieren que la taurina (cuyas concentraciones están disminuidas en los pacientes que toman vigabatrina) y la exposición luminosa podría limitar la toxicidad de la molécula [26] . En la histología, la afectación retiniana puede ser global, pero suele predominar en las células ganglionares, respetando relativamente las fibras destinadas a la mácula. Por tanto, los déficits de fibras son más visibles en los cuadrantes superiores e inferiores de la capa de fibras nerviosas retinianas en la TCO (Fig. 6). El ERG global muestra una disminución de la amplitud y un retraso de la onda b fotópica e incluso de la onda b escotópica, lo que sugiere una disfunción retiniana interna (a nivel de las células bipolares) predominante en los conos [27] . Los potenciales oscilatorios están disminuidos, e incluso ausentes, lo que refleja la impregnación de las células amacrinas. La disminución del flicker sería el parámetro que mejor correlaciona con el estrechamiento del campo visual. Las recomendaciones de seguimiento se basan en la realización de un campo visual (cinético manual, automatizado de 135 punnos tos o estático 30-2) cada 6 meses durante los primeros 5 a˜ y luego anual si no hay alteraciones. Si no se puede realizar el no peque˜ no o adulto con secuela neurológica), campo visual (ni˜ el seguimiento de la vigabatrina se basa en el ERG global. Sin nalar que este tipo de tratamiento se basa en embargo, se debe se˜ la valoración de la relación beneficio/riesgo. La interrupción del tratamiento, que se recomienda si hay una alteración del campo visual o de la función visual, deja en ocasiones a estos pacientes en un callejón sin salida terapéutico ante la ausencia de alternativa posible. Análogos nucleosídicos de la transcriptasa inversa La didanosina (análogo nucleosídico de la guanosina) se utiliza en caso de intolerancia o de resistencia a la azidotimidina. Los pacientes refieren una constricción de su campo visual asociada a dificultades en la visión nocturna. En el fondo de ojo, las modificaciones se detectan esencialmente en las imágenes de autofluorescencia con zonas de atrofia bien delimitadas en el medio de la periferia retiniana, rodeadas de una alteración granular de la autofluorescencia [28] . Se ha descrito una serie de maculopatía tóxica con el ritonavir, otro antiviral utilizado contra el virus de la inmunodeficiencia

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Figura 7. Retinofotografías en color de una paciente de 20 a˜ nos de origen tunecino con antecedentes de tuberculosis ganglionar en la adolescencia. Ha presentado una agudeza visual limitada a 1/20 en cada ojo después de un mes y medio de tratamientos antituberculosos. Las papilas aparecen pálidas y excavadas. No es posible determinar qué parte de la alteración corresponde al etambutol y cuál a la isoniazida.

El etambutol tiene una acción sinérgica con la isoniazida. Por tanto, ambas moléculas suelen prescribirse asociadas. En caso de toxicidad, no siempre es posible determinar qué parte de la afectación corresponde a cada fármaco (Fig. 7). La neuropatía tóxica por etambutol puede aparecer en cualquier momento, por lo que es importante informar a los pacientes de los signos clínicos por los que deben consultar de urgencia. Aunque no existe un consenso para la vigilancia de los tratamientos con etambutol, se aconseja realizar una evaluación con medición de la agudeza visual, una prueba de visión de los colores de tipo 15 Hue desaturada y un campo visual estático (por ejemplo, Humphrey 30-2) antes de comenzar el tratamiento y luego cada 3 meses.

Neuropatía óptica tóxica edematosa anterior Figura 6. Retinofotografía en color de un paciente con toxicidad por vigabatrina. Las papilas están decoloradas. Las fibras aparecen relativamente respetadas a nivel interpapilomacular en la capa de fibras nerviosas retinianas en la tomografía de coherencia óptica (TCO).

humana [29] . Las maculopatías descritas presentaban modificaciones pigmentarias con cristales, asociados más o menos a telangiectasias.

Neuropatía óptica Neuropatía óptica tóxica clásica retrobulbar Generalidades Las neuropatías ópticas tóxicas clásicas corresponden a una afectación selectiva del fascículo interpapilomacular. Se presentan en la mayoría de los casos como una disminución de la agudeza visual con un escotoma central o centrocecal y una discromatopsia de eje rojo-verde. En el fondo de ojo, la papila aparece normal o con una palidez temporal secundaria. Esto se observa, por ejemplo, en las neuropatías inducidas por ciertos antibióticos (etambutol, isoniazida, linezolid, cloranfenicol y estreptomicina), por la hormonoterapia con tamoxifeno y por antimitóticos (vincristina, vinblastina, carboplatino y metotrexato). Caso particular del etambutol El etambutol es un antimicobacteriano que se utiliza en el tratamiento de la tuberculosis. El riesgo de aparición de una neuropatía por etambutol es mayor en caso de dosis elevada (incidencia del 18% con un tratamiento de 35 mg/kg/día, del 6% con 25 mg/kg/día y menor del 1% si la dosis es de 15 mg/kg/día) [30] , después de una duración promedio del tratamiento de 3-5 meses, de la existencia de insuficiencia renal o hepática, de la asociación con diabetes, de la toma de alcohol, de tabaquismo activo y en las edades extremas de la vida. La interrupción precoz del tratamiento puede permitir una cierta recuperación visual, aunque limitada por la intensidad de la disminución de la agudeza visual y de la antigüedad del tratamiento.

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Generalidades Las neuropatías ópticas edematosas son más infrecuentes En el fondo de ojo, existe un edema de papila bilateral que puede ser nado de hemorragias peripapilares. La afecasimétrico, acompa˜ tación del campo visual y la existencia de discromatopsia son variables, dependiendo del grado de afectación del fascículo interpapilomacular. Esto es lo que sucede con la amiodarona [31] , el interferón alfa, los inmunosupresores (ciclosporina y tacrolimús) y los antiinflamatorios como los inhibidores del TNF (infliximab, etanercept). Caso particular de la neuropatía por amiodarona Aunque la incidencia de la neuropatía óptica por amiodarona es muy baja (0,0016%), éste es el fármaco antiarrítmico más prescrito en el mundo, por lo que es importante conocer este cuadro. Presenta unas características clínicas similares a las de las neuropatías ópticas isquémicas anteriores agudas no arteríticas. Sin embargo, suele aparecer de forma insidiosa y bilateral. Por tanto, hay que ofrecer una información clara a los pacientes que toman amiodarona. Los factores de riesgo conocidos son el sexo masculino y una duración superior a 12 meses aunque la dosis diaria sea baja. La amiodarona también puede interferir con el metabolismo de la digoxina. En la fase aguda, la disminución de la agudeza visual puede ser muy variable (de 10/10 o reducida a una percepción luminosa). Tras interrumpir el tratamiento, alrededor del 50% de los pacientes presenta una mejora visual, mientras que un 25% tiene al menos un ojo en situación de ceguera legal. La resolución del edema de papila es lenta y tardía. La amiodarona alteraría el metabolismo lisosómico, lo que provoca una acumulación de lípidos con depósitos laminares citoplásmicos que perturbarían el flujo axoplásmico [32] . Caso particular de los inhibidores de la fosfodiesterasa 5 La toma de inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (citrato de sildenafilo, tadalafilo, vardenafilo, udenafilo y avanafilo), que se utilizan en el tratamiento de la disfunción eréctil en el varón, se asocia a un riesgo doble de neuropatía óptica isquémica anterior aguda [33] . Se debe advertir a los pacientes que presentan factores de riesgo cardiovasculares (antecedentes de infarto de miocardio, hipertensión arterial tratada con riesgo de episodio de hipotensión arterial EMC - Tratado de medicina

Iatrogenia ocular de los fármacos sistémicos  E – 6-0350

nocturna) de la posibilidad de aparición de este efecto adverso. Por otra parte, el 3-11% de los pacientes que toman sildenafilo describen una visión azulada intermitente [34] .

 Conclusión Como se ha visto, muchos fármacos pueden causar una iatrogenia ocular y la lista que se ha presentado en este artículo dista mucho de ser exhaustiva. La farmacovigilancia es esencial y es responsabilidad de todos los médicos. Aunque se han esclarecido algunos mecanismos, un mejor conocimiento de las bases moleculares que dan lugar a la toxicidad es necesario y ayudaría a mejorar los protocolos de vigilancia, que en muchos casos son inadecuados.

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C. Faure ([email protected]). Générale de santé, Clinique Saint-Martin, 18, rue des Roquemonts, 14050 Caen, France. Unité d’électrophysiologie, Centre hospitalier national d’ophtalmologie des Quinze-Vingts, 28, rue de Charenton, 75571 Paris, France. I. Audo. Unité d’électrophysiologie, Centre hospitalier national d’ophtalmologie des Quinze-Vingts, 28, rue de Charenton, 75571 Paris, France. Inserm, U968, 75012 Paris, France. Sorbonne universités, Université Pierre-et-Marie-Curie Paris 06, Unité mixte de recherche (UMR) S968, Institut de la vision, 75012 Paris, France. Centre national de la recherche scientifique (CNRS), Unité mixte de recherche (UMR) 7210, Paris, France. Centre hospitalier national d’ophtalmologie des Quinze-Vingts, Département hospitalo-universitaire ViewMaintain, Inserm-Direction de l’hospitalisation et de l’organisation des soins-Centre d’investigations cliniques (DHOS CIC) 1423, 75012 Paris, France. Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo: Faure C, Audo I. Iatrogenia ocular de los fármacos sistémicos. EMC - Tratado de medicina 2017;21(1):1-7 [Artículo E – 6-0350].

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