Infarctus du myocarde et revascularisation. Indications actuelles

Infarctus du myocarde et revascularisation. Indications actuelles

Rev M&d Intrme ( 199.5) 16, 673-683 0 Elsevier, Paris Mise au point Infarctus du myocarde et revascularisation. Indications actuelles G Grollier, P ...

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Rev M&d Intrme ( 199.5) 16, 673-683 0 Elsevier, Paris

Mise au point

Infarctus du myocarde et revascularisation. Indications actuelles G Grollier, P Scam, B Valette, D Agostini, JC Potier Service de soins intensifs de cardiologie, CHlJ CGte de Nacre, 14033 Cam Cedex, France (Regu le 21 fevrier 1995 : accepte le 2 juin 1995)

R&m6 - Le r6le physiopathologique de la thrombose dam la genese de I’infarctus du myocarde. envisage des le debut de ce siecle a conduit a son aboutissement therapeutique logique, la thrombolyse, il y a une dizaine d’annees. La mortalit& a court, moyen et long terme est, on le sait aujourd’hui, fonction de la permeabilite coronaire, du delai de mise en route du traitement permettant la revascularisation, de son efficacitt, de sa rapidite d’action et du maintien de la permeabilite apres reperfusion. L’influence du delai de reperfusion a Cte demontree des 1986 par I’Ctude GISSI. Darts cette etude la mortalite a 21 jours sous thrombolytique (compare au traitement conventionnel) Ctait reduite respectivement de 47. 23 et 17% selon que les patients Ctaient trait& darts l’heure, les 3 heures ou entre 3 et 6 heures apres le debut des manifestations douloureuses. Un des enseignements essentiels de l’etude GUSTO rapport&e fin 1993 fur la confirmation de la theorie dite N de I’artere ouverte )) : la mortalite a 30 jours Ctait de 4,4% chez les patients ayant un flux normal a la 90’ minute quel que soit le thrombolytique utilise contre 8,9% lorsque I’artere restait occluse. La demonstration de I’indr&t de I’aspirine darts le maintien de la permeabilite coronaire apres thrombolyse fut apportee par I’Ctude ISIS-2 : le groupe des patients randomis& pour recevoir seulement de I’aspirine avait une reduction de mortalite B 5 semaines de 23% alors que dans le groupe randomise pour recevoir de la streptokinase settle la mortalhe Ctait diminuee de 25% et dam le groupe recevant aspirine et streptokinase la mortalite Ctait reduite de 42% par rapport au groupe ne recevant ni aspirine ni streptokinase. Cependant la mortalite des premiers jours suivant la randomisation etait identique dans les groupes avec et saris aspirine suggerant plus une action sur la prevention des rtinfarctus que sur l’acceleration de la lyse. Cependant, malgre I’amelioration des protocoles therapeutiques un flux normal, gage d’une mortalite reduite, n’est obtenu. a la 90e minute, que chez 54% des patients ayant I’association aspirine-t-PA acctlCr&hCparine. Certaines mesures pourraient dtts a present accroitre I’efticacite de la thrombolyse : I) ameliorer le diagnostic positif d’infarctus et diminuer les delais de debut de la thrombolyse ce qui doit passer par le renforcement de la conviction de l’efficacite de la thrombolyse dans la population medicale elle-meme atin de se dormer tous les moyens pour obtenir une revaacularisation rapide ; 2) definir la meilleure approche de thrombolyse en fonction des caracteriatiques propres du patient : les patients vus darts les 6 premieres heures (ou dam les 12 premieres heures en cas d’infarctus anterieur ou d’infarctus etendu) et qui n’ont pas de contre-indication sptcifique devraient immediatement recevoir de I’aspirine (160 a 325 mg) et un traitement thrombolytique intraveineux. Un traitement heparinique par voie intraveineuse doit Ctre associe en cas d’utilisation du t-PA mais le benefice de I’heparinotherapie est moms evident lorsqu’on utilise I’anistreplase et la streptokinase associees h I’aspirine. L’administration de t-PA acceleree est preferable a la streptokinase dam la majorite des cas mais est particulierement indiquee chez les patients de mains de 75 arts qui ont un infarctus anttrieur ou un infarctus Ctendu, trait& dana les 4 heures suivant le debut des sympt8mes et chez les patients ayant deja ete trait& par streptokinase ou anistreplase (du fait des anticorps qui peuvent apparaitre apt& une premiere exposition) ; les patients ayant une contre-indication au traitement thrombolytique ou une alteration hemodynamique severe devraient pouvoir btneficier d’une angioplastie rapide. infarctus aigu du myocarde I thrombolyse I angioplastie coronaire / chirurgie coronaire

Summary - Myocardial infarction and revascularization: current indications. The physiopathologir role of thrombosis in the genesis of myocardial infarction, began to be suspected early in the 20th centuq but its logical treatment, fhromho/ysis. wasjirst used on a large scale only ten years ago. Today, it is well established that short, middle and long-term mortality is correlated to coronay permeability, the delay in the revascularization treatment start-up, its effZcacy, its swiftness of action, and to the maintaining qf permeability,following repecfusion. The importance of time elapse b+re reperfusion is obtained was demonstrated as early as 1986 by the GISSI study. According to this study, the administration of streptokinase (compared to a conventional treatment) reduced mortalit>> at 21 days respectively by 47%. 23%, and I7%, depending on whether patients were treated within one hour, three hour-s, or between 3 and 6 hours following the onset of the painful1 symptoms. One of the major teachings of the GUSTO study, reported at the end qf 1993, was the confirmation of the so-called c
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G Grollier et al

prevention against reocclusion than one of accelerating dissolution of the thrombus. However, in spite of improved therapeutical protocols, a normaljlow, which is the major criteria for a reduced mortality, is only obtained at the 90th minute in 5470 oj’the patients who were administred the up-to-date treatment ie aspirin-accelerated t-PA-heparin in combination. Certain measures could increase the eficacx of thmmbol>~sis: a shorter dela! in performing thrombolysis conditioned in part to a reinforcement of the health professionals’conviction that thrombolysis is valuable and allows a prompt coronav revascularization and a significant reduction of mortality; a clear definition of the best thrombolytic approach for each individual patient: patients seen in thefirst 6 hours (or within thejirst 12 hours in case of anterior or of extended myocardial infarction) and who have no specific contra-indication, should immediately be given aspirin (160 to 325 mg) and undergo intravenous thrombolytic treatment. Intravenous heparin must also be given in case of u&sation of t-PA but the benejit of heparinotherapy seems lesser when anistreplase or streptokinase are associated to aspirin. The administration of accelerated t-PA is preferable to streptokinase in the majority of the cases, but is particularly indicated among patients aged under 75years who have an anterior m.yocardial infarction or present an extended infarction, who could be treated within the first 4 hours following the onwt of symptoms. The administration of accelerated t-PA should also be used among patients having hada previous streptokinase oranistreplase treatment due to antibodies that may developfollowing ajirst exposition. Finally patients with a contra-indication to a thrombolytic treatment, or with a serious hemodynamic impairment, should benejitfrom a quickly prrcutane0u.s transluminal angioplasty. acute myocardial

infarction

/ thrombolysis I percutaneous transluminal

L’amClioration de la prise en charge de l’infarctus du myocarde est un des succ~s majeurs de la cardiologie modeme comme en attestent les chiffres de mortalit& Depuis le dkveloppement des unit& de soins intensifs de cardiologie il y a 30 ans, la mortalitk prkoce de l’infarctus aigu du myocarde a chutC de 25% en 1963 B environ 6% aujourd’hui chez les patients thrombolysts. Cette Cvolution favorable est like d’une part 5 la prevention et au traitement des troubles du rythme graves et d’autre part, depuis environ 10 ans, B la restauration de la perfusion coronaire ?Ila phase aigug de l’infarctus essentiellement par la thrombolyse intraveineuse. L’importance de la thrombose dans la genkse de l’infarctus, tvoquCe d&s 1912, a CtCcontroverske pendant de nombreuses annCeset ce n’est que dans le dCbut des an&es 1980 que debut&rent de grande ttudes randomisees confirmant 1’intCrEt de la thrombolyse et, d’une faGon plus g&&ale des techniques de revascularisation, g la phase [email protected] de l’infarctus. DE LA THROMBOSE

ii LA THROMBOLYSE

L’kvocation du r81e de la thrombose dans la gentse de l’infarctus du myocarde remonte 2 1912 [l] mais ce concept fut contest6 par plusieurs Ctudes autopsiques contradictoires [2,3]. Le rGle de la thrombose fut remis Bl’ordre du jour a la fin des an&es 1970 dam une Ctude coronarographique et chirurgicale me&e par Dewood et al : la coronarographie montrait une thrombose coronaire chez 87% des patients ttudits dans les 4 heures suivant le dtbut des symptGmes alors qu’elle n’Ctait retrouvke que chez 65% des patients entre 12 et 24 heures. La diffkrence de frtquence des occlusions thrombotiques dans le temps s’expliquait par la thrombolyse physiologique [4] et est probablement Stl’origine des discordances des rksultats des ttudes autopsi-

coronary angioplasty I coronary surgery

ques. L’ktude de Dewood et ul ktablissait done une base physiopathologique en faveur du traitement thrombolytique et ouvrait ainsi une nouvelle kre dans le traitement de l’infarctus aigu du myocarde. Les Ctudes angioscopiques montrkrent par la suite que le thrombus se formait habituellement en regard d’une plaque athCromateuse fissurke ou rompue [5]. L’analyse prCcise de coronarographies rkaliskes au d&ours de l’infarctus montre que la l&ion pariktale (la plaque athkomateuse) reprksente moins de 60% du rktrtcissement du diamktre art&iel dans deux tiers des cas. La rupture de plaque semble &tre le point de d6part de la thrombose. La composition et les caractkristiques de la plaque athtromateuse jouent un r61e dans la survenue des ruptures : les plaques lisses, excentrkes, riches en lipides sont plus susceptibles de se rompre que les plaques fibreuses pauvres en lipides. La rupture de la plaque peut Stre d’origine endog&ne (hkmorragie intrapariktale) ou exogbne (variations physiologiques du tonus vasomoteur, de la pression artkielle, stress mkcanique dO A la torsion de l’artkre SIchaque contra&ion cardiaque...) [6]. DE LA REPERF’USION A L’AMhLIORATION DU PRONOSTIC Les 6tudes animales ont montrk que la n&rose myocardique due B une occlusion coronaire est un phCnom&ne progressif se dkroulant sur plusieurs heures [7]. Les myocytes du sous-endocarde sont d’abord atteints avec une extension des l&ions se faisant progressivement vers le sous-Cpicarde. La quantitk de muscle ischkmique menact par la n&rose dCpend de la duke de l’ocelusion et l’importance du sauvetage myocardique est fonction du d&i de reperfusion. Les ttudes de thrombolyse ont par la suite confirm& ces donnkes expkrimentales ; ainsi la taille de l’infarc-

Infarctus du myocarde et revascularisation Tableau I. Des acronymes a connaitre.

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._

Significclrion

Dute

R&dtuts

Gruppo Italian0 per lo Studio della Streptochinasi nell’hifarto Miocardico

1986

Mise en evidence de I’interet de la streptokinase a la phase aigue de I‘infarctus

ISIS-Z

Second International Study of Infarct Survival

1988

Mise en evidence de I’intCret de l’aspirine prescrite isolement ou associee P la thrombolyse

LATE

Late Assessment of Thrombolytic Efficacy

I993

Mise en evidence de I’intCrt3 de la thrombolyse au-de18 de la 6e heure

EMIP

European Myocardial Infarction Project Group

I993

Mise en evidence de la faisabilite de la thrombolyse prehospitaliere

GUSTO

Global Utilisation of Streptokinase and Tissue Plasminogen Activator for Occluded Coronary arteries

1993

Mise en evidence de la superiorite du t-PA sur la streptokinase snr la mortalite a 30 jours

tus estimee a l’aide des dosages enzymatiques est directement en rapport avec le d&i de reperfusion [8]. L’influence du delai de reperfusion a ttC demontree de faGon Cclatante par l’etude GISSI. Dans cette etude la mortalite a 21 jours sous thrombolytique (compare au traitement conventionnel) Ctait reduite respectivement de 47, 23 et 17% selon que les patients ttaient trait& dans l’heure, les 3 heures ou entre 3 et 6 heures apres le debut des manifestations douloureuses [9]. L’Ctude GUSTO-angiographique a recemment confirme l’hypothese encore discutee auparavant que plus la restauration du flux est rapide et complete, moins la fonction ventriculaire gauche est alteree et plus la mortalite est basse [lo]. DE GISSI A GUSTO De nombreuses etudes aux acronymes les plus divers ont montre l’interet de la thrombolyse, d’abord par rapport au traitement conventionnel, puis elles ont eu pour objet de comparer l’efficacite des differents thrombolytiques entre eux (tableau I). L’Ctude GISSI publiee en 1986 fut la premiere a demontrer de faGon indiscutable l’interet de la thrombolyse intraveineuse a la phase aigue de l’infarctus en termes de survie [9]. Cependant la thrombolyse n’etait pas un concept therapeutique nouveau : la streptokinase intraveineuse fut utiliste des les annees 1950 dans cette indication [I I]. Plusieurs etudes multicentriques furent rapportees dans les annees 1960-70 [12]. Malheureusement les resultats de ces etudes sur la fonction ventriculaire gauche et la mortalite furent decevants du fait du caractere tardif du traitement et des doses inadequates administrees. Le regain d’int&t pour la thrombolyse fut la condquence de la mise en evidence d’une recanalisation coro-

naire rapide apt-es administration intracoronaire de streptokinase, d’abord rapportee par Chazov et al en 1976 ] 131puis par Rentrop er al en 1979 [ 141.De nombreusesetudes mom&rent par la suite qu’une recanalisation coronaire pouvait ainsi &treobtenue dans 75% descas par cette voie d’administration [ 151.Du fait de l’impossibilite d’administration large par la voie intracoronaire, l’interet de la voie intraveineuse fut r&value. LES AGENTS THROMBOLYTIQUES [16] (tableau II) Les produits utilises en pratique courante dans l’infarctus du myocarde sont la streptokinase, l’anistreplase (anisoyled plasminogen-streptokinase activator complex ou APSAC), l’activateur tissulaire du plasminogene (t-PA) et, a un moindre degre, l’urokinase. La streptokinase est un polypeptide monobrin derive des cultures de streptocoque beta-hemolytique. Elle n’a pas d’action enzymatique directe sur le plasminogene mais elle se lie au plasminogene et cette liaison entraine une modification de la conformation moleculaire de telle sorte que le complexe devient une enzyme active. Le complexe plasminogbne-streptokinase actif permet le clivage d’autres molecules de plasminogene et done leur activation. L’anistreplase est un thrombolytique de seconde gCn&ration constitue de streptokinase like au lys-plasminogene dans le but de former un complexe activateur direct du plasminogene. Une acylation rend cet activateur inactif et le protege contre les inhibiteurs de la plasmine ce qui permet d’obtenir d’une part une demivie longue d’environ 100 minutes et d’autre part la possibilite d’administration en un bolus de 5 minutes. Une fois dans la circulation le produit devient actif apres sa

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G Grollier er nl

Tableau II. Les thrombolytiques uti1isCsen pratique courantc.

Strrptokincise (StreurusPJ

Posologie

1.5 M d’unitts en 60 B 90 min 2 la seringue Clectrique

Avantages theoriques

APSAC (Bninctre”“J

I5 mg en bolus IV pui, 0.7.5 mg/kg bur 30 min (max 35 mg)

30 unit& IV en 5 min

Stlectif du caillot ThCoriquement mains de aaignements

Injection rapide

Courtc : nCcessitCd’introduire I’hCparine rapidement

Longue : action prolongie

Demi-vie

Longue : action prolongCe

Allergie

Oui (I ,4%)

NOII

Oui

Autres reactions secondaires

Hypotension, fi&re, nausCes, rash (4 IO%)

Non

Hypotension, fi&re. nausCes

Saignements

Oui (I g 27~ dont 0,5 d’AVC)

Oui : AVC > streptokinase

Oui (17%) ; AVC : OS%

Impossible entre 3 jours et 5 rnois

Oui

Impossible entre 5 jours et I2 mois

Oui

Oui

Oui

700 FF

> 5 000 FF

> 5 000 FF

Doses rCpCtCes Diminution de la morta1itC CotIt

IV : intraveineux; AVC : accident basculaire c&&ral

deacylation. Alors qu’in vitro l’anistreplase a une specificite pour la fibrine, cet effet ne s’observe pas in vivo et conduit a l’inverse a une diminution du fibrinogene circulant de 60 a 80% apres l’injection d’une dose de 30 unites. L’urokinase est quant a elle une vraie enzyme provenant des urines ou des cultures de cellules parenchymateuses r&ales. Elle existe sous forme de simple ou de double chaine. Elle clive directement un lien peptidique specifique sur le plasminogene et le transforme en sa forme active, la plasmine. Le t-PA est une enzyme naturelle produite par de nombreux tissus parmi lesquels les cellules endothtliales vasculaires. I1 clive le mEme lien peptidique que l’urokinase pour activer le plasminogene. Le t-PA a un site de liaison sur la fibrine permettant son attache preferentielle sur un thrombus formt saris lyse importante du plasminogene circulant. Cependant une activation systemique du plasminogene se produit lorsque le t-PA est prescrit en therapeutique [ 171. Une difference importante entre le t-PA et la streptokinase ou l’urokinase est sa relative sptcificite pour la fibrine. La fibrine augmente la vitesse de conversion du plasminogene en plasmine en presence de l’activateur du plasminogene.

La fixation a la fibrine de l’activateur du plasminogene entraine une modification de la forme de l’activateur ce qui a pour consequence une augmentation de l’affinite du plasminogene pour la surface du caillot [ 181. Le t-PA fut d’abord obtenu a partir des cellules du melanome de Bowes mais il est maintenant produit par genie genetique sous une forme recombinante, le rt-PA ou encore alteplase, commercialise sous le nom d’[email protected](mais le terme t-PA reste consacre par l’usage). Comparaison des thrombolytiques

entre eux

Les premieres etudes demontrant l’efficacite de la thrombolyse ont ete menees contre placebo ou par comparaison au traitement conventionnel. Elles demontrerent l’efficacite Cvidente des thrombolytiques en termes de mortalite : globalement le traitement thrombolytique permet une reduction de la mortalite de 25% a 30-35 jours chez les patients trait& rapidement. Une autre &ape fut de demontrer l’eventuelle superioritt d’un produit par rapport aux autres. Un certain nombre d’etudes angiographiques montraient la superiorite du t-PA compare le plus souvent a la streptokinase en termes de rapidite de d&obstruction ; a distance la dif-

Infarctus du myocarde et revaacularisation

ference avait tendance a s’estomper. Cependant on pouvait theoriquement esperer une amelioration en termes de survie d’une recanalisation plus rapide. Trois etudes comparerent la streptokinase, le t-PA et I’APSAC [ 1921] mais elles ne montrerent pas de benefice particulier pour le t-PA. Cependant l’etude GUSTO publiee a la fin de I’annee 1993 portant sur 41 021 patients confirma la superiorite du t-PA administre de faGon acceleree (tableau II) par rapport a la streptokinase et a I’association t-PA-streptokinase. La mortalite a 30 jours dans le groupe t-PA accClCrCassocie a l’heparine intraveineuse est de 63% versus 7,3% dans les deux groupes streptokinase alors que la mortalite dans le groupe association streptokinase-t-PA, la mortalite est intermediaire (7%). Cette etude demontre que la strategic t-PA acce1CrCepermet de sauver une vie de plus pour 100 patients trait& lorsqu’elle est comparee a la strategic streptokinase mais au prix d’un risque d’hemorragies cerebrales accru de 0,2 a 0,3% [22]. Un des enseignements essentiels de I’etude GUSTO est la confirmation de la theorie de l’artere ouverte : plus la recanalisation est obtenue precocement plus le benefice en termes de mortalite est grand puisque le benefice en termes de permeabilite n’est observe dans le groupe t-PA qu’a la 90” minute (8 1% dans le groupe t-PA versus 54% dans le groupe streptokinase intraveineuse, 60% dans le groupe streptokinase et htparine intraveineuse et 70% dans le groupe associant streptokinase et t-PA) alors qu’a la 120e minute l’ensemble des groupes a un taux de permeabilite identique. Le lien entre mortalitt et permeabilite est evident puisque la mortalite a 30 jours Ctait de 4,4% chez les patients ayant un flux normal a la 90” minute quel que soit le thrombolytique utilist contre 8,90/clorsque l’artere restait occluse. LES TRAITEMENTS ASSOCIb A LA THROMBOLYSE Les mecanismes conduisant a la formation de thrombi et a leur dissolution dans les art&es coronaires sont complexes, faisant intervenir les plaquettes, la coagulation sanguine dans son ensemble, la paroi arterielle et les conditions de flux sanguin. 11n’est done pas etonnant que des agents pharmacologiques agissant sur les plaquettes et la coagulation puissent interagir avec les activateurs du plasminogbne pour accelerer leur effet ou maintenir la permeabilite coronaire apres desobstruction. Ces produits souvent qualifies d’adjuvants comprennent essentiellement les antiagregants plaquettaires dont le chef de file est I’aspirine et les antithrombiniques represent&, par l’heparine.

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L’aspirine et les autres agents antiagrb.gant.5 L’aspirine ou acide acetylsalicylique a des effets inhibiteurs sur les plaquettes du fait de son inhibition d’une enzyme, la cyclooxygenase qui est necessaire a la synthese du thromboxane A2 proagregant et vasoconstricteur. Les plaquettes participent de facon active a la formation initiale du thrombus au siege d’une rupture de plaque. MCme si la lyse du thrombus peut &tre obtenue, le mecanisme initiateur de la thrombose, lie aux plaquettes, persiste plusieurs heures et bien que l’aspirine n’accelere pas la thrombolyse due aux activateurs du plasminogene elle permet, dans les modeles animaux, de retarder ou prevenir la reocclusion. La demonstration de l’efficacite clinique de l’aspirine prescrite isolement ou en association avec la thrombolyse a CtCapportee en 1988 par l’etude ISIS-2 : le groupe des patients randomises pour recevoir seulement de l’aspirine avait une reduction de mortalite a 5 semaines de 23% alors que dans le groupe randomise pour recevoir de la streptokinase seule la mortalite Ctait diminuee de 25% et dans le groupe recevant aspirine et streptokinase la mortalite Ctait reduite de 42% par rapport au groupe ne recevant ni aspirine ni streptokinase [23]. Cette etude suggere que les effets de la streptokinase et de l’aspirine s’additionnent. De plus l’incidence des accidents vasculaires cerebraux non letaux et des reinfarctus Ctait moindre dans le groupe aspirine. Cependant la mortalite des premiers jours suivant la randomisation ttait identique dans les groupes avec et sans aspirine suggerant plus une action sur la prevention des reinfarctus que sur l’acceleration de la lyse. Si l’aspirine reste actuellement l’antiagregant 5 prescrire en association aux thrombolytiques, d’autres produits a action antiplaquettaire plus sptcifique (inhibiteurs de la thromboxane A2 synthetase, bloqueurs des recepteurs plaquettaires GPIlb/IIIa qu’il s’agisse d’anticorps monoclonaux ou d’antagonistes competitifs) sont a l’etude 124-281. L’hkparine et les autres agents antithromhiniques L’action anticoagulante de l’heparine provient de sa capacite d’accelerer la formation de complexes entre l’antithrombine III et certaines prodines seriques intervenant dans la coagulation. Ces complexes bloquent d’une maniere non specifique l’activite enzymatique de plusieurs facteurs de la coagulation et notamment la thrombine. Avant l’utilisation large de l’heparine dans l’infarctus du myocarde en association avec la thrombolyse, l’administration de l’heparine seule permettait une reduction de la mortalid, des reinfarctus, des

678 Tableau

G Grollier et al III. Thrombolyse et risque himorragique.

Geate chirurgical majeur ou biopsie < 6 semaines Traumatisme majeur 2 6 aemaines Saignementgastkntestinal ou gCnitcwrinaire < 6 moir Notion de diathkse htmorragique Dissection aortique connue ou suspectke PCricardite connue ou suspect&e

Tumeur intractrkbrale connue Ant&&dent d’intervention neurochirurgicale Accident vasculaire c&Lbral dans les 6 mois Traumatisme cCribra1 dans le mois

Important : contre-indication relative h la thrombolyse

Ponction sur un vaisseau non compressible RCanimation cardiopulmonaire z IO min

Pouske hypertensive a&;tre Ant&dent d’accident ischCmique cCr&bral

Mineur : augmentation du risque de saignement maia saris contre-indication formelle j la thrombolyse

Rktinopathie diabktique Reanimation cardiopulmonaire < IO min Sujet 2gC Sujet de sexe feminin Petite surface corporclle

Sujet dgC Ant&dents d’hypertension artCrie11e Petite surface corporelle Sujet de sexe fkminin

Majeur : traitement thrombolytique contre-indiquC

thromboses veineuses profondes, des embolies pulmonaires et des accidents vasculaires cCrCbraux [29]. La streptokinase, le t-PA et probablement tous les activateurs du plasminogkne entrainent un phenomkne local de mCcanisme imparfaitement compris caract&+ SCpar une augmentation locale de la synthkse de thrombine, de fibrine et une augmentation de l’activation plaquettaire au si&ge de la thrombose initiale. Ce phCnomkne conduit B une augmentation de l’agrkgabi1itCplaquettaire et B une accentuation du risque de rethrombose [30]. Ce risque pourrait &tre moins important avec l’anistreplase ou la streptokinase du fait d’une dCplCtion plus marquCe du fibrinogkne systCmique et d’une production plus importante de produits de degradation de la fibrine [3 1, 321. Un certain nombre d’inhibiteurs de la thrombine d’action plus spCcifique que 1’hCparine sont actuellement en Cvaluation : l’hirudine, l’hiroggne, l’hirulog. Ces produits sont des inhibiteurs directs et spkcifiques de la thrombine et ils ne sont pas neutralids par les plaquettes activCes. ExpCrimentalement ces produits sont supCrieurs g 1’hCparine pour amtliorer les r&ultats de la thrombolyse et retarder ou prCvenir la riocclusion. Quelques Ctudes cliniques prkliminaires semblent confirmer les rCsultats expkrimentaux [33-3.51. Les interactions qui viennent d’&tre d&rites montrent que l’association d’un traitement antiplaquettaire et antithrombine prescrit avec l’agent thrombolytique devrait &tre plus efficace que le seul thrombolytique. Cependant si 1’intMt de l’aspirine associe au traitement thrombolytique apparait Cvident [36], une incertitude persiste quant g la nCcessitt5d’associer l’heparine B la streptokinase ou B l’anistreplase. En revanche, l’hCparinoth&apie intravei-

-

neuse est recommandke avec le t-PA [22]. En 1’Ctat actuel de nos connaissances il semble recommandi d’associer 160 2 325 mg d’aspirine et une hCparinothtrapie intraveineuse (pour maintenir le temps de ckphaline avec activateur entre une fois et demie et deux fois le temps du ttmoin pendant 24 B 72 heures) au traitement thrombolytique [37]. L’aspirine doit Ztre donnCe immkdiatement et l’administration d’hCparine doit commencer pendant la thrombolyse (t-PA) ou a la fin (streptokinase, anistreplase) de la thrombolyse. LES RISQUES DE LA THFOMBOLYSE ET DES ASSOCIATIONS THERAPEUTIQUES Risques hkmorragiques (tableau III) Ces midicaments inhibant la thrombose et accClCrantla thrombolyse, il n’est pas etonnant que le risque majeur soit l’hkmorragie. Les hkmorragies pCriphCriquesou non &rbrales sont le plus souvent relativement bCnignes,parfois likes aux acc&svasculaires r&lids pour des proddures invasives (coronarographie, angioplastie). La responsabilitd de 1’htparinothCrapie dans la survenue des hkmorragies pCriphCriques apparait Cvidente dans 1’Ctude ISIS-3 : les saignements non cCrCbraux surviennent chez 3,9% des patients recevant de l’aspirine seule en association avec la thrombolyse contre 6,3% des patients recevant aspirine-hiparine sous-cutanCe et thrombolyse [21]. Les rCsultats de 1’Ctude GUSTO sont superposables avec une incidence de saignements pCriphCriques de 5,4 B 6,3% chez les patients recevant de l’aspirine et une hCparinothCrapie quel que soit son mode d’administration 1221.

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Infarctus du myocarde et revascularisation

Les hemorragies cerebrales sont quant a elles redoutables. Dans <(l’ere j) prethrombolyse la frtquence des accidents vasculaires cerebraux Ctait d’environ de 25% et les accidents ischemiques predominaient. La frequence des accidents ischemiques cerebraux semble diminuer depuis l’avenement de la thrombolyse pour CCder la place aux accidents hemorragiques [38]. La frequence des hemorragies cerebrales est d’environ 0,3 a 0,6% et elle s’avere plus tlevee lors de l’utilisation du t-PA et de l’association t-PA-streptokinase que sous streptokinase seule [22]. La mortalite des accidents vasculaires cerebraux survenant sous thrombolytiques est de 35 a 40% mais malgrt ce risque accru le benefice global de la thrombolyse en termes de mortalite reste considerable. Autres risques Risques rythmiques La frequence des troubles du rythme ventriculaires graves ne semble pas plus Clevee apres reperfusion que lors des traitements classiques [39]. Les rythmes idioventriculaires observes lors de la reperfusion sont souvent hemodynamiquement bien toleres et ne necessitent pas de therapeutique particulihe. Les reperfusions des n&roses inferieures peuvent entrainer une bradycardie reflexe et une hypotension (rtflexe de BezoldJarish) habituellement bien compensees par le remplissage et l’atropine. Majoration des douleurs thoraciques lors de la reperfusion Dans certains cas on peut observer, lors de la reperfusion, une majoration des manifestations douloureuses et une accentuation transitoire du sus-decalage sur l’electrocardiogramme. lkhec de la thrombolyse et rkocclusion Malheureusement le succes de la thrombolyse n’est pas complet et environ 20% des art&es occluses ne s’ouvrent pas sous traitement thrombolytique et 15% des art&es desobstruees se referment dans les heures et les jours qui suivent la thrombolyse. Une partie importante des benefices de la thrombolyse est perdue si une reocelusion se produit et la persistance de la permeabilite est associte a un meilleur pronostic [40]. Dans l’etude GUSTO la frequence des reocciusions est plus faible allant de 4,9 a 6,4% [22]. Risque de rupture pariktale Dans l’etude autopsique de Pollak et al la thrombolyse, utiliste des 1982, n’augmentait pas la frequence des ruptures mais dans cette serie, les thrombolytiques n’e-

taient pas utilises au-de18 de la 6e heure [ill].Yusuf et al dans une metaanalyse portant sur 33 etudes randomisees ne retrouvent pas non plus d’augmentation de frequence de ruptures dans les groupes thrombolyse lorsqu’ils sont compares aux groupes placebo [ 121. Cependant Honan et al [42] dans une metaanalyse (regroupant quatre etudes) montrent que le risque de rupture myocardique diminue lors des reperfusions precoces mais que ce risque augmente proportionnellement au delai qui s’ecoule entre le debut des symptomes et l’administration du traitement thrombolytique. Les patients trait& au-deli de 12 heures ont une augmentation du risque de rupture lorsqu’on les compare aux patients non trait& mais le benefice total en termes de survie est plus important chez les patients trait&. A l’inverse, dans l’ttude LATE ayant pour objet de definir l’interet et les risques de la thrombolyse tardive, les ruptures cardiaques, les dissociations Clectromecaniques et les asystolies ne sont pas plus frequentes dans le groupe thrombolyse mais elles se manifestent plus tot [43] la thrombolyse accelerant en fait la survenue de la rupture (lyse d’un caillot obturant une b&he myocardique ?). Certains facteurs de risque de rupture doivent attirer l’attention parmi lesquels il faut retenir l’age avance. Ce groupe de patients necessite done une vigilance particuliere (avant, pendant et dans les suites de thrombolyse) et peut-etre l’adjonction plus frequente de certaines therapeutiques parmi lesquelles les bhabloquants. LA SfiLECTION

DES PATIENTS

L’indication classique de la thrombolyse dans le traitement de l’infarctus du myocarde est la survenue de douleurs thoraciques caracteristiques persistant depuis plus de 30 minutes mais moins de 6 heures, accompagnees a l’electrocardiogramme, d’un sus-decalage du segment ST de 0,l mV ou plus dans au moins deux derivations contigues chez un patient age de moins de 75 ans et ne presentant pas de contre-indication a la thrombolyse. Si l’on tient compte Ctroitement de ces critbres, seuls un tiers des patients hospitalises pour infarctus pourraient beneficier d’une thrombolyse : 30% des patients seraient r&uses pour une hospitalisation trop tardive, 10% pour un ECG non demonstratif, 15% du fait de l’age et 15% du fait de contre-indications [44,45]. Les patients exclus du traitement thrombolytique ont un risque plus Cleve de d&s et la question d’un elargissement des indications de la thrombolyse se pose. Une extension des de’lais permettant la thrombolyse

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semble possible. En effet si l’importance du sauvetage myocardique est fonction de la durCe de I’occlusion coronaire et si le bCnCficepotentiel de la d&obstruction diminue de fagon exponentielle avec le temps, un bCnCfice semble pouvoir Ctre obtenu au-deli de la 6e heure. Dans 1’Ctude ISIS-2 on a pu ainsi montrer un btnCfice avec la thrombolyse dans un sous-groupe de patients trait& entre 5 et 24 heures apr?s le dCbut des douleurs : dans cette Ctude la mortalit dans ce sousgroupe ttait rkduite de 17% avec la thrombolyse seule et de 33% chez les patients recevant thrombolyse et aspirine [23]. Les mCcanismes permettant d’expliquer ce b&Cfice tardif sont hypothCtiques : la permkabilitk coronaire pourrait permettre une amClioration de la cicatrisation de la zone infarcie ; aprbs reperfusion I’Cvolution se ferait moins vers la dyskinCsie et l’antvrysme que ne le fait le myocarde non reperfusk [46] ; les troubles du rythme seraient moins frkquents et plus diffitiles ?Iinduire quand la permCabilit6 coronaire a pu Ctre obtenue ; I’ischCmie p&i-infarctus pourrait &tre diminute quand la perfusion se fait de faGon antkrograde et l’artkre coronaire permCable pourrait &tre une source ultCrieure de collat&alit& Par ailleurs le dCbut des manifestations douloureuses peut ne pas correspondre B une occlusion coronaire dkfinitive, et du temps peut s’Ccouler avec des phases d’occlusion-d&obstruction itCratives et spontanCes avant l’occlusion definitive. II est done devenu logique aujourd’hui d’&largir les indications de la thrombolyse au-deli de la 6’ heure, entre 6 et 12 heures voire la 24e heure si existent des signes d’ischCmie Cvolutive et s’il n’y a pas de contre-indications 2 la thrombolyse. L’Lige n ‘est pas non plus une contre-indicution formelle ci la thrombolyse. La mortalit due h l’infarctus du myocarde est plus ClevCe chez les sujets SgCsque chez les sujets jeunes et le bCnCfice de la thrombolyse en termes de rtduction de mortalitk semble plus Clew? chez les patients de plus de 65 ans que chez les plus jeunes [47,48], Chez ce type de patients la thrombolyse permet done une amClioration du pronostic mais une prudence extreme reste de rigueur du fait de risques hkmorragiques et de rupture pariCtale accrus. Les modifications e’lectrocardiographiqlles peuvent Cgalement ne pas &tre Cvocatrices g la phase aigui? de l’infarctus mais il convient de n’envisager la thrombolyse qu’en cas de modifications typiques pour Cviter de thrombolyser des patients ayant une pkricardite ou une dissection aortique. La seule circonstance oti la thrombolyse peut &tre envisagCe devant un tableau clinique Cvocateur mais en l’absence de modifications klectrocardiographiques typiques est le cas oti existe un bloc de branche gauche nouvellement apparu ou pr&umC nouveau [44].

et rrl

L’ANGIOPLASTIE

CORONAIRE

La thrombolyse intraveineuse ayant pris rapidement le pas sur la thrombolyse intracoronaire du fait de la simplicitC de son utilisation, la coronarographie n’est plus utilis&e en routine chez les patients prksentant un infarctus en constitution. La coronarographie en urgence n’est pas ntcessaire chez les patients dont 1’Cvolution est simple mais prCsente un certain nombre d’avantages : elle permet d’apprkcier le suc&s ou I’Cchec de la thrombolyse, la sCvCrite des l&ions coronaires et l’importance de la dysfonction ventriculaire gauche. Ces informations peuvent guider l’attitude thkrapeutique immkdiate ou diffMe c’est-h-dire la seule poursuite du traitement mCdica1ou une orientation plus ou moins rapide vers une revascularisation qu’elle soit chirurgicale ou par angioplastie. L’angioplostie coronaire directe (en l’absence de toute thrombolyse) est une approche thkrapeutique plus efficace que la thrombolyse intraveineuse [49,50] mais elle est inapplicable en pratique courante 2 l’ensemble d’une population du fait de la nCcessitC de disposer d’une infrastructure lourde (Salle de coronarographie disponible) et d’un personnel particuli&rement entrain6 24 heures sur 24. Une mktaanalyse portant sur 609 patients thrombolysCs versus 689 patients dilatCs montre un b&nCficeen termes de mortalitk (3,2% dans le groupe angioplastie versus 6,1% dans le groupe thrombolyse) I.5I]. L’angioplastie directe est particulittrement Benvisager en cas de contre-indication B la thrombolyse. L’angioplastie dite c( de sauvetage j) est indiquCe chez les patients pr&sentant une insuffisance ventriculaire gauche sCv&reou des signes de choc cardiogknique 1521.Dans le cas du choc cardiogknique la mortalitk hospital&e est d’environ 25% lorsque l’art&-e a pu stre ouverte par angioplastie et de 75% lorsque le vaisseau reste occlus. L’angioplastie peut Cgalement Ctre rkalisCeen cas d’kchec de la thrombolyse (mais il n’y a pas actuellement de param?tres clinique, dlectrocardiogrdphique ou biologique permettant de prejuger de la permCabilitC) : elle semble &tre utile dans la prCvention de l’insuffisance cardiaque et des d&es avec une amClioration de la fraction d’kjection d’effort mais non de repos dans le cas des infarctus antCrieurs [53]. L’intCr&t de l’angioplastie plus tardive sur vaisseau occlus reste B demontrer, notamment chez les patients asymptomatiques. L’intCrZt de i’angioplastie immkdiate aprks une thrombolyse efficace (ayant permis de restaurer un flux normal), dans la perspective de permettre une meilleure perfusion myocardique, d’amkliorer la fonction ventriculaire gauche en levant la &nose r&iduelle, n’est pas dCmontrC. La frkquence des complications, parmi les-

Ini’xctus

du myocarde

quelles l’occlusion aigue, les reinfarctus et le de&s est plus grande chez les patients ayant Ctetrait& par angioplastie que chez les patients trait& de faGon conventionnelle. L’angioplastie
CARDIAQUE

L’interet des pontages coronaires en urgence, dans les heures suivant le debut des manifestations douloureuses, a CtCdemontre par quelques series mais cette approche est souvent irrealisable du fait de la lourdeur de sa mise en action. Dans de petites series de patients en choc cardiogenique les resultats chirurgicaux Ctaient superieurs au traitement medical [55]. La conduite a tenir en cas de choc cardiogenique pourrait &tre la suivante : prise en charge tres rapide dans le laboratoire de catheterisme ; si l’angioplastie avec ou sans thrombolyse n’est pas reaiisable et si la chirurgie apparait possible, mise en place d’une assistance circulatoire par contre-pulsion aortique et chirurgie immediate. Par ailleurs la chirurgie garde toute sa place dans les complications mecaniques de l’infarctus du myocarde et chez les patients porteurs d’une stenose significative du tronc commun de la coronaire gauche ou d’une atteinte bi- ou tritronculaire avec ischemie recurrente (et lesion(s) non accessible(s) a I’angioplastie). Les meilleurs delais concernant cette chirurgie restent encore discutes : en general lorsque la chirurgie est realisee le premier jour les resultats sont satisfaisants ; a I’inverse lorsqu’elle est effectuee au bout de 2 a 3 jours les resultats sont moins bons. Apres 2 a 3 semaines 1’Ctatdu patient est en general stabilise et la mortalite chirurgitale est basse [56]. PERSPECTIVES L’utilisation de la thrombolyse a ouvert une nouvelle ere dans le traitement de l’infarctus du myocarde permettant une amelioration du pronostic a court, moyen et long terme mais bien des progres restent a faire car, malgre l’amelioration des protocoles therapeutiques, un flux normal gage d’une mortalite reduite n’est obtenu, a la 90’

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et revascularisation

minute, que chez 54% des patients ayant l’association aspirine-t-PA acceleree-heparine [ 10, 571. Certaines mesures pourraient d&s a present accroitre l’efficacite de la thrombolyse : - ameliorer le diagnostic positif d’infarctus et diminuer les delais de debut de la thrombolyse (Cventuellement par la thrombolyse prehospitaliere lorsqu’elle est realisable dans de bonnes conditions [5X]) ce qui doit passer par le renforcement de la conviction de l’efficacite de la thrombolyse dans la population medicale ellem&me [59] ; - definir la meilleure approche de thrombolyse en fonction des caracteristiques propres du patient : les patients vus dans les 6 premiere heures (ou dans les 12 premieres heures en cas d’infarctus anterieur ou d’infarctus Ctendu) et qui n’ont pas de contre-indication specifique devraient immediatement recevoir de l’aspirine (160 a 325 mg) et un traitement thrombolytique intraveineux. Un traitement heparinique par voie intraveineuse doit Ctre associe en cas d’utilisation du t-PA mais le benefice de l’heparinotherapie est moins evident lorsqu’on utilise l’anistreplase et la streptokinase associees a l’aspirine. L’administration de t-PA accel&e est preferable a la streptokinase dans la majorite des cas mais est particulierement indiquee chez les patients de moins de 75 ans qui ont un infarctus anterieur ou un infarctus Ctendu, trait& dans les 4 heures suivant le debut des symptomes et chez les patients ayant deja CtCtrait& par streptokinase ou anistreplase (du fait des anticorps qui peuvent apparaitre apres une premiere exposition) ; les patients ayant une contre-indication au traitement thrombolytique ou une alteration hemodynamique severe devraient pouvoir beneficier d’une angioplastie rapide [60]. Dans un avenir proche il est vraisemblable que desrevascularisations plus frequentespourront &r-eobtenuesgracea de nouveaux agentsthrombolytiques et de nouvelles strategies permettant une reperfusion plus complete, rapide et G-e, associesa de nouveaux antiagregantset antithrombotiques a action plus sp&ifique que l’hepatine. Enfin, du fait de la mortalite importante chez les patients conservant une art&e occluse ou insuffisamment reperfusee a 90 minutes il convient de continuer a rechercher des techniques non invasives capables de predire le succes ou l’echec du traitement thrombolytique afin que les patients non recanalises puissent beneficier d’un nouveau traitement immediat par un autre agent thrombolytique ou une angioplastie [5 l-621. REMERCIEMENTS Les auteurx remercient particulibrement Madame Mireille Bourse pour la recherche bibliographique.

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