Infecciones graves en pacientes inmunodeprimidos en oncohematología

Infecciones graves en pacientes inmunodeprimidos en oncohematología

Encyclopédie Médico-Chirurgicale – E – 36-983-F-10 E – 36-983-F-10 Infecciones graves en pacientes inmunodeprimidos en oncohematología F Blot B Lecl...

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Encyclopédie Médico-Chirurgicale – E – 36-983-F-10

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Infecciones graves en pacientes inmunodeprimidos en oncohematología F Blot B Leclercq G Nitenberg

Resumen. – La infección es una de las principales causas de muerte en los pacientes de oncohematología, por lo que constituye una urgencia diagnóstica y terapéutica. En los pacientes inmunodeprimidos las infecciones son más frecuentes y más graves que en los pacientes no oncológicos. La intensificación de los protocolos de quimioterapia, las nuevas indicaciones para estos tratamientos complejos y el tratamiento de pacientes en estadios cada vez más avanzados de la neoplasia han generado patologías infecciosas nuevas o más graves. Las nuevas técnicas de trasplante de células progenitoras hematopoyéticas y los nuevos inmunosupresores inducen además profundas modificaciones de los esquemas clásicos de inmunodepresión, en donde se confunden las características de la neoplasia y de los tratamientos. Una complicación infecciosa en un paciente con hemopatía maligna o con un tumor sólido plantea problemas diagnósticos y terapéuticos complejos. En un paciente inmunodeprimido, el diagnóstico de infección depende en primer lugar de los datos procedentes de la anamnesis (naturaleza de la neoplasia, tratamiento inmunosupresor y toxicidades del mismo), la clínica y la radiología. Sin embargo, la variedad de formas en las patologías observadas y la ausencia frecuente de especificidad en los signos clínicos y radiológicos confieren gran importancia a los exámenes complementarios: técnicas de imagen y, sobre todo, análisis microbiológicos. El esfuerzo del médico debe orientarse prioritariamente hacia la identificación de causas infecciosas, pues son más numerosas y tienen posibilidades de tratamiento. En este capítulo se abordarán también las causas no infecciosas, a menudo asociadas a las infecciosas, las cuales causan insuficiencias viscerales en los pacientes inmunodeprimidos. La comercialización de nuevas moléculas, especialmente antifúngicos y antivíricos, abre posibilidades de curación de infecciones para las que no existía ningún recurso terapéutico. El perfeccionamiento de las estrategias de prevención debe permitir limitar dichas complicaciones, cuyo pronóstico aún suele ser reservado. Por último, debido a la complejidad de las situaciones y a las dificultades diagnósticas y terapéuticas, el tratamiento de infecciones graves en estos pacientes tan especiales sólo debe realizarse en un medio especializado, con grupos médicos de oncohematología y/o reanimación familiarizados con el manejo de dichas situaciones. © 2001, Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS, París. Todos los derechos reservados.

Palabras clave: infección, inmunodepresión, aplasia medular, cáncer, hemopatía maligna, quimioterapia, trasplante de células progenitoras hematopoyéticas.

Introducción. Estrategia global Aunque los agentes y los protocolos de quimioterapia han evolucionado poco en estos últimos años, la utilización de dosis cada vez más altas, en nuevas indicaciones como el cáncer de mama o el tratamiento de estadios cada vez más avanzados de la neoplasia, han hecho surgir patologías

François Blot : Assistant. Gérard Nitenberg : Chef de service, chef de département. Service de réanimation polyvalente. Bernard Leclercq : Chef d’unité, unité de pathologie infectieuse et hygiène hospitalière, institut Gustave Roussy, département d’anesthésie, analgésie, réanimation et pathologie infectieuse, 39, rue Camille-Desmoulins, 94805 Villejuif, France.

infecciosas nuevas o más graves. Las nuevas técnicas de trasplante de células progenitoras hematopoyéticas (CPH) o la introducción de nuevos inmunosupresores en el arsenal terapéutico, como los análogos de las purinas, pueden inducir alteraciones profundas de la inmunidad celular con consecuencias infecciosas graves y prolongadas [74]. Las infecciones nosocomiales son hasta dos veces más frecuentes en los pacientes oncohematológicos (9-12 %) que en los pacientes no cancerosos (6-7 %) [49]. En los pacientes oncohematológicos la infección representa una de las principales causas de muerte y por esta razón constituye una urgencia diagnóstica y terapéutica [73]. Una complicación infecciosa en un paciente inmunodeprimido (ID) portador de una hemo-

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patía maligna o de un tumor sólido plantea problemas diagnósticos y terapéuticos complejos que sólo pueden resolverse mediante un procedimiento riguroso. El diagnóstico de infección en un paciente inmunodeprimido se basa en el análisis preciso de los datos procedentes de la anamnesis y la clínica, lo que permite despejar un perfil de riesgo y una jerarquía de probabilidades diagnósticas. Dichos datos son la neoplasia, el tratamiento inmunosupresor y las toxicidades del mismo, la clínica, los aspectos radiológicos y el terreno. Lo que se desprenda de este análisis guiará la elección de los exámenes complementarios que deben practicarse, ya sean exámenes microbiológicos o técnicas de imagen. No obstante, la presentación radioclínica es a menudo engañosa en este contexto, lo cual explica la importancia del desarrollo de nuevas técnicas diagnósticas. En este capítulo, dedicado a las complicaciones infecciosas, se abordan igualmente las causas no infecciosas que originan insuficiencias viscerales en los pacientes ID: una afección tumoral o tóxica puede presentarse como una patología infecciosa o puede asociarse a la misma. Pero los esfuerzos del especialista deben dirigirse hacia la identificación de las causas infecciosas porque son más numerosas y tienen un tratamiento.

Caracterización de la inmunodepresión La anamnesis constituye una etapa previa a cualquier procedimiento diagnóstico y permite precisar el tipo de ID ligado a la enfermedad tumoral o al tratamiento, que predispone a diferentes tipos de infección: neutropenia, déficit humoral o celular (cuadro I). Permite además identificar los factores de riesgo de afección tumoral específica o tóxica. PAPEL DE LA NEOPLASIA SUBYACENTE

Los tumores sólidos causan complicaciones mecánicas por obstrucción tumoral, bronquial o digestiva o por perforación/ruptura: peritonitis por perforación diastásica por encima de un tumor oclusivo o pioneumotórax por perforación esofágica. En particular, ante una neumonía en un paciente con un tumor digestivo, la causa puede residir en las bacterias gramnegativas de la flora digestiva, además de los gérmenes de la flora orofaríngea. Los tumores sólidos se complican más a menudo con infecciones urinarias o infecciones de la zona de intervención, mientras que las bacteriemias y las neumonías se observan con mayor frecuencia en las leucemias y los linfomas [49]. Las complicaciones infecciosas difieren según qué tipo de hemopatía sea la causa (cuadro II). Cuando el tipo de hemopatía tiene valor de orientación, suelen estar involucrados diferentes déficit que dan lugar a cuadros complejos. De manera esquemática, los déficit de la inmunidad humoral están ligados a una alteración de las inmunoglobulinas, en hemopatías que afectan a los linfocitos B, como la leucemia linfoide crónica (LLC) o la enfermedad de Waldenström o a los plasmocitos, como en el caso del mieloma. La asplenia, ya sea anatómica o funcional, debe relacionarse con los déficit humorales y expone a un riesgo infeccioso (cuadro I) que es más elevado en las afecciones hematológicas que tras una esplenectomía postraumática. Las leucemias agudas afectan sobre todo a la función fagocitaria macrofágica y la de los polinucleares. Por último, se observa ID de tipo celular predominante en los linfomas Hodgkin y no Hodgkin y en las LLC. Por otra parte, la situación inmunológica se ve profundamente modificada por los tratamientos. La neoplasia puede originar además afecciones no infecciosas que se detallan en los diferentes capítulos. 2

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EFECTOS SECUNDARIOS DE LOS TRATAMIENTOS ■

Quimioterapia anticancerosa

Infecciones En general, la quimioterapia anticancerosa predispone a las infecciones porque ocasiona una disminución del poder bactericida, de la fagocitosis y del quimiotactismo de los polinucleares. La neutropenia inducida por la quimioterapia puede causar infecciones bacterianas y fúngicas. Las neutropenias cortas, de duración inferior a 7-10 días, predisponen a infecciones por bacterias gramnegativas (BGN) de origen digestivo, por bacterias grampositivas procedentes del área otorrinolaringológica (ORL) o cutánea e infecciones por Candida sp. Las neutropenias prolongadas, de duración superior a 7-10 días, predisponen, además, a la aspergilosis y a las candidiasis diseminadas, así como a infecciones recurrentes por virus herpes. El riesgo infeccioso se relaciona directamente con la duración y la gravedad de la neutropenia: con cifras inferiores a 500/mm3 el riesgo se multiplica por 2,5; con menos de 100/mm3 se multiplica por 10 [49]. Las invasiones bacterianas a partir del tubo digestivo, especialmente por BGN, observadas en aplasia, son inducidas por la fragilización de la mucosa digestiva con determinadas quimioterapias (cf infra) [99]. La procalcitonina parece ser un marcador precoz y discriminante de las causas bacterianas de fiebre en aplasia, pero aún no se ha definido su verdadero interés en la práctica clínica [3]. El tratamiento de la infección en aplasia se abordará en el capítulo «Tratamientos antibacterianos» (cf infra). Algunos fármacos causan ID de tipo más específicamente celular. De manera especial, el metotrexato parece inducir la neumocistosis pulmonar, pero de manera mucho menos evidente que la corticoterapia. Los taxanos disminuyen la respuesta linfocitaria T citotóxica y natural killer (NK), pero aún no se sabe qué tipo de consecuencias trae en términos de infección [48]. Toxicidades específicas de la quimioterapia La toxicidad pulmonar de la quimioterapia no tiene ninguna especificidad radiológica ni histológica. Se sospecha por eliminación de las otras causas, infecciosas y tumorales y se confirma por la mejoría observada al interrumpir el fármaco sospechado, que es lo único que puede permitir la curación. Se distinguen varios tipos de afección [44]. La fibrosis pulmonar por toxicidad directa, ligada a la dosis acumulada, suele aparecer tras varios meses de utilización y es poco sensible a los corticosteroides; los fármacos en cuestión son: bleomicina, mitomicina, agentes alquilantes y nitrosoureas. En la hipersensibilidad retardada a metotrexato o a procarbazina, el cuadro suele ser agudo, sin relación efecto/dosis y bastante sensible al tratamiento con corticosteroides. Por último, se ha descrito un edema lesional precoz con altas dosis de citarabina. Debe buscarse un edema agudo de pulmón (EAP) hemodinámico ante una afección alveolar aguda que surge inmediatamente después de una quimioterapia. Igualmente puede observarse distrés respiratorio con el tratamiento de una leucemia aguda mieloide 3 (LAM-M3, promielocítica), con ácido all-transretinoico (ATRA); este distrés forma parte del síndrome retinoico («ATRA syndrome») en el cual se asocian, además, fiebre, derrames pleuropericárdicos, aumento de peso, edemas periféricos, patologías tromboembólicas e hipotensión [63]. La fiebre de origen medicamentoso se atribuye a la bleomicina y al metotrexato. Existen otras toxicidades conocidas de la quimioterapia como la toxicidad cardíaca de las antraciclinas, la toxicidad renal de cisplatino entre otras.

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Cuadro I. – Complicaciones infecciosas ligadas a los diferentes tipos de inmunodepresión. Complicaciones infecciosas Déficit de la función fagocitaria, neutropenia

Gérmenes no víricos (cocos grampositivos cutáneos u ORL, bacilos gramnegativos digestivos, etc.) Infecciones fúngicas: candidiasis, aspergilosis (± mucormicosis) Infecciones víricas: herpes simple, virus respiratorio sincitial

Déficit de la inmunidad celular

Bacterias intracelulares: bacterias atípicas, micobacterias Infecciones fúngicas: criptococosis, neumocistosis Infecciones víricas: herpes simple, varicela-zoster, citomegalovirus, herpes virus tipo 6, virus Epstein-Barr, adenovirus

Déficit de la inmunidad humoral/asplenia

Bacterias, especialmente gérmenes encapsulados (neumococos, haemophilus), Moraxella catarrhalis, etc. Infecciones víricas: virus respiratorio sincitial, influenzae y parainfluenzae, parvovirus, astrovirus Infecciones parasitarias: babesiosis (asplenia)

ORL: otorrinolaringológicos.

Cuadro II. – Principales complicaciones infecciosas ligadas a las hemopatías. Complicaciones infecciosas Leucemias agudas

Infecciones bacterianas, micosis

Leucemias de células peludas

Tuberculosis, aspergilosis, legionelosis

Linfomas

Infecciones intracelulares

Mielomas/asplenia

Bacterias encapsuladas

Síndromes linfoproliferativos

Infecciones por gérmenes intracelulares, bacterias encapsuladas

Síndromes mieloproliferativos

Cuando se transforman en leucemia aguda: véase leucemias agudas

carinii, citomegalovirus (CMV), Aspergillus sp. o también adenovirus o Toxoplasma gondii. En este período, las complicaciones infecciosas se asocian a diferentes afecciones, esencialmente respiratorias: síndrome de neumonitis intersticial, debido en parte a la irradiación corporal total y la EICH aguda, poco sensible a la corticoterapia y bronquiolitis obliterante con neumonía organizada, que es corticosensible. — Después del cuarto o sexto mes. Se desencadena una EICH crónica, que puede causar «neumonitis intersticiales tardías» corticosensibles y requerir una inmunosupresión a largo plazo, la cual a su vez puede originar infecciones por gérmenes oportunistas, especialmente por virus varicela-zóster. En este período existe además asplenia funcional debida a la irradiación. La reconstitución inmunitaria es más rápida y mejor cuando no hay EICH o está controlada. Nuevos tipos de trasplante



Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas

Las complicaciones infecciosas del trasplante autólogo son inferiores a las del trasplante alogénico. Los trasplantes de CPH periféricas se asocian a un riesgo infeccioso similar al de los trasplantes autólogos medulares, aunque la duración de la neutropenia, que depende del número de células CD34+ transfundidas, es algo más corta (10-12 días) que con los trasplantes autólogos (12-15 días). El trasplante alogénico expone a complicaciones infecciosas e inmunológicas de gran importancia; se producen tres fases sucesivas: — Aplasia medular. En esta primera fase el riesgo infeccioso está ligado a la neutropenia profunda (inferior a 100 polinucleares) y prolongada (20 días), así como a la presencia de catéteres venosos centrales y a una mucositis difusa que expone al riesgo de invasión bacteriana a partir del tubo digestivo. En esta fase precoz el riesgo infeccioso, principalmente bacteriano, fúngico o incluso herpético, está directamente relacionado con la profundidad de la neutropenia y con la utilización de una antibioterapia profiláctica o sistémica empírica [28]. El trasplante de CPH expone igualmente a una alteración de la función fagocitaria macrofágica que supera ampliamente el período de aplasia [20]. Además, las manifestaciones infecciosas respiratorias pueden verse agravadas por una hemorragia intraalveolar provocada por la trombopenia. — Después de la aplasia. Entre el segundo y el cuarto a sexto mes, la ID, esencialmente de tipo celular, está ligada a la expresión de la enfermedad injerto contra huésped (EICH) y en menor grado a la profilaxis de la EICH con ciclosporina, metotrexato y corticosteroides. Las infecciones se deben principalmente a Pneumocystis

Los trasplantes alogénicos de CPH con «depleción» de células T, por ejemplo por selección positiva CD34+, son más ricos en células hematopoyéticas. La linfopenia CD4 podría aumentar el riesgo teórico de infección oportunista. En los últimos años han aparecido protocolos de acondicionamiento mieloablativo atenuado (minitrasplante), en los que se asocian fludarabina, agentes alquilantes, anticuerpos monoclonales o también suero antilinfocitario, realizándose a continuación la profilaxis de la EICH con ciclosporina. De este modo, las infecciones observadas estarían más bien ligadas a una ID de tipo celular ya que la neutropenia ha sido atenuada. En los trasplantes alogénicos de donantes sin parentesco con el paciente, el donante se selecciona a partir de un archivo. No sólo el riesgo de rechazo o de EICH es más elevado, sino que el riesgo infeccioso es de dos a tres veces superior. La reconstitución inmunitaria, sobre todo de CD4, es más lenta. Los trasplantes haploidénticos provienen de donantes de la familia no genoidénticos, y el injerto del trasplante sólo se logra mediante una inmunosupresión y una depleción T muy intensas. Estas dos características aumentan respectivamente el riesgo de complicaciones infecciosas y el de linfoproliferación. La utilización de sangre placentaria (de cordón umbilical) induce una mejor tolerancia inmunológica, pero también un riesgo infeccioso elevado, ligado a una neutropenia prolongada por la escasa cantidad de células CD34+ y a una reconstitución inmunitaria retardada. ■

Corticosteroides

Los corticosteroides alteran la función fagocitaria, lo cual constituye el primer factor de defensa antifúngica, e inducen 3

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una ID celular (cuadro I). Constituyen un factor de alto riesgo de neumocistosis y en dosis altas conllevan riesgo de aspergilosis, nocardiosis y hasta estrongiloidosis maligna. ■

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Cuadros clínicos. Principales síndromes AFECCIONES RESPIRATORIAS

Irradiación

La esplenectomía, anatómica o funcional (por ejemplo, tras irradiación), causa ID humoral. Atrae infecciones por gérmenes encapsulados (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, meningococos), salmonelas y colibacilos e incluso infecciones debidas a Capnocytophaga canimorsus, Babesia sp. (cf infra) y, en zona endémica, a Plasmodium [114].

A nivel de la interfaz aire-sangre, los pulmones constituyen el lugar propicio para el desarrollo de infecciones en los pacientes ID. Poseen su propio sistema de defensa a nivel alveolar, intersticial y vascular. El epitelio respiratorio, agredido por numerosos factores como las infecciones víricas agudas o la irradiación, también desempeña un papel en la fisiopatología de las afecciones respiratorias. Las infecciones respiratorias son las infecciones más frecuentes en los pacientes ID y están relacionadas con la alta mortalidad de dichos pacientes, especialmente después de un trasplante de CPH [20]. No obstante, a menudo se superponen afecciones no infecciosas que complican el cuadro clínico: infiltración tumoral, hemorragia intraalveolar, a veces también ligada a una infección (aspergilosis, CMV, etc.) [91], leucoestasis por bloqueo de mieloblastos en los capilares pulmonares cuando la cantidad de los mismos es superior a 50 000/mm3 o también proteinosis alveolar por acumulación de material proteico en los alvéolos.





La radioterapia puede inducir una ID local [20]. La irradiación corporal total, a menudo asociada al acondicionamiento que precede al trasplante alogénico, predispone a la neutropenia. También puede inducir a nivel torácico una neumopatía aguda precoz postirradiación, que es corticosensible, y una fibrosis tardía postirradiación, por toxicidad directa, con fibrosis intersticial y síndrome restrictivo [61]. A nivel abdominopélvico, la irradiación conlleva riesgos de enteritis y de cistitis postirradiación. ■

Esplenectomía

Inmunoterapia

La inmunoterapia con interleucina 2 ha sido relacionada con infecciones por Staphylococcus aureus en pacientes portadores de catéter venoso central, tratados por cáncer renal o melanoma maligno [10]. La interleucina 2 también puede causar edema pulmonar por fuga capilar o insuficiencia cardíaca, derrames pleurales y broncoespasmos. ■

Otros inmunosupresores

La ciclosporina, la azatioprina y el suero antilinfocitario exponen a una ID de tipo celular. Los inmunosupresores «tradicionales», que también se utilizan en el tratamiento de las enfermedades sistémicas, pueden clasificarse por orden de riesgo infeccioso decreciente: — ciclofosfamida por vía oral; — ciclofosfamida intravenosa secuencial; — metotrexato, azatioprina; — ciclosporina. Entre los análogos de las purinas, la fludarabina, indicada en segunda elección en los síndromes linfoproliferativos de grado incipiente, induce depleción linfocitaria CD4 y CD8 profunda durante varios meses. Los riesgos de infección fúngica, viral, por micobacterias, o de neumocistosis o listeriosis son los principales, especialmente en un estadio avanzado de la enfermedad o en caso de corticoterapia asociada. La 2-cloro-desoxiadenosina (2-CDA), indicada en la leucemia de células peludas y en las recaídas de linfoma o de LLC, induce supresión celular T, que origina sobre todo de infecciones herpéticas [74]. Algunos anticuerpos monoclonales se utilizan con mayor frecuencia: los anti-CD20 (rituximab), utilizados en los linfomas foliculares, crean una depleción linfocitaria B durante 3 meses aproximadamente, pero sin riesgo infeccioso mayor. Los anti-CD52 (Campath-1H), propuestos en los linfomas malignos no Hodgkin (LMNH) y en las LLC, inducen una linfopenia profunda y prolongada, aumentando el riesgo de neumocistosis y de infecciones por virus herpes simple (VHS) o por CMV [74]. En la práctica, en el campo de la patología humana es difícil discernir el grado de causalidad correspondiente a la enfermedad subyacente, la quimioterapia —e individualmente a cada fármaco—, la corticoterapia y la radioterapia. Los principios que aquí se enuncian son sobre todo indicaciones generales y deben ser situados en un contexto que generalmente es complejo. 4

Clínica

Signos respiratorios. Modo de instauración Los signos respiratorios pueden ser sugestivos en función de la evolución: hiperaguda (neumococo, gérmenes no víricos), aguda (gérmenes no víricos, neumocistosis, herpes, raramente CMV o estrongiloidosis), subaguda (infecciones fúngicas o víricas). La aspergilosis puede ser causante de un cuadro seudoembólico con dolor torácico por afección endovascular. Ante la aparición de neumotórax espontáneo debe buscarse una neumocistosis, sobre todo cuando el paciente sigue un tratamiento con pentamidina en aerosol o incluso una infección por micobacterias, una aspergilosis o una fibrosis [20]. No obstante, el cuadro es muy poco específico y a veces se limita a fiebre e hipoxemia. A veces es difícil distinguir una afección infecciosa de una no infecciosa. Signos extrarrespiratorios Deben buscarse signos neurológicos indicadores de absceso cerebral (aspergilosis, nocardiosis) o de meningoencefalitis (toxoplasmosis, herpes zoster, criptococosis, human herpes virus [HHV]-6); también puede haber un síndrome confusional en caso de legionelosis o leucoestasis. Determinados signos cutáneos pueden sugerir la existencia de afección bacteriana (nocardiosis, bacilo piociánico, S. aureus) o viral (varicela-zoster, HHV-6), de infiltración cutánea en el transcurso de una EICH o de urticaria asociada a una neumonitis por hipersensibilidad. Las afecciones ORL pueden indicar la existencia de mucositis (herpes) o de afección sinusal (aspergilosis, mucormicosis, HHV-6). Se observan trastornos hepatodigestivos en la legionelosis, la enfermedad por CMV o la EICH. Por último, se observan alteraciones renales en caso de candidiasis diseminada. ■

Contribución de las técnicas por imágenes

Radiografía pulmonar La radiografía pulmonar (RP) es el examen complementario de base (cuadro III). Es fundamental reexaminar todas las RP anteriores, desde que comienzan los signos respiratorios. No obstante, las imágenes radiológicas suelen carecer de especificidad. La posibilidad de observar una imagen torácica normal en caso de afección respiratoria incipiente justifica el interés de la tomografía computadorizada (TC). En caso de neumonía

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Cuadro III. – Imágenes radiológicas en función de las diferentes patologías pulmonares. Afecciones frecuentes

Afecciones posibles

Imagen torácica normal

• Cualquier afección en su inicio • Infección bacteriana en pacientes neutropénicos • Embolia pulmonar

Afección alveolar

• Neumonía bacteriana, legionelosis • Edema de pulmón • Hemorragia alveolar • Neumonía por hipersensibilidad • Afección aguda postirradiación

• Candidiasis diseminada • Neumonía herpética • BOON postrasplante de CPH • Proteinosis alveolar

Nódulos/abscesos

• Staphylococcus aureus++, Klebsiella • Bacilo de Koch, legionelosis • Nocardiosis • Aspergilosis +++ • Metástasis (siembra)

• Criptococosis • Toxoplasmosis • Neumonía herpética • Candidiasis (rara) • Rhodococcus equi • Waldenström (± LLC), Hodgkin • BOON

Afección intersticial

• Neumocistosis • Neumonía vírica (CMV++) • Neumonía medicamentosa fibrosante • Afección tardía postirradiación

• Micobacteriosis • Criptococosis • Toxoplasmosis

• Linfangitis carcinomatosa • Síndrome de neumonía intersticial postrasplante

Afecciones excepcionales

• Neumonía por CMV • Neumonía medicamentosa

• Otros virus (VHS, VVZ, HHV-6, adenovirus, VRS, etc.) • Estrongiloidosis • Afección específica: síndrome linfoproliferativo, linfoma, amilosis (mieloma), micosis fungoide, EVO

Afección alveolointersticial difusa

• Cualquier afección pulmonar avanzada • SDRA • Hemorragia alveolar • Bronquiolitis obliterante postrasplante de CPH

Afección pleural

• Bacterias banales, tuberculosis, legionelosis • Tumor sólido, linfoma (Hodgkin ++) • Neumonitis por hipersensibilidad • Afección aguda postirradiación

• Nocardiosis, criptococosis • Enfermedad de Waldenström (± LLC), LNH

• Neumocistosis • CMV • Neumonía medicamentosa fibrosante

Afección del mediastino

• Micobacteriosis • Criptococosis • Linfoma (Hodgkin, LNH linfoblástico)

• Nocardiosis • Enfermedad de Waldenström (± LLC, incluso LAL T, mieloma) • Afección postirradiación (ensanchamiento del mediastino)

• Neumocistosis • CMV • Neumonía medicamentosa fibrosante

BK: bacilo de Koch. BOON: bronquiolitis obliterante con neumonía organizada; CPH: células progenitoras hematopoyéticas; CMV: citomegalovirus; LAL: leucemia aguda linfoide; HHV-6: human herpes virus-6; VHS: Virus herpes simple; LLC: leucemia linfoide crónica; LNH: linfoma no Hodgkin; EVO: enfermedad venooclusiva; SDRA: síndrome de distrés respiratorio agudo; VRS: virus respiratorio sincitial; VVZ: virus varicela-zoster.

bacteriana en aplasia, la RP puede ser normal pues las imágenes alveolares sólo aparecen al final de la aplasia debido al aflujo de leucocitos. Entre las afecciones infecciosas, una imagen alveolar sugiere sobre todo una causa bacteriana o una infección por virus herpes simple, que produce un aspecto «seudobacteriano»; una imagen intersticial sugiere una neumocistosis, con afección difusa secundariamente alveolar o una infección vírica, sobre todo por CMV, virus respiratorio sincitial (VRS) o HHV-6; una imagen nodular y/o abscedada sugiere una infección por Aspergillus sp., Nocardia o S. aureus. Una afección pleural o mediastínica permite sospechar (o en su defecto excluir) determinados diagnósticos (cuadro III). TC torácica La TC torácica es importante por tres razones principales [13]. — Permite visualizar las alteraciones parenquimatosas que no fueron observadas en la RP, sobre todo en las afecciones

intersticiales, medicamentosas o postirradiación, gracias a los cortes milimétricos. La TC puede ser de gran valor en la aspergilosis (imagen redondeada hídrica rodeada de un halo periférico o imagen aérea en «diana», casi patognomónica) y en la mucormicosis. En la toxoplasmosis la TC puede evidenciar opacidades nodulares con componente alveolar asociadas a imágenes de «vidrio esmerilado» [13]. Al margen de estas situaciones, los demás signos son totalmente inespecíficos y no permiten el diagnóstico escanográfico de la infección. La TC es poco útil en la neumocistosis y en la neumonía por CMV. En la neumonía por estafilococo, pueden observarse nódulos múltiples, a veces abscedados. Mediante TC pueden observarse imágenes sugestivas de bronquiolitis obliterante con neumonía organizada (BONO), metástasis, linfangitis o incluso determinados linfomas [112]. La TC proporciona imágenes de mayor precisión que la RP para observar la evolución con tratamiento y, llegado el caso, afirmar el fracaso de un primer tratamiento. 5

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— Permite determinar la existencia de derrame pleural o de adenopatías mediastínicas: la TC distingue las adenopatías mediastínicas de la afección parenquimatosa, especialmente en la enfermedad de Hodgkin. Es útil cuando se sospecha una micobacteriosis o una criptococosis; las adenopatías necróticas sugieren una tuberculosis o un linfoma. La presencia de adenopatías y pleuresía elimina prácticamente una neumocistosis o una neumonía por CMV. — Puede determinar la topografía de las lesiones y guiar las tomas de muestras para examen microbiológico y anatomopatológico: lavado broncoalveolar (LBA) en las afecciones localizadas, biopsia en caso de imagen nodular que puedan plantear diagnósticos de localización tumoral, aspergilosis o nocardiosis e incluso identificación de adenopatías antes de la mediastinoscopia. La TC espiral permite analizar de manera precisa los vasos, sobre todo los vasos proximales. Puede ser útil en caso de embolia pulmonar, pero en el análisis de las neumonías de los pacientes ID su utilidad no ha sido demostrada. La TC espiral es muy sensible para evidenciar micronódulos y permite estudiar el síndrome de la cava superior al distinguir el componente tumoral endocava y extracava. Otras técnicas por imágenes La resonancia magnética (RM) es difícil de realizar en los pacientes ventilados y es útil sobre todo para analizar el mediastino. Por último, la tomografía por emisión de positones se utiliza para diferenciar las afecciones malignas de las afecciones benignas o la fibrosis, pero las indicaciones de esta técnica en casos de patología infecciosa no han podido definirse ya que las lesiones infecciosas o granulomatosas parecen originar falsos positivos. Las indicaciones de las técnicas de imagen asociadas a la inyección de galio o indio aún no han sido establecidas. ■

Tomas de muestras respiratorias

Esputo, aspiración traqueal El interés de estas muestras reside en el aislamiento de Legionella, Nocardia, Mycobacterium tuberculosis o kansaii, Strongyloides stercoralis o hasta P. Carinii, que son patognomónicos de una infección causada por alguno de estos gérmenes. Por otra parte, el análisis del esputo se hace aleatorio debido a la contaminación faríngea. Fibroscopia bronquial, tomas distales El aspecto de los bronquios y de las secreciones puede sugerir el diagnóstico en caso de aspergilosis bronquial (revestimientos blanquecinos adheridos a la mucosa) o aspergilosis pulmonar invasiva (secreciones adherentes oscuras), tuberculosis (granuloma, compresión ganglionar extrínseca, nódulo fistulizado con caseum), herpes (traqueobronquitis vesiculosa y ulcerada) y afección tumoral (linfangitis, etc.) o postirradiación. El interés de las tomas distales protegidas (TDP) ha sido evaluado en las neumonías adquiridas con ventilación mecánica; la interpretación de los resultados en los pacientes ID es sólo una extrapolación. La toma con cepillo y la TDP propiamente dicha se consideran positivas cuando el cultivo es superior a 103 unidades formadoras de colonia (UFC)/ml. Sin embargo, por debajo de este umbral, en algunos casos, específicamente cuando existe aplasia, pueden tenerse en cuenta los gérmenes identificados para adaptar la antibioterapia. El LBA permite establecer el diagnostico de infección, hemorragia alveolar o proteinosis [67]. Otros diagnósticos se sospecharán por exclusión de los citados. En las neumonías difusas, el rendimiento del LBA es máximo en el bronquio lobar medio o en la língula; en las afecciones localizadas, el LBA se 6

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realiza en territorio patológico, eventualmente guiado por la TC. El aspecto del lavado es sospechoso cuando es hemorrágico, pues indica la existencia de sangrado bronquial o de hemorragia intraalveolar, o lechoso como en el caso de proteinosis alveolar. El examen directo que incluye la citología y las primeras coloraciones en los agentes patógenos constituye una etapa esencial, especialmente en el diagnóstico de afección bacteriana o neumocistosis. El cultivo permite establecer el diagnóstico con certeza para Legionella, micobacterias, parásitos (T. Gondii, S. stercoralis), criptococo, histoplasma y algunos virus (VRS, influenzae, parainfluenzae, adenovirus, etc.). La presencia aislada de bacterias piógenas en el líquido de LBA no basta para establecer el diagnóstico de neumonía bacteriana: extrapolando a este caso los umbrales validados en las neumonías nosocomiales, el diagnóstico de neumonía bacteriana debe sospecharse con recuentos bacterianos superiores a 104 UFC/ml en el cultivo. El aislamiento de CMV o Aspergillus sp. tiene un valor diagnóstico relativo, pero constituye un argumento capital para instaurar un tratamiento, especialmente cuando existe aplasia y después de un trasplante de médula. Por último, la identificación de Candida sp. o de herpesvirus pierde su valor diagnóstico debido a la contaminación orofaríngea; la presencia de herpesvirus adquiere gran valor asociado a signos celulares de afección vírica y neumonía radioclínica y la de Candida sp. en caso de afección fúngica multivisceral. La celularidad del lavado alveolar es difícil de interpretar en los pacientes ID y sólo aporta indicaciones limitadas. Tradicionalmente, una polinucleosis neutrófila sugiere más bien una afección bacteriana medicamentosa fibrosante o un síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA). Una alveolitis linfocitaria es posible con el diagnóstico de tuberculosis, virosis, toxoplasmosis, infiltración linfomatosa y neumonitis por hipersensibilidad, postirradiación o intersticial después de un trasplante de CPH. La alveolitis linfocitaria es habitual después de la irradiación, aun sin afección radioclínica. Una alveolitis eosinófila, superior al 2-5 %, puede ser signo de neumonitis medicamentosa por hipersensibilidad o bien neumonitis fibrosante o neumocistosis. En los pacientes con neutropenia intensa, la celularidad alveolar puede ser baja [21]. En el estudio citológico se busca un efecto citopático vírico (herpes, CMV) o la presencia de células tumorales en caso de linfangitis, carcinoma bronquioloalveolar o linfoma. En la proteinosis alveolar, el LBA evidencia un material «lipoproteináceo» granuloso, teñido por el ácido periódico Shiff (PAS) y la microscopia electrónica, raramente necesaria, puede evidenciar cuerpos lamelares [106]. Con los productos del LBA puede realizarse inmunomarcado y amplificación génica (polymerase chain reaction [PCR]), los cuales contribuyen al diagnóstico de infección por VRS, P. carinii o T. gondii. Las tomas estrictamente respiratorias se completan con otros análisis como hemocultivos (en búsqueda de neumococemia o bacteriemias en aplasia), punción pleural y más raramente estudios serológicos. Las antigenemias de CMV, criptococo o Aspergillus pueden ayudar a establecer el diagnóstico. El diagnóstico de legionelosis es aprovechado actualmente para determinar la antigenuria con técnica inmunoenzimática, la cual permite detectar Legionella sp. del grupo 1 varias semanas después de la infección. Histología pulmonar La histología pulmonar cobra gran valor en determinadas infecciones como la aspergilosis, la candidiasis diseminada y la criptococosis y en las afecciones pulmonares específicas como los linfomas. En la aspergilosis, la capacidad diagnóstica de la fibroscopia no supera el 45-60 % pues las lesiones suelen ser periféricas. En lo que respecta a la candidiasis, en la actualidad no existen criterios diagnósticos comprobados.

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Infecciones graves en pacientes inmunodeprimidos en oncohematología

Cuando se sospecha una neumonitis medicamentosa, la histología es poco útil y su objetivo esencial consiste en identificar o excluir una patología infecciosa. Las biopsias transbronquiales no permiten excluir una patología infecciosa y son aprovechables sobre todo en la patología tumoral. Se considera que la biopsia tiene una rentabilidad diagnóstica inferior a la del LBA, además de efectos secundarios más importantes como hemorragia y neumotórax. La importancia de la biopsia en el seno de las exploraciones respiratorias en pacientes ID todavía no se ha establecido con claridad, pero probablemente sea escasa. La superioridad de las biopsias pulmonares a cielo abierto todavía no ha sido demostrada, aunque se han hecho algunos estudios prometedores [110]. Rendimiento diagnóstico y utilidad de la toma de muestras Este concepto plantea el problema de las adaptaciones terapéuticas y de la mejora del pronóstico en los pacientes ID. En términos de pronóstico ningún estudio existente permite afirmar la utilidad de las tomas de muestras respiratorias. De los raros estudios disponibles sobre este tema, a menudo heterogéneos, se destacan algunas tendencias: en los pacientes oncohematológicos, las tomas de muestras para análisis bacteriológico con cepillo o TDP parecen ser positivas en el 20 % de los casos aproximadamente, y el LBA en el 50 % de los casos, cuando se realiza por una afección intersticial; por lo que acumulando los dos exámenes se puede obtener un diagnóstico en el 60-70 % de los casos [21, 71, 115]. La realización de estas tomas permite adaptar el tratamiento en un 30 % de los casos, pero su influencia en la mortalidad todavía no se ha podido determinar. El «LBA protegido» (mini-LBA) podría constituir una alternativa interesante al LBA y al cepillado. Puesto que no existen conclusiones definitivas en cuanto a la utilidad de los mismos en los pacientes ID, es prudente realizar estas exploraciones y efectuar la elección entre cepillado/TDP y LBA en función del tipo de neumonía, alveolar o intersticial, localizada o difusa. ■

En la práctica

Al margen del caso «simple» de la neumonía bacteriana localizada, la cual justifica la realización de una toma distal protegida o un tratamiento empírico, la dificultad reside esencialmente en las afecciones intersticiales difusas o atípicas, incluso con radiografía normal. En este caso se recomienda la realización de una primera fibroscopia con LBA y eventualmente TDP, asociada a exámenes extrarrespiratorios en función del contexto. La TC torácica debe recomendarse a partir del momento en que se necesita precisar la existencia de adenopatías mediastínicas, una pleuresía o la localización exacta de la neumonía para orientar la fibroscopia. Si el primer LBA es negativo, se aconseja un segundo LBA, que puede asociarse a biopsias transbronquiales. Cuando persisten dudas después de estas tomas, puede discutirse la realización de una biopsia quirúrgica a cielo abierto [20]. En cada una de estas etapas puede justificarse la adopción de un tratamiento empírico, especialmente en caso de contraindicación de una de las exploraciones, en función de la relación beneficio/riesgo supuesta.



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Epidemiología. Prevención

Microorganismos responsables En las ILC, los cocos grampositivos predominan ampliamente con respecto a las bacterias gramnegativas. Entre las bacterias grampositivas, los estafilococos coagulasa negativos (ECN) son actualmente más frecuentes que S. aureus [86]. Situación que refleja la evolución epidemiológica desde hace 15 años, tanto en reanimación como en los pacientes oncohematológicos portadores de catéter a largo plazo. La observación de una bacteriemia debida a un germen «de origen cutáneo» (ECN, corinebacterias, Bacillus, Propionibacterium) o a S. aureus, constituye un criterio mayor para atribuir esta bacteriemia a una ILC en ausencia de otro foco infeccioso [77]. Las levaduras constituyen la otra categoría de microorganismos de alto indicio de ILC [77]. Las más frecuentes son C. albicans y parapsilosis, seguidas de C. tropicalis y krusei o Malassezia furfur en niños con nutrición parenteral. Las bacterias gramnegativas son minoritarias y están representadas esencialmente por Pseudomonas sp. y en menor grado Klebsiella sp. Las micobacterias atípicas causan inflamación del trayecto subcutáneo hasta varias semanas después de la ablación del catéter. Morbilidad. Mortalidad La gravedad de las bacteriemias por S. aureus está ampliamente demostrada, así como la de las bacteriemias por ECN, para la cual la mortalidad se estima en un 13 %. La mortalidad atribuible a las candidemias podría alcanzar un 38 % [108]. En los pacientes oncológicos con candidemia, las cifras de mortalidad son más elevadas (81 %) cuando no se retira el catéter. La mortalidad atribuible a las ILC se considera generalmente inferior a la relacionada con otras infecciones nosocomiales: un 10-25 % como promedio en el hospital y hasta un 28 % en reanimación [103]. No obstante, la morbilidad y mortalidad «ligadas a las ILC» dependen tanto de la afección subyacente en los pacientes que desarrollan una ILC como de la gravedad propia, directamente atribuible a estas infecciones [95]. La morbilidad viene reflejada por la prolongación de la estancia hospitalaria, cuya duración media por una bacteriemia ligada al catéter está estimada en 6,5 días. Mecanismos de contaminación del catéter En los cateterismos prolongados en oncohematología, el mecanismo predominante consiste en la infección del catéter por vía endoluminal, a partir de la colonización del pabellón (conexión) o de los productos perfundidos, debida en parte a las manipulaciones repetidas. La colonización por vía extraluminal, a partir de la zona cutánea de inserción del catéter, predomina en los cateterismos de «corta» duración: esto es lo que ocurre en reanimación, en donde el cateterismo rara vez dura más de 15 días. Las infecciones por vía hematógena, a partir de un foco a distancia, sólo constituyen el 5 % aproximadamente de las ILC. Factores de riesgo. Prevención

INFECCIONES LIGADAS A LOS DISPOSITIVOS INTRAVASCULARES

Las infecciones ligadas a catéter (ILC) constituyen la tercera causa de infección nosocomial y afectan al 5 % aproximadamente de los catéteres venosos centrales (CVC) en los pacientes oncohematológicos, contra un 30 % en los pacientes positivos en el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); la densidad de incidencia se estima en un 0,4 por 1 000 días-catéteres en oncología [2]. A nivel mundial, las septicemias ligadas a los catéteres afectarían a un 3-7 % de los CVC.

Durante los primeros días del cateterismo el riesgo de infección debida a los gérmenes cutáneos presentes en la zona cutánea donde se realiza, está ligado sobre todo a la colocación del catéter y a los apósitos del mismo. Se ha demostrado que la ausencia de una antisepsia rigurosa de la piel en el momento de insertar el CVC constituye un factor de alto riesgo de ILC. A medida que pasa el tiempo, el riesgo está ligado a la asepsia durante la manipulación del CVC, de las soluciones, etc. Entre los diferentes antisépticos, la clorhexidina en solución alcohólica al 0,25 % parece tener una eficacia por lo 7

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Infecciones graves en pacientes inmunodeprimidos en oncohematología

menos igual a la de la polividona yodada en la prevención de las ILC en reanimación. La localización yugular interna conlleva un riesgo de infección superior al de la localización subclavia [86] (dificultad para mantener en su sitio un apósito oclusivo limpio, pilosidad, proximidad de las secreciones orofaríngeas). La vía femoral y la vía yugular interna parecen presentar riesgos equivalentes. La tunelización de los catéteres yugulares internos, utilizada a menudo en cancerología, ha dado pruebas de su eficacia en la reducción de las ILC en reanimación, en cateterismos de corta duración. En cambio, la tunelización de los catéteres subclavios no presenta ningún interés [81]. En una época se consideraba que los reservorios presentaban menor riesgo de ILC que los catéteres tunelizados, pero esta supuesta superioridad para la prevención de las infecciones no ha sido comprobada [2]. La duración del cateterismo es evidentemente un factor de riesgo de ILC. Actualmente, se considera que este riesgo es globalmente estable y no «exponencial» a lo largo del tiempo. Basándose en esta constatación, se ha dejado de practicar el cambio periódico de catéter. La composición fisicoquímica de los CVC también es un elemento importante en el riesgo de desencadenamiento de ILC: los catéteres de poliuretano o elastómeros de silicona disminuyen el riesgo de adherencia bacteriana, por lo que son preferibles a los catéteres de teflón o de policloruro de vinilo (PVC) en casos de cateterismo prolongado. Se ha demostrado la eficacia de los catéteres impregnados de antisépticos o antibióticos en el control de las ILC. La heparinización podría disminuir la incidencia de ILC debido a que disminuyen los fenómenos de trombosis in situ [80], pero las discordancias de resultados en los diferentes estudios no permite que se recomiende esta actitud de forma rutinaria. Gracias al conocimiento de los factores de riesgo, se han desarrollado técnicas de prevención de las ILC que figuran en las recomendaciones del Center for Diseases Control (CDC) de Atlanta [69]. ■

Diagnóstico

Los signos clínicos de ILC son poco sensibles y casi nunca específicos. Tradicionalmente, sólo la objetivación de una cantidad suficiente de bacterias en el extremo distal del catéter permite afirmar la ILC tras la retirada del mismo. Existen criterios fiables, simples y reproducibles sobre el catéter retirado, que permiten diferenciar la infección de la simple colonización o contaminación bacteriana (cuadro IV). Considerando la proporción de extracciones inútiles de catéter (un 80 % de los catéteres son retirados por sospecha de ILC), lo ideal sería establecer el diagnóstico de ILC sin retirar el catéter, mediante técnicas en las que se asocie una sensibilidad cercana al 100 % y una gran especificidad. El requisito mínimo consiste en al menos poder eliminar la ILC mediante un examen simple, lo cual implica que se dispone de una técnica con un valor predictivo negativo cercano al 100 %. Diagnóstico clínico de ILC Entre las infecciones locales se distinguen infecciones superficiales y profundas. Las infecciones superficiales se limitan a un aspecto inflamatorio o purulento del orificio de entrada del catéter. Excepto cuando existe secreción purulenta en el punto de inserción, los signos inflamatorios locales no bastan para predecir la ILC, pero deben incitar a multiplicar los exámenes bacteriológicos (cf infra). En general las curaciones locales suelen ser suficientes y permiten evitar la ablación del catéter, excepto si no se observa mejoría en 48 horas. Las infecciones profundas se presentan con signos de «tunelitis», la cual se define como una inflamación del trayecto subcutáneo del catéter a lo largo de 2 cm o más, y a veces de celulitis; esta inflamación profunda, infiltrada y dolorosa, tiene 8

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Cuadro IV. – Contaminación, colonización e infección ligada a catéter: definiciones. Contaminación: introducción «accidental» de gérmenes en el extremo del catéter • En cultivo cuantitativo: cifras no significativas (< 103 UFC/ml) Colonización: presencia de gérmenes en el extremo del catéter en cantidad significativa, sin signos de infección (imputables al catéter) • En cultivo cuantitativo: cifras significativas (> o = 103 UFC/ml) Infección: presencia de gérmenes en el extremo del catéter en cantidad significativa, con signos de infección locales o generales (sepsis clínica, bateriemia), imputables al catéter • En cultivo cuantitativo: cifras significativas (> o = 103 UFC/ml) UFC: unidad formadora de colonia.

gran valor diagnóstico, sobre todo en los pacientes aplásicos en los que frecuentemente no existe exudación purulenta. En este caso es imperativo retirar el catéter e instaurar un tratamiento por vía general. La existencia de enrojecimiento y dolor en un reservorio son indicios importantes de infección. Cuando no existen signos locales debe sospecharse una ILC ante un síndrome infeccioso o la obtención de hemocultivos positivos. En este último caso, el aislamiento de ECN, S. aureus o Candida sp. orienta la causa hacia el catéter cuando no existe otro foco infeccioso [77]. Asimismo, la desaparición de los signos clínicos de sepsis en menos de 12-48 horas de haber extraído el CVC [77] o, inversamente, una sepsis brusca al conectar una perfusión (fiebre, escalofríos, hipotensión), constituyen argumentos de gran valor para identificar al catéter como el agente causal. Diagnóstico de ILC con catéter retirado El cultivo cualitativo del extremo del catéter mediante inmersión en caldo de cultivo líquido no permite distinguir entre infección, colonización y contaminación, por lo que esta técnica no posee ninguna especificidad y debe dejar de usarse [93]. El cultivo semicuantitativo propuesto por Maki en 1977 consiste en hacer girar la superficie externa del catéter sobre un medio de cultivo sólido, con posterior recuento de las colonias tras 24-48 horas de incubación. El umbral de positividad fijado es de 15 UFC. Esta técnica presenta restricciones significativas: — como sólo explora la superficie externa del catéter, pasa por alto las infecciones endoluminales; — posee una sensibilidad cercana al 100 % pero una especificidad baja, entre el 20 y el 50 %; por consiguiente, aunque se trata de una técnica sencilla, no es suficiente para establecer el diagnóstico de ILC de manera incontestable [93]. La técnica de cultivo cuantitativo descrita en 1987 permite paliar estas insuficiencias. Se toman los 5 a 6 últimos centímetros de catéter, se «sumergen» en 1 ml de suero fisiológico, se agita el conjunto en el vortex, y a continuación se toma 0,1 ml de la solución obtenida y se siembra en medio sólido. El umbral de positividad fijado es de 103 UFC/ml. La agitación en el vortex permite tener en cuenta tanto las bacterias que se adhieren a la superficie externa como las que se adhieren a la superficie interna del catéter; por otra parte, el cultivo cuantitativo posee una sensibilidad similar a la obtenida por Maki (97 %), pero su especificidad (88 %) mucho más elevada. Este método es sencillo y totalmente accesible en la práctica diaria. Presenta un interés equivalente a la técnica del cultivo cuantitativo del catéter con sonicación [93]. Aunque desde el punto de vista teórico el examen directo del catéter es muy interesante, requiere un trabajo largo y meticuloso por lo que hasta ahora no tiene aplicación corriente.

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Infecciones graves en pacientes inmunodeprimidos en oncohematología

Como conclusión, las técnicas cualitativas y semicuantitativas no deben seguir utilizándose debido a su falta de especificidad. Los métodos de cultivo cuantitativo presentan claramente una mejor relación «calidad» (sensibilidad y especificidad)/«precio» (rapidez y coste) [93]. Diagnóstico de ILC sin extracción de catéter Cuando se sospecha una ILC, la presencia de shock séptico o de signos locales de infección profunda exigen la extracción inmediata del catéter. Aparte de estas situaciones clínicas, el médico debe descartar el diagnóstico, evitando así un cambio inútil de CVC [5]. El cultivo en el punto de inserción cutáneo refleja la vía de inoculación extraluminal. La sensibilidad y el valor predictivo negativo de un cultivo cuantitativo o semicuantitativo son cercanos al 100 %. Cuando se sospecha una ILC, la negatividad del cultivo del punto de inserción cutáneo permite prácticamente eliminar la ILC, especialmente en los cateterismos de corta duración. En cambio, la vigilancia sistemática del punto de inserción cutáneo no se recomienda cuando no existe sospecha clínica de ILC. El cultivo de la conexión del catéter refleja el mecanismo endoluminal de infección del catéter, que es predominante en los cateterismos prolongados. La combinación de las tomas cutáneas y de la conexión parece tener un alto valor predictivo negativo para el diagnóstico de ILC. El cultivo en la conexión del catéter podría ser complementario del cultivo cutáneo en casos de cateterismo prolongado, frecuentes en oncohematología. Los hemocultivos cuantitativos (HcC) con muestra tomada del catéter tienen una especificidad y un valor predictivo positivo elevados y, por consiguiente, son especialmente útiles cuando se trata de confirmar, y no de descartar, la ILC. Se destaca el uso de dos métodos: los cultivos sobre gelosa y la lisiscentrifugación con tubos. El principio de los HcC con muestra tomada del catéter parte de la hipótesis siguiente: cuando una septicemia está ligada a una ILC, el número de microorganismos recogidos mediante hemocultivo central, tomado en el catéter, es elevado debido a un efecto de purga de la parte interna del CVC que contiene un fuerte inóculo bacteriano. Con umbrales que varían entre 15 y 1 000 UFC/ml, mientras la especificidad de los HcC con muestra tomada del catéter es cercana al 100 %, su sensibilidad sólo es de un 20 %, en una población de pacientes oncológicos. Los HcC simultáneos con muestras tomadas del catéter y en la periferia ocupan un lugar privilegiado en oncohematología. Una relación de recuentos bacterianos superior a 4:1 y hasta superior a 10:1 entre hemocultivo a partir del CVC y hemocultivo periférico, es altamente predictiva de bacteriemia ligada al catéter, pero carece de sensibilidad. En realidad, esta relación suele ser superior a 50 o incluso a 100 en los casos probados de ILC. Este enfoque, que siempre se ha considerado complicado y difícil de realizar de forma rutinaria, puede simplificarse utilizando tubos de lisis-centrifugación pediátricos: la especificidad sigue siendo cercana al 100 % y la sensibilidad ha evolucionado satisfactoriamente (cercana al 80 %). Entre las técnicas de diagnóstico «sin extraer el catéter», los HcC simultáneos ofrecen la mejor relación sensibilidad/especificidad [93]. La medición de la diferencia en el plazo de positivación de los Hc cualitativos simultáneos resulta más simple y menos costosa que los HcC. Esta técnica ha podido desarrollarse gracias a la generalización de aparatos que detectan de forma automática y continua el plazo de positivación de los Hc. Dado que el plazo de positivación de un hemocultivo es inversamente proporcional al número de gérmenes inicialmente presentes en el frasco de Hc (inóculo), el plazo de positivación de los Hc puede sustituir al recuento de colonias. La relación lineal entre inóculo y plazo de positivación

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del Hc ha sido establecida in vitro: por ejemplo, un aumento de un log10 de la concentración inicial corresponde a un acortamiento medio del tiempo de positivación de 140 minutos para S. aureus, 85 minutos para Escherichia coli y 285 minutos para C. albicans. Se ha demostrado el interés de la medición del plazo diferencial de positivación de los Hc estándar a partir de muestras tomadas simultáneamente en catéter y en periferia en pacientes oncohematológicos [8]: una diferencia en el tiempo de crecimiento entre los dos hemocultivos, de al menos 2 horas a favor del hemocultivo realizado con la muestra tomada en catéter, es altamente predictiva de bacteriemia ligada al catéter (especificidad y sensibilidad superiores al 90 %). Por consiguiente, este método aventaja ampliamente a los HcC y debería sustituirlos. Sustitución del catéter con guía La sustitución del catéter sospechoso con guía metálica constituye un procedimiento esencialmente diagnóstico [19]. El cultivo cuantitativo del primer catéter permite establecer o descartar el diagnóstico de ILC; cuando el cultivo del primer catéter es positivo, debe retirarse el segundo catéter y cambiar la zona de inserción. El cambio del catéter con guía en caso de sospecha de ILC permite que se economice el capital venoso. No obstante, este procedimiento es imposible en los reservorios y muy difícil de aplicar a los catéteres tunelizados en oncohematología. Estrategia global ante una sospecha de ILC Cuando se sospecha una infección por catéter debe aplicarse un procedimiento diagnóstico estandarizado (fig. 1). En resumen, la existencia de una sepsis grave sin otro foco infeccioso evidente o la observación de signos locales francos como «tunelitis» o celulitis, exigen la extracción del catéter (cf infra). En casos de menor gravedad, se recomienda: — cambio del catéter con guía y extracción del segundo catéter cuando el primero está colonizado/infectado, asociado o no a una antibioticoterapia en función del germen causante (cf infra); — realización de dos hemocultivos simultáneos (cualitativos con medición del plazo diferencial de positivación), eventualmente asociados a cultivos de muestras tomadas con escobillón en el punto de entrada y a nivel de la conexión del catéter cuando se trata de un catéter de emergencia cutánea; estas dos técnicas tienen un alto valor predictivo positivo (hemocultivos simultáneos) y negativo (tomas con escobillón); si la duda persiste puede recurrirse al cambio con guía o simplemente a extraer el catéter; en cuanto a los catéteres de larga duración tunelizados y a los reservorios, el cultivo de muestras tomadas con escobillón en el punto de entrada cutánea no tiene razón de ser; sólo pueden realizarse hemocultivos simultáneos; en este contexto también podría realizarse un cultivo de una muestra del sitio de conexión del catéter, en condiciones de asepsia rigurosas. — al final de este procedimiento, la decisión de retirar o conservar el catéter depende principalmente del tipo de microorganismo incriminado (cf infra). ■

Actitud terapéutica

La actitud terapéutica ante una ILC es en definitiva bastante sencilla cuando el procedimiento diagnóstico se ha llevado a cabo de manera racional. El problema principal que debe resolverse es el siguiente: ¿es necesario retirar el catéter o no? El problema de la antibioticoterapia es «accesorio». 9

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Infecciones graves en pacientes inmunodeprimidos en oncohematología

Signos de gravedad (shock infeccioso sin otra causa evidente) Signos locales +++ (pus ++, «tunelitis», celulitis)

Ausencia de signos de gravedad y de signos locales evidentes o

Cambio del KT/guía (± ATB)

Cultivo del punto de entrada del KT + –

Hemocultivos simultáneos (KT + periférico)

Cultivo del KT – +

Cuant : relación > 5 Cualit : TDP > 2 horas

<5 < 2 horas Control (o cambio/guía)

Extracción inmediata del KT + ATB

1 Conducta que debe adoptarse cuando se sospecha una infección ligada a catéter. KT: catéter; ATB: antibióticos; ECN: estafilococo coagulasa negativo; Eb: enterobacteria; ttt: tratamiento. Cuant: relación > (<) 5: relación > (o <) 5 entre los hemocultivos cuantitativos realizados con muestras tomadas en el catéter y en periferia. Cualit: TDP > (<) 2 h: plazo diferencial en el tiempo de positivación > (o < ) 2 horas entre los hemocultivos cualitativos realizados con muestras tomadas en el catéter y en periferia. Nota: este árbol de decisión es de Blot et al [5].

Staphylococcus aureus, levaduras Otros (SCN, Eb, etc.) Pseudomonas Control (¿otro foco?)

Extracción del KT + ATB

posibilidad de ttt sin extraer el KT

Extracción obligatoria del catéter La existencia de shock infeccioso, sin otra causa evidente además del catéter, exige la ablación inmediata del mismo o al menos un cambio con guía y la instauración de una antibioterapia empírica. El diagnóstico definitivo de ILC se obtiene mediante cultivo del catéter. La extracción también es obligatoria en caso de infección local profunda («tunelitis», celulitis). Tradicionalmente, la ablación del catéter es obligatoria cuando la ILC se debe a uno de los siguientes gérmenes: S. aureus, Pseudomonas sp., Candida sp. o Bacillus sp. Con todos estos gérmenes, el tratamiento sin extraer el catéter aumenta el riesgo de fracaso y de mortalidad. Probablemente ocurre lo mismo con las enterobacterias multirresistentes, Stenotrophomonas sp. o Acinetobacter sp., así como con las infecciones plurimicrobianas o por micobacterias. Aunque la extracción del catéter sea el acto curador por excelencia, para combatir los gérmenes citados es necesario instaurar una antibioticoterapia adaptada de 7, 14 o hasta 20 días, sobre todo en caso de septicemia. Si se trata de un ECN o incluso de una enterobacteria o de un enterococo, la antibioticoterapia tras ablación del catéter no es indispensable o muy corta (5 días aproximadamente) [111]. Tratamiento sin extracción de catéter El tratamiento de una ILC dejando el catéter en su lugar sólo es posible en situaciones distintas a las citadas en el párrafo precedente. En estos casos puede optarse por un tratamiento por vía sistémica, de preferencia sin utilizar el CVC, durante un período mínimo de 15 días después de la apirexia. No obstante, el tratamiento de una ILC por ECN dejando el catéter, aumenta el riesgo de recidiva. Sólo debe elegirse una estrategia convencional en caso de ILC por S. aureus o Pseudomonas sp. y debe discutirse caso por caso. La antibioticoterapia deberá ser prolongada, superior a 4-6 semanas, debido al riesgo elevado y prolongado de metástasis séptica, sobre todo debido a S. aureus. Cualquiera que sea el germen causante, esta actitud conservadora debe discutirse cotidianamente y el catéter debe extraerse sin demora cuando al cabo de tres días de antibioticoterapia adaptada los signos infecciosos persisten y/o los hemocultivos siguen siendo positivos. La técnica de la antibioticoterapia intraluminal, aconsejada para los CVC de nutrición parenteral [58], consiste en poner la luz del CVC en contacto con una dosis muy elevada de antibiótico, lo cual permite alcanzar una concentración local superior a 100 veces la concentración mínima inhibitoria 10

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Control (¿otro foco?)

(CMI) del germen incriminado. Los antibióticos utilizados son: amicacina (2 mg diluidos en 2 ml de suero fisiológico), vancomicina (2 mg en 2 ml) o teicoplanina (4 mg en 2 ml); los 2 ml inyectados deben dejarse 24 horas/24 (o 12 horas/24 en función de las necesidades de perfusión nocturna) y la carga de antibiótico se cambia una vez al día, durante un período total de 14 días (esto es, 14 inyecciones de antibiótico, a razón de 1 al día). Si el paciente sigue teniendo fiebre (o si los hemocultivos siguen siendo positivos) más allá de D3-D5, el CVC debe ser extraído. Aún no se ha establecido con claridad la eficacia de la antibioticoterapia intraluminal con respecto a los catéteres de oncohematología, y de ninguna manera para los reservorios. En cualquier caso, esta técnica no debe conducir a que se mantengan catéteres en un paciente con un estado infeccioso no controlado. Antibioticoterapia Cuando se sospecha una ILC, la antibioticoterapia empírica instaurada antes de obtener los resultados de los hemocultivos, cultivos de muestras cutáneas y/o cultivo del CVC, sólo debe realizarse cuando existe un síndrome infeccioso grave o si se trata de pacientes con ID grave. En este caso la antibioticoterapia debe comprender: vancomicina (debido a la frecuencia de ILC por ECN o S. aureus resistentes a la meticilina en más del 50 % y en el 35 % de los casos respectivamente), un antibiótico betalactáminco activo frente a las bacterias gramnegativas (más raras pero más graves), y un aminoglucósido en caso de shock infeccioso o de aplasia (gentamicina preferible a la amicacina). La administración de un antifúngico debe discutirse en pacientes con colonias de levaduras y en «pacientes de alto riesgo». Posteriormente, la antibioticoterapia debe adaptarse a los resultados bacteriológicos e incluso deberá interrumpirse rápidamente en algunos casos como, por ejemplo, en caso de infección por ECN tras extracción del catéter [111]. En los pacientes aplásicos, el tratamiento antiinfeccioso debe proseguirse de 4 a 7 días después de la salida de aplasia y durante más tiempo en caso de infección fúngica. Cuando el síndrome infeccioso persiste más allá de 48-72 horas a pesar de un tratamiento eficaz, en especial a pesar de la extracción del catéter y/o cuando los hemocultivos siguen siendo positivos, debe buscarse un foco infeccioso intravascular, residual o «metastásico»: tromboflebitis supurada (ecodoppler venoso), colonización valvular endocárdica (ecografía cardíaca) o un foco infeccioso a distancia, sobre todo pulmonar u osteoarticular, por S. aureus. En caso de tromboflebitis supurada superficial, además de la antibioticoterapia puede ser necesario realizar la escisión de la vena, sobre todo

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Infecciones graves en pacientes inmunodeprimidos en oncohematología

cuando se han encontrado S. aureus o Candida sp. Una tromboflebitis profunda justifica, además, un tratamiento anticoagulante, pero la ligadura es rara vez necesaria. AFECCIONES NEUROLÓGICAS

Aunque tradicionalmente se citan en segundo lugar dentro de las enfermedades infecciosas de los pacientes ID, las infecciones del sistema nervioso central son en realidad relativamente raras en oncohematología. Pero, los casos suelen ser más graves que en pacientes inmunocompetentes y de alta mortalidad: así, la letalidad de la meningitis por listeria se duplica cuando existe una neoplasia subyacente (60 % contra 30 % [64]). Esto también puede aplicarse a las meningitis bacterianas en aplasia, afortunadamente poco frecuentes. El tipo de ID contribuye a orientar el diagnóstico. Generalmente se trata de ID celular asociada a linfoma, LLC, trasplante alogénico complicado con EICH, o corticoterapia que favorece las infecciones víricas (Herpesviridae ++), parasitarias (toxoplasmosis), fúngicas (criptococosis, aspergilosis) o bacterianas (listerioris, nocardiosis, tuberculosis). La neutropenia, postquimioterápica o asociada a leucemias agudas, expone el paciente a meningitis bacterianas, pero más a afecciones fúngicas: aspergilosis, mucormicosis, candidiasis diseminadas. La asplenia predispone a meningitis por neumococo y hemófilos, de allí que se aconseje la vacunación, sobre todo en pacientes trasplantados. Después de un trasplante de CPH aparecen complicaciones neurológicas en un 15 % de pacientes. Las más numerosas son complicaciones infecciosas, sobre todo después de trasplante alogénico o autólogo de progenitores «CD34+», que aparecen durante los dos primeros meses. Por lo general, las complicaciones neurológicas se producen en pacientes sometidos a trasplante por leucemia mieloide crónica, en menor grado por leucemia aguda o mieloma y rara vez por linfoma. El manejo de las infecciones del sistema nervioso central es muy difícil debido a que los signos neurológicos son raramente específicos, los signos extraneurológicos son inconstantes, el aporte del análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR) y de las técnicas de imagen es variable y el diagnóstico anatomopatológico por biopsia no suele ser posible. ■

Presentación neurológica

Los signos neurológicos suelen ser poco específicos y se superponen a los de la neoplasia subyacente o están modificados por la misma. El carácter pleomorfo de la sintomatología y la diversidad de los agentes infecciosos posibles aumentan las dificultades. En este fascículo no se detallan las diferentes patologías. Ante la manifestación de un síndrome meníngeo, con o sin trastornos de conciencia, debe sospecharse el diagnóstico de meningitis bacteriana «banal», especialmente el producido por bacterias gramnegativas o sobre todo por Listeria, M. tuberculosis o criptococos. No obstante, debe destacarse que las manifestaciones de la criptococosis, que es rara en oncohematología, pueden reducirse a simples cefaleas febriles y que en un paciente aplásico con meningitis bacteriana el síndrome meníngeo típico puede estar ausente [113]. Se han descrito diversas encefalitis en los pacientes ID. Las más comunes son la encefalitis herpética, por CMV o por toxoplasma. Debe citarse, además, la encefalitis por HHV-6, causante de una reacción meníngea linfocitaria, que se diagnostica por PCR y cultivo rápido del LCR, y cuyo tratamiento consiste en ganciclovir o foscarnet, eventualmente asociados a inmunoglobulinas intravenosas. Por último, se han descrito algunas encefalitis por protozoarios después de trasplante de CPH (Trichomonas fetus, Acanthamoeba culbertsoni [33]). Se observan signos de localización cuando existe un proceso expansivo intraparenquimatoso: toxoplasmosis, aspergilo-

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sis, nocardiosis. Ante una infección parenquimatosa en un paciente que ha recibido un trasplante alogénico debe sospecharse en primer lugar una aspergilosis o una toxoplasmosis. Los signos de romboencefalitis sugieren la listeriosis. Sólo una tercera parte de las infecciones neuromeníngeas se acompaña de signos focales. Una hemorragia cerebromeníngea debe hacer sospechar una afección tumoral, una toxoplasmosis o una aspergilosis, debido a la presencia de aneurismas micósicos. Las afecciones isquémicas son raras. Se observan crisis comiciales en aproximadamente un 5 % de los pacientes con trasplante de CPH, en los que la crisis comicial suele ser la primera manifestación de la afección neurológica y casi siempre es signo de lesión subyacente. Los signos de deterioro mental progresivo durante varios meses deben hacer sospechar una leucoencefalitis multifocal progresiva (LEMP). Esta afección causada por el virus JC, que produce focos de desmielinización en la substancia blanca, se manifiesta mediante trastornos motores y neurooftálmicos, trastornos de la palabra o deterioro mental. En raros casos se observa fiebre, crisis comiciales, cefaleas y vértigos. Tras una agravación de los trastornos motores, neurosensoriales e intelectuales, la muerte se produce de manera inexorable en 4 meses aproximadamente. En la TC y la RM se encuentran elementos que orientan el diagnóstico (cuadros V, VI); las técnicas de imagen por transferencia magnética y la protón-espectroscopia por resonancia magnética también podrían complementar el diagnóstico. El diagnóstico virológico se obtiene mediante PCR del LCR. El diagnóstico definitivo se establece a partir de la anatomía patológica, en la que se observan focos multifocales de desmielinización en la substancia blanca subcortical. No se ha validado ningún tratamiento: la citarabina en monoterapia no ha dado pruebas de eficacia clínica [39]. El interferón alfa, el cidofovir o con más seguridad la asociación de varias moléculas, podrían presentar un interés. Se han observado cuadros de «LEMP» debido al virus varicela-zóster (VVZ) varios meses después de la enfermedad inicial. La encefalitis subaguda postsarampión aparece entre 1 y 6 meses después de un sarampión en niños y produce deterioro intelectual, mioclonías y convulsiones, seguidos por un coma irreversible. La afecciones no infecciosas reproducen la sintomatología de las precedentes o se asocian a ellas. Además de las afecciones metabólicas y las toxicidades medicamentosas «normales», se observan también: — afecciones tumorales: metástasis de tumores sólidos, meningitis carcinomatosa, linfoma, etc.; — toxicidad de los antimitóticos: encefalopatía por ifosfamida, más raramente por citarabina, 5-fluorouracilo (5-FU), cisplatino, metotrexato, vincristina, etc.; — toxicidad de los fármacos antiinfecciosos: la encefalopatía por aciclovir es una afección rara que puede ser engañosa ya que se superpone con frecuencia a la encefalitis viral que ha motivado el tratamiento; — microangiopatía trombótica, en la que se asocian fiebre, anemia hemolítica con esquistocitos, trombocitopenia e insuficiencia renal, en un contexto infeccioso o después de un tratamiento con mitomicina C o ciclosporina [82]. ■

Signos extraneurológicos

Cuando existen localizaciones extraneurológicas, éstas pueden ayudar a orientar el diagnóstico o a aislar el agente patógeno causal cuando no ha sido posible aislarlo a partir del LCR [113]. Los hemocultivos son positivos en las afecciones bacterianas, sobre todo en las causadas por BGN, que conducen a buscar una estrongiloidosis o en las causadas por Listeria, o por criptococos. 11

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Anestesia

Cuadro V. – Imágenes de TC en las afecciones cerebrales. Hipodensidad substancia blanca

Hiperdensidad espontánea

Captación de contraste Micronodular

Nodular

Anular (absceso)

Meníngea

Lesiones vasculares embólicas

Afecciones bacterianas Piógenos Listeriosis

++ (excepto en caso + (en caso de de neutropenia) meningitis asociada) tronco cerebral, tálamo

discreta y difusa

Nocardiosis

+

Tuberculosis

+ (a nivel hemisférico) múltiple, pequeña, supratentorial

+

+

+

basilar ++, valles silvianos

infartación, hidrocefalia

+ (± intensa, irregular)

+ (+ afección sinusal)

+

aneurisma micósico, infartación (a menudo silviana), hidrocefalia

núcleos grises centrales

basilar ± hidrocefalia

Afecciones fúngicas Aspergilosis Mucormicosis

+

Criptococosis

núcleos grises centrales

(hemorragia en el centro de la lesión)

núcleos grises centrales Afecciones víricas

temporales (límbicas) y frontales

focos de necrosis hemorrágica

nodular y/o giriforme

CMV

periventricular (atrofia cerebral)

hemorragia periventricular

periventricular

LEMP

asimétricas confluyentes, multifocales con centro semioval

Herpes simple

Afecciones parasitarias Toxoplasmosis

frontales o núcleos grises centrales

+

+

Afecciones tumorales Linfoma

Metástasis

+

isodensa o hiperdensa ++ efecto de masa

intensa, homogénea, periventricular

+ (raramente)

+ (si es hemorrágica)

+ múltiples

+ (raramente)

hidrocefalia en caso de afección meníngea asociada

CMV: citomegalovirus; LEMP: leucoencefalopatía multifocal progresiva.

Es frecuente observar afección pulmonar en la aspergilosis —casi nunca existe afección cerebral sin afección respiratoria—, en las mucormicosis, la nocardiosis (70 % de las nocardiosis cerebrales) y las micobacteriosis. En estos casos los exámenes microbiológicos a partir de muestras respiratorias pueden ser útiles. No obstante, en cada uno de estos casos puede existir afección cerebral primitiva. La toxoplasmosis suele causar la encefalitis aislada, pero a veces se acompaña de afección pulmonar, digestiva, ganglionar, medular o miocárdica. Una criptococosis pulmonar puede acompañar o preceder varias semanas a la afección cerebral. Puede observarse afección sinusal en la aspergilosis y las mucormicosis. Se observa afección cutánea en las nocardiosis, lo cual demuestra el interés de la biopsia cutánea, las micosis diseminadas (candidiasis, fusariosis) y las virosis: la erupción por VVZ se produce aproximadamente 10 días antes de la encefalitis. Con agentes patógenos como el virus JC la observación de signos extraneurológicos es excepcional. 12



Análisis del LCR

El análisis del LCR es útil sobre todo para el diagnóstico de las meningitis por gérmenes banales como neumococo o haemophilus o por micobacterias y el diagnóstico de infección vírica (sobre todo por CMV y VHS), de afecciones fúngicas y de afección neuromeníngea de la neoplasia, mediante anatomía patológica. En el análisis bioquímico se pone de manifiesto la proteinorraquia y la glucorraquia. Existe hiperproteinorraquia franca en la tuberculosis y más moderada en otras afecciones; la glucorraquia suele estar disminuida en las afecciones bacterianas y fúngicas, lo cual constituye un signo de orientación significativo y es generalmente normal en las afecciones virales y en las nocardiosis. La celularidad del LCR tiene valor de orientación. La presencia de polinucleares orienta hacia una afección bacteriana banal o por listeria; en este último caso, existe una fórmula mixta. Las infecciones producidas por criptococos, M. tuberculosis y por los virus se acompañan de una fórmula con predominio linfocitario. Por último, se observan celularidades

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Anestesia

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Cuadro VI. – Imágenes de RM de las afecciones cerebrales. RM cerebral Captación de contraste Hipo-T1

Hiper-T2

Hemorragia nodular

anular

meníngea

++ (excepto en caso de neutropenia)

+ en caso de meningitis asociada

Afecciones bacterianas Piógenos

+

Listeriosis

+ tronco cerebral, tálamo

discreta y difusa

Nocardiosis

+ microabscesos unión substancia blanca-substancia gris

Tuberculosis

+

+

+

+

basilar ++ valles silvianos, hidrocefalia

+ (+ afección sinusal)

+

Afecciones fúngicas Aspergilosis Mucormicosis

+

Candidiasis

+

microabscesos unión substancia blanca-substancia gris

Criptococosis

+

«seudoquistes gelatinosos»

micronodular, núcleos grises centrales

+

Afecciones víricas Herpes simple

+

+

+

CMV

periventricular

periventricular

LEMP

substancia blanca

periventricular

Afecciones parasitarias Toxoplasmosis

+

+

unión substancia blanca-substancia gris Afecciones tumorales

Linfoma

+ (+ hipo-T2)

edema lesional poco significativo

intensa, periventricular

(en pacientes ID)

+

+ (edema ++)

+ múltiple

+ (raramente)

Metástasis

hidrocefalia en caso de afección meníngea

Hemorragia intracerebral Fase aguda Edema: hiper-T2 Hematoma: isointena T1, hipo-T2

Fase subaguda

Fase crónica

Edema ±: hipo-T1, hiper-T2 Metahemoglobina en periferia: hiper-T1, hiper-T2 Centro: hipo-T1, hipo-T2

Hemosiderina en periferia: hipo-T1, hipo-T2 Metahemoglobina en el centro: hiper-T1, hiper-T2

CMV citomegalovirus; LEMP: leucoencefalopatía multifocal progresiva; ID: inmunodeprimido; hiper: hiperdensidad; hipo: hipodensidad.

normales o ligeramente mixtas en las afecciones producidas por T. gondii, Aspergillus, Candida o Nocardia. Debe señalarse que en las meningitis bacterianas en aplasia, el LCR puede ser paucicelular y normoglucorráquico. El patógeno causal en el LCR puede ser identificado en las meningitis bacterianas por gérmenes «piógenos», Listeria o en la meningitis tuberculosa, con tal de que la antibioterapia empírica no haya negativizado las muestras, y en las meningitis por criptococos. No obstante, la sensibilidad del examen directo es deficiente en al menos un 50 % de los casos. Determinados antígenos pueden ser detectados en el LCR,

con excelente sensibilidad y especificidad, especialmente el antígeno criptocócico. Los cultivos virales rápidos pueden ser útiles para el diagnóstico, pero éste se obtiene esencialmente mediante PCR al identificar VHS, VVZ, CMV, HHV-6, virus de Epstein-Barr (VEB) o virus JC. En las afecciones profundas parenquimatosas (toxoplasmosis, aspergilosis, etc.), el análisis del LCR aporta pocos elementos al diagnóstico. ■

Aporte de las técnicas por imágenes

En los pacientes ID, la TC y la RM cerebrales constituyen pilares esenciales en el razonamiento etiológico ante cual13

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Infecciones graves en pacientes inmunodeprimidos en oncohematología

quier afección neurológica, sea ésta de naturaleza infecciosa o no infecciosa (cuadros V, VI). No obstante, los datos procedentes de las técnicas de imagen suelen ser poco específicos. Por ello se da mucha importancia a la localización de las lesiones y a la presencia simultánea de varias lesiones. La TC puede ser normal, sobre todo en las meningitis bacterianas. A pesar de ello, existen aspectos que sugieren determinados diagnósticos: captación de contraste en «diana» en los abscesos, lesiones hemorrágicas en la aspergilosis, afección temporal en la encefalitis herpética, aspectos típicos de LEMP. En los demás casos sólo se observan aspectos atípicos, como en determinadas infecciones fúngicas o en las encefalitis por toxoplasma. En las complicaciones infecciosas por trasplante de CPH la TC es normal en la mitad de los casos, en la otra mitad casi siempre se observan hipodensidades. En la toxoplasmosis, que es el diagnóstico más frecuente después del trasplante, la TC es normal al iniciarse el proceso y más adelante no suele observarse captación de contraste. La RM casi siempre está alterada, por lo que su aporte es determinante. De igual manera, la TC puede ser de poca ayuda en las afecciones fúngicas. Ante una afección cerebral en un paciente ID oncohematológico, debe realizarse rápidamente una punción lumbar y una TC, incluso una RM de entrada e instaurar sin demora un tratamiento antiinfeccioso empírico. El pronóstico es sombrío, especialmente en los pacientes con trasplante de CPH, en los que frecuentemente el diagnóstico se confirma en la autopsia. AFECCIONES HEPATODIGESTIVAS ■

Diarreas infecciosas

Al igual que el tejido hematopoyético, la mucosa digestiva está fuertemente expuesta a las consecuencias de la quimioterapia y la radioterapia, debido a la rápida renovación de las células digestivas. En presencia de una barrera mucosa fragilizada, la flora bacteriana del tubo digestivo, ampliamente modificada por la antibioticoterapia, es fuente predominante de infecciones. La diarrea puede ser la expresión de una afección infecciosa, tóxica o inmunológica. La toxicidad propia de la quimioterapia y la radioterapia puede originar diarrea, especialmente los fármacos que provocan mucositis graves (citarabina, 5-FU). Generalmente se acompaña de náuseas y vómitos. Deben evitarse los fármacos que hacen más lento el tránsito ya que pueden estimular la pululación microbiana en la luz digestiva, dando lugar a invasiones bacterianas en aplasia. En efecto, se ha demostrado que en las neutropenias profundas debidas a hemopatías, las bacteriemias eran de origen digestivo en cuatro de cada cinco casos, debido a que las bacterias aprovechan la fragilidad de la barrera epitelial. La realización de una cartografía bacteriana con coprocultivo cuantitativo antes de la entrada en aplasia cobra importancia porque permite identificar de manera precoz las cepas potencialmente resistentes [99]. Las diarreas de origen bacteriano obedecen a causas diversas. La colitis seudomembranosa [45], causada por Clostridium sp. (C. difficile y en mucha menor medida C. septicum), deriva de las antibioterapias de amplio espectro utilizadas frecuentemente en oncohematología. La identificación de la toxina de C. difficile permite establecer el diagnóstico. Algunas colitis seudomembranosas pueden aparecer sin que haya infección [1]. Otras causas observadas de diarrea bacteriana son: colibacilo, salmonela, shigela, Yersinia sp. y Klebsiella oxytoca, que provoca diarreas sanguinolentas. Las diarreas de origen vírico se deben a adenovirus, VHS, astrovirus (hipogammaglobulinemia) o CMV. El diagnóstico de enterocolitis por CMV, descrita entre el segundo y tercer 14

Anestesia

mes después de trasplante de CPH, se confirma con la endoscopia y la anatomía patológica a partir de biopsias cólicas y puede completarse con PCR. El VEB puede causar linfoproliferación digestiva después de un trasplante de CPH. Entre las diarreas de origen parasitario, la criptosporidiasis produce diarrea abundante, a menudo fluctuante, de tipo secretor coleriforme y puede asociarse a vómitos y dolores abdominales; no existe tratamiento etiológico verdaderamente eficaz; algunos autores recomiendan la espiramicina [56]. Ante una diarrea crónica con malabsorción grave debe sospecharse una gastroduodenitis por estrongiloides si el paciente tiene antecedentes de estancia en zona endémica. Otros agentes patógenos (Aspergillus sp., parásitos, etc.) también pueden causar diarrea. Entre las causas no infecciosas de diarrea destaca en primer término la EICH postrasplante alogénico, precedida a menudo de afección cutánea y se acompaña de alteraciones hepáticas. La EICH crónica también puede causar diarrea. La enterocolitis neutropénica se describe en el párrafo siguiente. ■

Síndromes abdominales agudos

En los pacientes oncohematológicos pueden observarse las causas clásicas de abdomen agudo «quirúrgico»: peritonitis, colecistitis aguda, etc. Sin embargo, la sintomatología puede estar bastante alterada, sobre todo en período de aplasia. En la colecistitis aguda, los signos ecográficos y escanográficos pueden ser muy poco específicos. A menudo se recomienda un tratamiento médico de primera elección. El drenaje percutáneo o nasobiliar perendoscópico de la vesícula constituye a veces una alternativa a la cirugía. La aplasia medular no es en sí una contraindicación a la cirugía, la cual no debe demorar ante un síndrome infeccioso evidente de origen abdominal. La peritonitis aguda puede ser postoperatoria o secundaria a una complicación directa de la neoplasia. A este respecto, dos particularidades deben conocerse: la observación de una peritonitis primaria por neumococo plantea la búsqueda de un déficit de la inmunidad humoral; por otra parte, debe sospecharse una estrongiloidosis maligna ante la aparición, en un paciente con antecedentes de estancia en zona endémica, de un síndrome doloroso abdominal, un cuadro de oclusión o de peritonitis. La enterocolitis neutropénica (necrosante o «tiflitis») aparece en período de aplasia. Está ligada a una necrosis tisular con pululación microbiana en la pared digestiva. Desde el punto de vista anatomopatológico se observan ulceraciones en la mucosa y edema y/o necrosis de la submucosa, mientras que la serosa puede ser normal o presentar solamente un edema [1]. La sintomatología predomina en la fosa ilíaca derecha, sobre todo a nivel cecal, y a veces en íleon terminal o en colon derecho; consiste en fiebre, dolor abdominal, diarrea, sanguinolenta en los casos típicos [34] y a veces distensión, defensa o contractura. Las técnicas de imagen son generalmente poco específicas y consisten en la radiografía de abdomen sin preparación (ASP) (distensión cecal, íleo del intestino delgado, neumatosis parietal y a veces neumoperitoneo), la TC abdominal (engrosamiento de la pared, neumatosis parietal, infiltración de la grasa cólica) y la ecografía abdominal (engrosamiento de la pared). El pronóstico está ligado esencialmente a la salida de aplasia: la proximidad de dicha salida y la gravedad de las repercusiones generales (sepsis grave, insuficiencias viscerales) son los factores que intervienen en la decisión de aplicar un tratamiento médico conservador o de recurrir a la cirugía para realizar la exéresis de las lesiones necróticas (fig. 2). En caso de dolores abdominales varios meses después de un trasplante alogénico complicado con una EICH crónica, eventualmente asociados a una pancreatitis biológica y a

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Anestesia

Irritación peritoneal con indicios de gravedad (shock, insuficiencia visceral)

No

Rectosigmoidoscopia

Diagnóstico + : Colitis seudomembranosa Colitis por CMV



Ecografía/ TC abdominal

Coprocultivo Búsqueda de CD + toxina

Diagnóstico + : Colitis seudomembranosa

Normales Neumatois (simple parietal engrosamiento ? parietal)

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2 Estrategia diagnóstica y terapéutica ante un síndrome abdominal agudo. TC: tomografía computadorizada; CD: Clostridium difficile; CMV: citomegalovirus; *: en presencia de neumatosis parietal se da preferencia al tratamiento médico, excepto cuando existen signos infecciosos de gravedad que justifiquen la realización de una laparotomía.

Colección paracólica PUNCIÓN

Tratamiento médico + control Laparotomía

En caso de agravación (enterocolitis neutropénica)

una coagulación intravascular diseminada, debe sospecharse una infección diseminada por VVZ; los signos cutáneos pueden aparecer en las 48 horas siguientes. El tratamiento antiviral debe instaurarse de manera urgente. ■

Afecciones hepáticas y pancreáticas

Las afecciones hepáticas bacterianas no presentan particularidades en los pacientes ID. Las afecciones fúngicas están representadas de manera especial por las candidiasis hepatoesplénicas. Las hepatitis víricas pueden provenir de los virus de las hepatitis B o C, sobre todo después de trasplante de CPH. La reactivación viral, indicada por títulos a veces elevados de ácido desoxirribonucleico (ADN) del virus de la hepatitis B (VHB), es estimulada por los tratamientos inmunosupresores, especialmente corticosteroides y ciclosporina; al interrumpir los inmunosupresores, cuando la inmunidad celular está restaurada, puede producirse citólisis o incluso insuficiencia hepática. El riesgo de hepatitis fulminante es más elevado con el virus B que con el virus C (VHC) [96]. La existencia de lesiones hepáticas por el virus B antes del trasplante induce la aparición posterior de enfermedad venooclusiva, a menudo mortal. Debido a que existen virus B mutantes que no secretan antígeno HBe, cuando existen signos de afección hepática es necesario buscar el ADN de VHB de manera cuantitativa. El virus C puede estar involucrado por transmisión a partir de las CPH del donante en los trasplantes alogénicos o por reactivación de un virus latente del receptor, lo cual justifica la búsqueda del virus con PCR antes del trasplante y no mediante simple serología, en los pacientes de riesgo. En esta situación existe riesgo de hepatitis crónica, pero el riesgo de complicaciones graves como la cirrosis sólo es real 10 años después del trasplante. El tratamiento consiste en interferón alfa, lamivudina y famciclovir para la hepatitis B y en interferón alfa y ribavirina para el virus C [96]. Las hepatitis por VHS, raras pero graves, se diagnostican mediante biopsia hepática. Las hepatitis por CMV, en un contexto de infección por CMV en un paciente sometido a trasplante, son habitualmente poco graves [89]. Se han descrito hepatitis por adenovirus después de un trasplante de CPH, pero son excepcionales. En realidad, la afecciones no infecciosas son más frecuentes e incluso más graves. Siempre debe sospecharse una toxicidad medicamentosa. A partir de la tercera semana postrasplante, puede manifestarse una EICH aguda que se acompaña a menudo de afección hepática, principalmente colestasis [85]. Ante una colestasis ictérica a 3 semanas después de una quimioterapia agresiva o de un trasplante de CPH, debe sospe-

charse una enfermedad venooclusiva hepática. Generalmente se asocia con hepatomegalia dolorosa, ascitis, aumento de peso superior al 3-5 % y trombocitopenia refractaria precoz, seguidas de un síndrome hepatorrenal que traduce un pronóstico negativo. En condiciones de ID adquirida prolongada (neutropenia postquimioterapia), especialmente después de trasplante, las alteraciones hepáticas son frecuentes y a menudo multifactoriales: fármacos, en general antibióticos, que son numerosos y difíciles de interrumpir, nutrición parenteral, infecciones bacterianas o fúngicas, EICH, enfermedad venooclusiva, etc. Exceptuando la EICH y la enfermedad venooclusiva, para las cuales es posible reunir una serie de argumentos positivos, el diagnóstico suele ser difícil de precisar. Sin embargo, exceptuando los dos procesos citados y algunas hepatitis víricas, las alteraciones hepáticas son moderadas y sin signos de gravedad. La punción-biopsia hepática, de preferencia por vía transyugular, que permite medir las presiones en el sistema porta, sólo se utiliza en casos graves de diagnóstico incierto con el fin de distinguir entre EICH, enfermedad venooclusiva y hepatitis víricas. Después de un trasplante de CPH se observan pancreatitis agudas con una incidencia de hasta un 10 % durante el primer año [90]. Estas pancreatitis, a menudo graves y susceptibles de evolucionar hacia insuficiencias multiviscerales y muerte, se producen en un contexto de infección por CMV y/o de EICH. AFECCIONES CUTÁNEAS ■

Afecciones bacterianas/«celulitis» infecciosas

Las afecciones cutáneas, primitivas en un 70 % de los casos, están ligadas a metástasis sépticas en un 25 % de los casos y en un 5 % de los casos se trata de lesiones de contigüidad (catéteres). El aspecto puede estar atenuado, lo cual es falsamente tranquilizador. La neutropenia y las modificaciones del ecosistema bacteriano constituyen factores de riesgo. La afección más grave, afortunadamente rara, es la «celulitis» infecciosa (gangrena bacteriana o fascitis necrotizante), perineal (gangrena de Fournier) o de la cara. Los gérmenes incriminados son estreptococos, estafilococos, enterobacterias y gérmenes anaerobios. Es necesario saber reaccionar ante la presencia de signos locales, aunque sean mínimos, como enrojecimiento, induración y dolor, sobre todo en caso de aplasia medular. En todo paciente neutropénico febril y ante el menor signo de sepsis debutante, es necesario realizar un examen exhaustivo, sobre todo del margen anal. 15

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Infecciones graves en pacientes inmunodeprimidos en oncohematología

Cualquier afección por mínima que parezca puede evolucionar rápidamente hacia una sepsis incontrolable que provoca la muerte. El tratamiento consta de una antibioticoterapia de amplio espectro con metronidazol para la difusión local y un tratamiento quirúrgico indispensable y urgente. Además, esta situación constituye una rarísima indicación residual de transfusión de leucocitos. Otras afecciones bacterianas pueden observarse: casos de erisipela (estreptococo), absceso simple (estafilococo), ectima grangrenoso (ulceración con fondo necrótico circunscrita que suele ser producida por P. aeruginosa o Serratia sp.), infección por Nocardia sp., o angiomatosis bacilar (Rochalimea sp.). ■

Afecciones fúngicas, víricas y parasitarias

Las afecciones cutáneas por hongos son producidas por Candida sp. (aspecto de foliculitis, monomorfo), Aspergillus sp. (vesícula rápidamente necrótica), Malassezia sp. (aspecto de foliculitis; examen directo positivo, cultivo difícil), Alternaria alternata (aspecto necrótico evidente), Fusarium sp. (vesícula dolorosa, necrosis secundaria), mucormicosis y otras ficomicosis. Entre las afecciones víricas, las más frecuentes son las producidas por Herpesviridae, que ocasionan lesiones vesiculosas, a veces necróticas. La infección por HHV-6 puede acompañarse de rash eritematoso maculopapuloso difuso; se discute la responsabilidad propia de HHV-6 (¿potenciación de toxicodermias?). Las técnicas diagnósticas y los tratamientos se describen más adelante. Entre las afecciones parasitarias destaca la sarna noruega, ectoparasitosis producida por Sarcoptes scabiei que ocasiona lesiones hiperqueratósicas difusas engañosas, pues no siempre son pruriginosas, y eosinofilia. ■

Afecciones no infecciosas

Son frecuentes en oncohematología. Las hematodermias son rápidamente evolutivas y generalmente tienen mal pronóstico; aunque respetan la epidermis, infiltran la dermis formando pápulas, placas y nódulos. En las hemopatías mieloides, las localizaciones cutáneas «satélites» originan dermatosis neutrofílicas: el síndrome de Sweet, por acumulación de neutrófilos, incluso en aplasia, que forman nódulos inflamatorios y dolorosos, con fiebre elevada y leucocitosis. El pioderma gangrenosum se manifiesta a través de ulceraciones serpiginosas con «pus estéril», fiebre elevada y leucocitosis. Se han descrito lesiones de vasculitis en las leucemias de células peludas y las hemopatías linfoides. Por último, las manifestaciones ligadas al tratamiento comprenden: rash febril debido al granulocyte-marophage-colony stimulating factor (GM-CSF); alergias y pustulosis exantemáticas agudas generalizadas (antibióticos); «eritema acral» (antraciclinas, citarabina, 5-FU, paclitaxel); fotosensibilización con metotrexato; acrosíndrome por bleomicina; pigmentación ungueal y úlceras por hidroxiurea; seudonódulos por ácido all-transretinoico; EICH aguda, que suele debutar con manifestaciones cutáneas, etc. OTRAS AFECCIONES ■

Afecciones hematológicas

Además de la afección hematológica ligada a la neoplasia o al tratamiento, las patologías infecciosas pueden complicarse con citopenia central o periférica. La tuberculosis medular se explora mediante biopsia osteomedular. Sin embargo, los falsos negativos son frecuentes debido a la ausencia de granuloma en las ID celulares profundas. El cultivo medular carece igualmente de sensibilidad. La infección por virus HHV-6 causa la pancitopenia de origen central. La infección por parvovirus B19 debe sospecharse ante una anemia crónica arregenerativa; el mielograma realizado con 16

Anestesia

coloración de Giemsa del frotis, permite observar la presencia de proeritroblastos voluminosos. El diagnóstico se confirma mediante inmunofluorescencia (IF) utilizando anticuerpos específicos o por detección del ADN viral; del mismo modo, el ADN viral en plasma puede detectarse con PCR, pero ésta puede ser negativa por la escasez de la carga viral plasmática. La serología (inmunoglobulinas [Ig]M específicas) es poco fiable en los pacientes ID. Otras causas de afección hematológica son: el síndrome de activación macrofágica («hemofagocitosis»), sea de origen infeccioso o neoplásico, la enfermedad venooclusiva, que se asocia con trombocitopenia refractaria precoz y la microangiopatía trombótica, con trombocitopenia y anemia hemolítica con esquistocitosis. Entre las otras causas de hemólisis pueden citarse las infecciones por micoplasma, la babesiosis y diversas causas no infecciosas como las hemopatías linfoides. ■

Afecciones urológicas

Junto a las infecciones urinarias «normales», en los pacientes ID se observan cistitis hemorrágicas víricas (virus BK, papillomavirus, CMV y adenovirus), así como cistitis hemorrágicas por ciclofosfamida. ■

Afecciones otorrinolaringológicas

El origen de las afecciones sinusales es a veces bacteriano y a menudo fúngico: sinusitis en la aspergillosis o la mucormicosis. Se han descrito igualmente sinusitis en las infecciones por virus HHV-6. Las mucositis bucofaríngeas inducidas por la quimioterapia (sobre todo citarabina) constituyen otra afección ORL de importancia capital que se observa en las neutropenias profundas y prolongadas. Se ha incriminado la causalidad del virus herpes simple, reactivado durante la aplasia. Las mucositis graves constituyen una puerta abierta para las infecciones bacteriémicas por gérmenes de la flora bucal, sobre todo por estreptococos del grupo viridans, en los pacientes neutropénicos. Pueden observarse otras sobreinfecciones (bacterianas por Capnocytophaga sp., o candidiásicas).

Especificidades en función del tipo de afección microbiológica INFECCIONES BACTERIANAS

La epidemiología de las infecciones bacterianas ha evolucionado de manera considerable desde hace 20 años, especialmente en situación de neutropenia. Las infecciones por bacterias gramnegativas (mayoritarias en los años 70) han cedido lugar a las infecciones por gérmenes grampositivos, actualmente predominantes (60-70 %) [46]. ■

Bacterias grampositivas

Entre las bacterias grampositivas, S. aureus produce esencialmente infecciones en las zonas de intervención quirúrgica, los catéteres y los pulmones [49]. S. aureus sigue provocando infecciones graves, pero actualmente son predominantes los estafilococos coagulasa negativos y los estreptococos del grupo viridans, especialmente en pacientes neutropénicos. La preponderancia de los estafilococos coagulasa negativos se explica en parte por la frecuencia de utilización de catéteres intravasculares en oncohematología. S. epidermidis es el germen aislado con mayor frecuencia y suele ser resistente a la meticilina. La mortalidad atribuible a este tipo de gérmenes se considera baja (13 %) en los pacientes neutropénicos. Entre los estafilococos coagulasa negativos, causantes de bacteriemias en los pacientes neutropénicos, un 60 % son resistentes a la meticilina, mientras que los S. aureus sólo lo son en un 5 % [27].

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Infecciones graves en pacientes inmunodeprimidos en oncohematología

Las bacteriemias por estreptococos del grupo viridans (S. mitis, S. sanguis, etc.) afectan a pacientes con neutropenia grave. Su mortalidad es de un 20 % y pueden complicarse con shock o SDRA [9]. La profilaxis con aminopenicilinas después de trasplante autólogo de CPH periféricas no parece disminuir la incidencia y podría favorecer la emergencia de cepas resistentes [4]. Los factores de riesgo son mucositis grave, quimioterapia con citarabina a dosis altas, antibioticoterapia con fluorquinolonas o cotrimoxazol y la utilización de inhibidores de la bomba de protones. Las infecciones por enterococos, cuya patogenia se discute, constan de bacteriemias e infecciones peritoneales. Estas infecciones tienen poco que ver con la neutropenia pero son frecuentemente polimicrobianas y letales en aproximadamente el 30 % de los casos. El dato más preocupante, aunque poco frecuente en Europa, es la emergencia de enterococos resistentes a la vancomicina, debida en parte a la administración de imidazoles [55] y de vancomicina por vía oral y por la utilización de asociaciones de cefalosporinas de tercera generación y vancomicina, aunque este último factor es discutible [14]. La utilización prolongada de vancomicina puede igualmente contribuir a que emerjan S. aureus de sensibilidad intermedia a los glucopéptidos, lo cual constituye una verdadera preocupación en términos ecológicos. La asplenia favorece en mayor medida las infecciones por neumococo que la neutropenia. Algunas bacterias grampositivas «raras» producen infecciones en pacientes ID: Listeria sp. (de tipo monocytogenes o no monocytogenes, causadas por una ID celular), corinebacterias (especialmente Corynebacterium jeikeium en los pacientes portadores de catéter), Bacillus sp., causa de infecciones de catéter [101], o más raramente en oncohematología, Rhodococcus equi, causante de nódulos pulmonares, etc. ■

Bacterias gramnegativas

Las infecciones por bacterias gramnegativas (BGN) se originan principalmente en la orina, la bilis, el tubo digestivo o los pulmones y en menor grado en los catéteres. El tubo digestivo es la principal fuente de BGN en los pacientes aplásicos, por invasión bacteriana. Entre las enterobacterias, E. coli y Klebsiella sp. son las más frecuentes y la importancia de Klebsiella, Enterobacter y Serratia aumenta cada vez más. Las BGN no fermentadoras están representadas por P. aeruginosa, segunda causa de infección por BGN después del colibacilo, cuya frecuencia es estable o en proceso de disminución. Aunque ha disminuido la frecuencia de las infecciones por BGN, la mortalidad sigue siendo elevada, hasta de un 60 %, sobre todo cuando se trata de P. aeruginosa. La disminución de las infecciones por BGN se explica en parte por la utilización de alimentos estériles y por la amplia utilización de fluorquinolonas como tratamiento profiláctico [46]. Por otra parte, esta utilización ha causado la aparición de cepas resistentes. El coprocultivo cuantitativo al inicio de la aplasia permite identificar precozmente los gérmenes que posteriormente causarán bacteriemia, en especial enterobacterias y bacilos no fermentadores. Legionella pneumophila produce neumonías que suelen ser nosocomiales y favorecidas por la ID celular, sobre todo la que ha sido causada por corticosteroides y la leucemia de células peludas. Las infecciones por BGN anaerobias (Bacteroides sp.) son raras (entre 2 y 4 %) y están ligadas a una celulitis perineal o a una complicación tumoral digestiva o cervicofacial, sobre todo postoperatoria [48]. En cambio, si se presenta una bacteriemia por BGN anaerobia «fastidiosa», especialmente en pacientes asplénicos o en período de neutropenia, debe pensarse en Capnocytophaga sp. como agente causal. A menudo se observa mucositis grave o periodontitis. Debido a la frecuencia de las resistencias a los imidazoles, el tratamiento consiste en la administración de amoxicilina/clavulánico,

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clindamicina o imipenem [57]. La mortalidad puede ser hasta de un 30 %. Debe sospecharse una estrongiloidosis ante un cuadro de sepsis, peritonitis o meningitis por BGN en un paciente con antecedentes de estancia en zona endémica. ■

Otras infecciones bacterianas

Un déficit de la inmunidad celular predispone a la tuberculosis. Esta infección es rara en oncohematología: por ejemplo, en una población de 5 000 pacientes con trasplante, ocurre solamente en el 0,2 %. No obstante, la incidencia de la tuberculosis en hematología depende de su prevalencia en los diferentes países; por ejemplo, en una serie prospectiva de Hong-Kong de pacientes trasplantados la incidencia sería del 5,5 % [43]. Los factores de riesgo identificados eran el carácter alogénico del trasplante, la irradiación corporal total y la existencia de EICH crónica. Las técnicas diagnósticas se basan en la identificación del bacilo tuberculoso mediante examen directo y cultivo, eventualmente con PCR (líquido pleural, expectación) y raramente mediante biopsia pulmonar, aunque a veces constituya la única prueba positiva [43]. INFECCIONES FÚNGICAS ■

Principales afecciones fúngicas

Las afecciones fúngicas en los pacientes ID están ligadas principalmente a una neutropenia profunda y/o prolongada. Otros factores de riesgo son la edad avanzada, un índice funcional disminuido y la diseminación visceral [47]. El riesgo de aspergilosis aparece sobre todo después de la primera semana de aplasia. La corticoterapia en dosis altas también provoca aspergilosis invasivas. Infección por «Candida» La infección por Candida es la más frecuente de las infecciones fúngicas dentro del conjunto de enfermedades oncohematológicas. Un alto porcentaje de candidiasis, de hasta un 50 %, se diagnostica en la autopsia. Las candidemias son inconstantes, incluso en la afecciones diseminadas. Sólo esto debe sugerir el diagnóstico y si fuese necesario instaurar un tratamiento lo más rápidamente posible. Son factores de mal pronóstico la persistencia de hemocultivos positivos al cabo de 2 días, la persistencia de la aplasia y la diseminación de la afección. La mortalidad al cabo de 1 mes en los pacientes con candidemia alcanza el 40 % y parece estar ligada a la gravedad de la neoplasia, la edad avanzada y, en los pacientes portadores de hemopatía, a un trasplante alogénico y a la ausencia de profilaxis antifúngica [105]. La especie C. albicans es predominante en los pacientes con tumores sólidos, mientras que en los pacientes con afecciones hematológicas son cada vez más frecuentes las especies no albicans (C. glabrata, C. krusei) [105]. Aunque las opiniones difieren, el uso extensivo de ketoconazol y posteriormente de fluconazol, podría explicar en parte esta evolución. En oncohematología se observan algunas cepas de C. albicans resistentes al fluconazol [46]. En los pacientes oncohematológicos pueden acumularse varios factores de riesgo de candidiasis: antibioticoterapia de amplio espectro, presencia de catéteres, tratamientos inmunosupresores, neutropenia profunda, cirugía abdominal agresiva y colonización múltiple; en este último caso, y especialmente tras cirugía agresiva, la colonización de dos puntos no contiguos puede justificar la instauración de una terapia «preventiva». El tipo de afección se extiende desde la candiduria hasta la candidiasis diseminada, pasando por la candidemia aislada o la infección del catéter. En la candidiasis diseminada pueden asociarse afección hepática, esplénica y renal (con for17

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Infecciones graves en pacientes inmunodeprimidos en oncohematología

mación de verdaderos abscesos), pulmonar por afección hematógena, endoftálmica, peritoneal y osteoarticular. El diagnóstico consiste en el aislamiento del hongo y eventualmente en la determinación de la antigenemia (cf infra). La candidiasis crónica diseminada constituye una entidad aparte que produce abscesos hepatoesplénicos múltiples y en donde la fungemia es menos frecuente. Se presenta especialmente tras aplasia medular y clínicamente se manifiesta con dolores abdominales, hepatoesplenomegalia y colestasis. La positividad de un solo hemocultivo para Candida sp. es suficiente para establecer el diagnóstico de candidemia. En este caso debe instaurarse un tratamiento. Cuando la candidemia está ligada a un catéter infectado, éste debe extraerse; lo mismo ocurre con los reservorios (cf supra). En las localizaciones endooculares, el tratamiento consiste en la administración de fluconazol o la inyección intravítrea de anfotericina B, asociada a una vitrectomía. En pacientes neutropénicos con afecciones de gravedad moderada por Candida, puede utilizarse fluconazol. En las afecciones graves y/o profundas, el tratamiento de referencia sigue siendo la anfotericina B, que también está indicada en las candidemias observadas en el paciente tratado poco antes con un compuesto azólico. La profilaxis con fluconazol o itraconazol parece disminuir la incidencia de candidiasis superficiales y profundas en los pacientes de riesgo. Infección aspergilar La aspergilosis es más frecuente que las candidiasis en hematología, y constituye una causa mayor de mortalidad, la cual ha variado poco en estos últimos años [20]. El pronóstico es sobre todo desfavorable en las afecciones diseminadas, postrasplante de CPH (supervivencia media de 1 mes) y en los pacientes con ventilación mecánica. En la práctica, junto con la instauración temprana de un tratamiento, el factor pronóstico esencial es la recuperación de una cantidad de polinucleares funcionales superior a 1 000/mm3. Otros factores pronósticos negativos son una corticoterapia superior a 7 mg/kg en los 7 últimos días y una EICH [84]. El equipamiento de habitaciones con flujo laminar en oncohematología reduce, en un factor 5 aproximadamente, el riesgo de aspergilosis invasiva después de un trasplante de CPH. Más del 60 % de las aspergilosis son adquiridas en la comunidad. Se ha señalado el papel de los alimentos: pimienta, té, algunos frutos, etc. La especie predominante es Aspergillus fumigatus. Suelen localizarse en los pulmones y en los senos paranasales, lo cual indica una contaminación por vía aérea. Un cuadro clínico con fiebre y tos, dolor torácico y expectoración hemoptoica, sugiere el diagnóstico (cf supra). Las aspergilosis pulmonares invasivas se asocian frecuentemente (30 %) a una afección cerebral, lo cual justifica la realización sistemática de una TC o una RM cerebral (que permiten además explorar los senos paranasales). Las fungemias por Aspergillus son excepcionales. El diagnóstico se basa en el aislamiento del hongo y la determinación de la antigenemia (cf infra), cuyo valor es bastante superior al de la antigenemia Candida. El tratamiento antifúngico de referencia consiste en la administración de anfotericina B, de manera precoz y durante un período largo, que luego se sustituye por el itraconazol (cf infra). La asociación anfotericina B-itraconazol, propuesta por algunos autores [23], no ha sido eficaz. En las aspergilosis oculares se podría administrar la asociación de anfotericina B y 5-fluorocitosina (5-FC) [22]. El tratamiento quirúrgico de la aspergilosis pulmonar puede discutirse en dos indicaciones: — en caso de lesión que amenaza una estructura vascular con riesgo de hemoptisis incoercible [83]; en estos pacientes seria18

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mente ID deben evaluarse los beneficios respectivos de una intervención inicial y de un control en medio quirúrgico; — una cirugía de «reducción de la carga fúngica» antes de una futura fase de aplasia prolongada o de trasplante; en caso de afección cerebral la cirugía puede proponerse cuando la lesión es accesible, ya que con tratamiento médico solo, existen pocas posibilidades de curación; el tratamiento quirúrgico de las lesiones ORL es probablemente necesario en muchos casos, a pesar de que algunos autores lo consideran peligroso [22]. Otras infecciones fúngicas Las criptococosis son más raras en oncohematología que en el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). La localización principal es neuromeníngea y pueden observarse formas diseminadas, a veces septicémicas. El diagnóstico se plantea a través del examen directo y del cultivo del LCR, en la determinación del antígeno capsular en el suero y el LCR. El tratamiento consiste en la asociación de anfotericina B y 5-fluorocitosina durante los 5 primeros días, para luego dejar la anfotericina B sola. Pueden administrarse dosis altas de fluconazol, pero el riesgo de fracaso terapéutico aumenta cuando la concentración de antígeno en el LCR es elevada (> 1/1 024). Las infecciones por Mucorales (hongos filamentosos) son raras. Las infecciones por Mucor sp. pueden ser pulmonares, ORL (sinusitis extensivas), cerebrales o diseminadas. Pueden presentar una evolución fulminante. Es inconstante la acción de la anfotericina B hacia esta especie. A nivel ORL y pulmonar, la exéresis quirúrgica tiene en este caso una indicación capital, en cuanto el tratamiento antifúngico haya empezado a surtir efecto e incluso de entrada. Las afecciones ligadas a Fusarium sp., que es un hongo filamentoso como Aspergillus, son cutáneas (más del 80 % de los casos) y pulmonares (20 %). Las fungemias son frecuentes (50 % de los casos). El tratamiento es muy difícil debido a la resistencia a los azoles, a la 5-FC y a la anfotericina B en más del 50 % de los casos; las formulaciones lipídicas podrían ser útiles. También podría realizarse una exéresis quirúrgica. La corticoterapia y la linfopenia T predisponen a la neumocistosis que es una infección fúngica: exceptuando el SIDA, el riesgo aparece en caso de linfocitos inferiores a 600/mm3. Los macrófagos y los linfocitos T son los elementos esenciales de defensa anti-P. carinii. La neumocistosis se observa igualmente en los pacientes con leucemia aguda linfoide (LAL) o con enfermedad de Hodgkin y en los pacientes tratados con metotrexato, fludarabina o ciclofosfamida en dosis altas. En los pacientes VIH(-) el pronóstico es malo ya que la mortalidad alcanza un 35-50 % [59]. El diagnóstico se deduce tras la detección de los quistes o de los trofozoitos del parásito en el líquido de LBA, utilizando la coloración de Gomori-Grocott o de Gram-Weigert; también pueden utilizarse la IF y la PCR (LBA > secreciones orofaríngeas). El tratamiento de la infección por P. carinii, resistente a los azoles y a la anfotericina B, consiste en la administración de cotrimoxazol; el interés de una corticoterapia adyuvante no se ha demostrado [32]. En los casos de linfopenia profunda o de corticoterapia prolongada debe plantearse una prevención con cotrimoxazol oral, pentamidina en aerosol, dapsona ± pirimetamina, o atovaquona. ■

Técnicas diagnósticas

Cultivos fúngicos Junto al examen directo y el cultivo de las diferentes muestras, cuyo valor relativo ya se ha comentado, se observan muy particularmente los hemocultivos fúngicos [35]. Su interés se limita prácticamente a Candida sp. ya que, exceptuando las fusariosis, las infecciones por hongos filamentosos son excepcionalmente fungémicas. El cultivo de los hongos pre-

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Infecciones graves en pacientes inmunodeprimidos en oncohematología

senta ciertas restricciones: crecimiento más lento que el de las bacterias (optimización con medios especiales para determinadas especies), negativización por las bacterias en caso de septicemia mixta. Existen dos sistemas de cultivo: no automáticos y automáticos. La utilización de estas técnicas, el respeto estricto del volumen de muestra necesario (generalmente 8-10 ml) y la repetición de los hemocultivos, deberían permitir mejorar la sensibilidad de las candidemias, que hasta ahora no han sido detectadas en más del 50 % de los casos de candidiasis profunda. Cuando se sospecha una candidemia ligada a catéter, las muestras para hemocultivo pueden tomarse simultáneamente en catéter y en periferia (cf supra).

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Las afecciones víricas en pacientes ID están ligadas a infecciones primarias (virus respiratorios, parvovirus) o a reactivaciones víricas (Herpesviridae, adenovirus) [60].

en la génesis de mucositis graves. El tratamiento se basa en la administración de aciclovir o valaciclovir. El foscarnet se recomienda en casos de resistencia al aciclovir. El carácter alogénico del trasplante, una EICH, una edad comprendida entre 10 y 30 años y la utilización de suero antilinfocitario pueden ocasionar infecciones graves diseminadas por VVZ que se observan con frecuencia después del sexto mes postrasplante de CPH [54]. Los dolores abdominales en un paciente portador de una EICH crónica constituyen un signo de alerta. El citomegalovirus causa afecciones respiratorias, neurológicas o hepáticas tras trasplante alogénico de CPH. Las nuevas modalidades de trasplante parecen originar retinitis, que anteriormente era muy rara. Aunque la frecuencia de neumonías precoces ha disminuido gracias a las estrategias de prevención más del 70 % de los casos se producen después del 100º día del trasplante ocasionadas por la EICH crónica y el trasplante con depleción T y casi siempre mortales (85 %) [62]. La infección postrasplante por CMV refleja una reconstitución inmunológica defectuosa y en concomitancia con una EICH contribuye a una ID consecutiva. Las técnicas diagnósticas se explicarán más adelante. Los fármacos antivíricos deben instaurarse de manera gradual: profilaxis en las situaciones de riesgo sin muestras positivas; «terapia preventiva» a partir de la positivación de la antigenemia después del trasplante; tratamiento curativo en las afecciones viscerales. El tratamiento consiste en ganciclovir o foscarnet. No se ha demostrado la eficacia del aciclovir ni siquiera en altas dosis [11]. La infección por virus HHV-6 está ligada a una reactivación viral como consecuencia de la ID, especialmente tras trasplante de CPH. En este caso, se han observado signos clínicos que asocian fiebre, rash cutáneo, citopenia, neumonía intersticial, sinusitis y meningoencefalitis [87], pero con frecuencia son asintomáticos [18]. No se conoce exactamente el grado de causalidad de HHV-6 en estas alteraciones, y son frecuentes las coinfecciones víricas, sobre todo por VRS o CMV; también se ha señalado el papel facilitador de HHV-6 cuando se manifiestan infecciones fúngicas. El diagnóstico se establece mediante PCR, cuya interpretación es difícil debido a la latencia vírica [107] o mediante cocultivo (LCR, sangre), de uso poco común. Una PCR positiva en LCR parece tener gran valor, pero en sangre sólo presenta interés la PCR cuantitativa. Ningún tratamiento ha dado pruebas de su eficacia; sin embargo se recomienda el uso del ganciclovir o el foscarnet, solos [87] o asociados a las Ig por vía intravenosa [17]. El virus HHV-8 se ha relacionado con el sarcoma de Kaposi, con el síndrome de Castelman en su forma diseminada, con los linfomas de las serosas y, de manera informal y controvertida, con determinados síndromes linfoproliferativos de tipo B: mieloma y enfermedad de Waldenström. La detección del ADN viral con PCR, en las serosas por ejemplo, el LCR y más recientemente la serología, permiten establecer el diagnóstico de infección por HHV-8 [41]. La reactivación del VEB puede ser la causa de linfoproliferaciones benignas y malignas [50], que pueden ser explosivas después de trasplante. No existe tratamiento antivírico específico eficaz; el pronóstico es a veces favorable tras la interrupción de la ID y la instauración de un tratamiento antivírico y anti-CD20 (cf infra). La inmunoterapia celular T podría ser interesante en la profilaxis y el tratamiento.

Familia Herpesviridae

Virus respiratorios

La ID celular y las alteraciones de los polinucleares predisponen a las infecciones por VHS 1 y 2, y sus manifestaciones son similares a las observadas en pacientes no ID: afecciones cutáneas, encefalitis, etc. Concretamente, las meningoencefalitis son apenas más frecuentes que en pacientes inmunocompetentes, pero más graves. En cambio, en la aplasia medular se ha incriminado la causalidad a VHS orofaríngeo

En las infecciones respiratorias, los «virus respiratorios convencionales», frecuentemente incriminados en los pacientes ID, conllevan una alta mortalidad (23 %) [78]. El VRS produce neumonías intersticiales graves [109] y puede detectarse mediante cultivo, IF o prueba inmunoenzimática, a partir de las células del LBA; los virus influenzae y parainfluenzae también pueden detectarse con IF.

Antigenemia y PCR La antigenemia Candida se basa en la detección de diferentes antígenos: manano, enolasa, etc. Dichas técnicas se consideran específicas, pero su utilización habitual es reducida porque carecen de sensibilidad. La repetición de las determinaciones o la asociación de varias técnicas podrían aumentar el interés de la antigenemia Candida. La PCR-Candida no se utiliza en la práctica corriente. La antigenemia aspergilar es más interesante y consiste en la detección del antígeno polisacárido de pared galactomanano. El método «sandwich»-enzyme linked immunosorbent assay (ELISA) parece superior a otras técnicas debido a que posee un umbral de detección muy bajo (luego una fuerte sensibilidad) y su positivación es a veces anterior a los signos clínicos. La repetición de la prueba permite además realizar un seguimiento evolutivo. Sin embargo, existen falsos positivos [12], pero la especificidad aumenta cuando una segunda muestra es también positiva. La antigenemia aspergilar ha sido validada en pacientes neutropénicos. En contextos distintos de la neutropenia se han observado falsos negativos. El antígeno también puede detectarse en el líquido de LBA. La determinación de la antigenemia con PCR-Aspergillus también posee una sensibilidad bastante buena, pero parece aumentar en especificidad [12]. En la criptococosis, el antígeno del polisacárido capsular puede detectarse en el LCR, el líquido de LBA, la sangre y la orina, mediante aglutinación con látex o ELISA. La sensibilidad y especificidad de estas pruebas son superiores al 90 %. El valor absoluto del título de antígeno en el LCR, así como la evolución del mismo, parece tener valor pronóstico. Estudios serológicos El interés de las serologías (Candida, Aspergillus) es muy limitado en este contexto: existen falsos negativos debido a la ID y falsos positivos en pacientes simplemente colonizados. La asociación de la serología y la antigenemia Candida parece interesante tanto en sensibilidad como en especificidad. ■

Infecciones víricas

Principales afecciones víricas

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Infecciones graves en pacientes inmunodeprimidos en oncohematología

Los adenovirus causan afecciones respiratorias (neumonía), digestivas (diarrea), hepáticas (hepatitis fulminantes), oculares (conjuntivitis), urinarias (cistitis hemorrágica) o diseminadas [15], sobre todo después de trasplante de CPH. No existen recrudescencias estacionales. La infección, a la cual contribuyen el carácter alogénico del trasplante, una EICH y la cantidad de inmunosupresores, se produce alrededor del tercer mes después del trasplante. El virus se detecta mediante cultivo celular a partir de las muestras respiratorias, nasofaríngeas, oculares o de heces. No obstante, los serotipos 40 y 41, que no son cultivables son los que suelen producir las afecciones digestivas. La mortalidad es de un 20 % y es más elevada en caso de afección pulmonar (60 %) o diseminada (80 %). Ningún fármaco ha demostrado su eficacia contra el adenovirus. Los tratamientos aconsejados son: ribavirina, en aerosol o por vía intravenosa y cidofovir, que ha resultado exitoso en CMV y adenovirus después de un trasplante de CPH [52]. Otros virus El poliomavirus JC, de la familia Papovaviridae, es el agente de la LEMP, reactivado con motivo de una ID celular o en caso de SIDA o de linfoma; el 85 % de la población adulta está inmunizada. La sintomatología es puramente neurológica (cf supra). El diagnóstico se basa en la PCR del LCR; la carga viral parece tener valor pronóstico [199]. El virus BK provoca cistitis hematúricas y puede detectarse en la orina mediante PCR. El parvovirus B19 causa eritroblastopenia aguda, erupción eritematosa o artropatías y raramente afección meníngea [97]. El ADN viral se detecta precozmente mediante PCR a partir de muestras de suero o de médula. La serología no se positiviza hasta después del 15.º día y las IgM pueden persistir varios meses. La viremia es breve: 3 días aproximadamente. El tratamiento consiste en la administración de Ig polivalentes por vía intravenosa. Los virus de las hepatitis B y C ya se han comentado. ■

Técnicas diagnósticas

Citología. Anatomía patológica El análisis histocitológico se fundamenta en la observación de las consecuencias del efecto citopático vírico sobre los tejidos o las células del paciente [60]. Los criterios principales son: la citomegalia (CMV), la presencia de inclusiones citoplásmicas o nucleares (en este último caso, eosinófilas, basófilas o en vidrio «esmerilado») y la balonización (VHS). El citodiagnóstico de Tzanck es útil en caso de afección cutaneomucosa por VVZ, a partir del frotis del suelo de una vesícula, eventualmente asociado a IF directa para diferenciar VHS y VVZ; en el estadio precoz de vesícula e incluso en estadio de pústula o costra, completa útilmente el cultivo celular, debido a la fragilidad de VVZ. En la infección por CMV, además de la citomegalia, se observan inclusiones intranucleares no específicas, que son sospechosas si tienen un aspecto en «ojo de lechuza» y/o cuando son intracitoplásmicas, que son patognomónicas, pero más raras. En la infección por parvovirus B19, el mielograma con coloración de Giemsa del frotis permite observar proeritroblastos voluminosos; el diagnóstico se confirma mediante IF con anticuerpos específicos o la detección del ADN vírico [60]. La anatomía patológica puede realizarse a partir de biopsias pulmonares (VHC), (CMV, etc.), sigmoideas o cólicas para CMV o adenovirus (inclusiones nucleares) o cerebrales (LEMP, etc.). El análisis histocitológico aporta datos de orientación, pero es poco sensible, tardío y depende del examinador. Diagnóstico virológico Las técnicas de diagnóstico virológico han evolucionado considerablemente en los últimos años: a los cultivos víricos 20

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y serologías se han añadido la detección de antígenos víricos y las técnicas de biología molecular [16, 29]. Los cultivos víricos constituyen la técnica de referencia. El cultivo convencional o lento muestra el efecto citopático (ECP) vírico en un cultivo celular que se positiva al cabo de un período variable entre 6 días y 6 semanas; el cultivo rápido detecta en 48 horas las proteínas víricas antes de que aparezca el efecto citopatógeno, utilizando anticuerpos monoclonales. Pueden cultivarse los virus VHS, VVZ, CMV, adenovirus (heces, garganta, orina) e incluso HHV-6, cuyo cultivo es difícil de realizar. El VVZ es un virus frágil que requiere ser transportado rápidamente al laboratorio. Con algunos virus como el virus JC, se practica poco el cultivo pues el efecto citopático es inconstante y lento. Un cultivo positivo es específico de una infección activa, pero no necesariamente de una enfermedad vírica. La detección de antígenos víricos puede realizarse mediante IF directa (VHS, VVZ, CMV) o indirecta (VRS, virus influenzae, parainfluenzae), por ejemplo a partir del líquido de LBA o de biopsias cerebrales (virus JC); para el diagnóstico virológico de CMV se utiliza la determinación de la antigenemia, con la cual, utilizando anticuerpos monoclonales dirigidos contra la fosfoproteína de matriz PP65, se detectan los antígenos víricos presentes en el núcleo de los polinucleares circulantes; el resultado se obtiene en 2 o 3 horas [11]. Esta técnica es más rápida y tan sensible como la que determina la viremia y es muy específica. En biología molecular se utilizan asociados la hibridación, que tiene poca sensibilidad, y la amplificación génica (PCR). La PCR permite detectar antígenos víricos y cuantificarlos (por ejemplo, para evaluar la respuesta al tratamiento), y realizar un análisis cualitativo del genoma (por ejemplo, para evidenciar la presencia de mutantes resistentes). Es una técnica muy sensible que requiere un laboratorio especializado. La PCR ocupa un lugar preponderante en el diagnóstico de infección por VHS, VVZ o CMV (LCR, LBA, sangre); HHV-6 (sangre, LCR) —en sangre la PCR suele ser positiva sin que haya infección, lo cual confiere gran valor al perfil evolutivo de la PCR cuantitativa; en LCR la PCR puede ser negativa en la primera muestra— VEB (LCR, en caso de sospecha de linfoma cerebral inducido por VEB); parvovirus B19 (suero); virus JC (LCR o biopsias cerebrales: especificidad > 90 %, sensibilidad > 80 %); virus BK (orina). A veces es difícil establecer la distinción entre infección latente e infección activa. La PCR se utiliza también en el marco de las hepatitis: ADN-VHB, ácido ribonucleico (ARN)-VHC. El diagnóstico indirecto se basa en la serología, cuya interpretación en los pacientes ID es problemática. La serología de Herpesviridae es útil sobre todo cuando existe una seroconversión o para determinar el estatuto serológico antes del trasplante. La relación títulos de anticuerpos en LCR/títulos de anticuerpos en suero, puede ser útil (VHS). La serología de los adenovirus, VRS y los virus BK y JC no tiene ningún valor. La observación de una concentración de interferón superior a 0,5 mg/ml en LCR es característica de las meningoencefalitis herpéticas; todos los virus no tienen la misma capacidad para inducir la producción de interferón. Al contrario, en los pacientes no ID, una concentración elevada de procalcitonina plasmática durante una meningitis elimina un origen viral y sugiere una etiología bacteriana [104]. Por último, en casos aislados se utiliza la microscopia electrónica, como por ejemplo para detectar partículas víricas en las heces en gastroenteritis por astrovirus. INFECCIONES PARASITARIAS

La toxoplasmosis tiene una incidencia inferior al 0,5 % y se observa sobre todo en los 6 meses consecutivos a un trasplante de CPH, con un pico en los meses segundo y tercero [24, 94]. En el 95 % de los casos resulta de la reactivación de una infección latente y después de trasplante es muy rara cuando el

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receptor es seronegativo, incluso cuando el donante es seropositivo. Los factores de riesgo son la seropositividad previa al trasplante, el carácter alogénico del trasplante y la EICH. T. gondii tiene un tropismo esencialmente cerebral que origina abscesos o encefalitis difusas, pero también tiende a producir infecciones diseminadas, observándose la invasión de los tejidos pulmonar y cardíaco en aproximadamente dos tercios de los casos autopsiados. Puede existir afección pulmonar aislada [94]. La serología es de escasa ayuda en los pacientes ID. El diagnóstico se basa en los datos aportados por la TC o en la detección de T. gondii en el LCR, la sangre, el líquido de lavado alveolar o las muestras para biopsia: visualización de los taquizoitos mediante coloración de Giemsa, IF directa y sobre todo PCR-ADN. El tratamiento consiste en la administración de sulfadiazina o clindamicina y pirimetamina asociadas. El pronóstico es muy malo. La frecuencia de la toxoplasmosis y la neumocistosis ha disminuido sensiblemente desde que se han aplicado medidas profilácticas comunes. La profilaxis con cotrimoxazol o sulfadiazina/pirimetamina no excluye que aparezca una toxoplasmosis. En este contexto la sulfadoxina podría ser superior a la sulfadiazina. La estrongiloidosis es inducida por la ID, sobre todo a causa de la corticoterapia. Se observan dos formas [56]. La gastroduodenoyeyunitis se manifiesta con dolores abdominales, diarrea y vómitos que conducen a deshidratación, anemia y desnutrición que pueden ser muy importantes e incluso letales. La estrongiloidosis maligna diseminada afecta sobre todo a los pulmones y al tubo digestivo, donde origina perforaciones y hemorragias, pero puede afectar a cualquier otro órgano. Las invasiones digestivas, sobre todo por bacilos gramnegativos, causan bacteriemias, meningitis o endocarditis, con frecuencia mortales. La eosinofilia está a menudo ausente en los pacientes ID. El aislamiento de larvas de S. stercoralis en las heces (posibilidad de falsos negativos), el líquido de intubación duodenal (el examen más sensible) u otros líquidos biológicos (LBA, derrames, etc.) permiten establecer el diagnóstico. El tratamiento consiste en la administración de albendazol o tiabendazol, además del tratamiento de las complicaciones. En los pacientes ID con antecedentes de estancia en zona endémica debe realizarse una profilaxis. La babesiosis es una enfermedad de inoculación por picadura de artrópodo, producida por un protozoario que afecta a los pacientes asplénicos. En cuadro clínico consta de fiebre elevada seudopalúdica, insuficiencia renal y anemia hemolítica. El frotis sanguíneo permite evidenciar el parásito en los hematíes. El tratamiento consiste en la administración de clindamicina y quinina y en la exanguinotransfusión.

Tratamiento de las infecciones graves en oncohematología TRATAMIENTOS ANTIBACTERIANOS

La antibioticoterapia en oncohematología se resume esencialmente al tratamiento de la infección en los pacientes aplásicos (cf supra) [47]. Todo paciente neutropénico febril requiere un tratamiento de urgencia, inmediatamente después de realizar hemocultivos y muestras a nivel de un posible foco clínico [42, 72]. Éstas no deben retardar la instauración del tratamiento. La antibioticoterapia debe ser de amplio espectro y estar dirigida contra los gérmenes más peligrosos y más frecuentes en este contexto: a pesar de la proporción creciente de infecciones por bacterias grampositivas, sobre todo por estafilococos coagulasa negativos, los gérmenes que exponen a riesgo vital inmediato son principalmente las BGN y los estreptococos del grupo viridans [9]. Como consecuencia de ello, es necesario administrar un antibiótico betalactámico activo contra las BGN y si es

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posible contra estreptococos y Pseudomonas. En las aplasias cortas suele ser suficiente la monoterapia con un betalactámico de amplio espectro reciente; en los demás casos, a este tratamiento se asocia sistemáticamente un antibiótico aminoglucósido. Cuando se prescribe un aminoglucósido en una neutropenia prolongada, deben recomendarse en dos inyecciones al día pues la dosis única cotidiana no conviene a pacientes neutropénicos. El tratamiento con antibióticos aminoglucósidos debe durar como mínimo 1 semana, y más cuando se trata una infección por el bacilo piociánico. No se recomienda la utilización de un glucopéptido de entrada [31], como tampoco la utilización de quinolonas, excepto cuando los antibióticos betalactámicos están contraindicados, en cuyo caso cubriría las bacterias grampositivas. También se puede administrar un glucopéptido en caso de que persista la fiebre en D3 o de que existan hemocultivos positivos para bacterias grampositivas. Las quinolonas sólo están indicadas en caso de insuficiencia renal severa, ya que la sinergia de las mismas con los betalactámicos es inconstante. Un tratamiento contra los gérmenes anaerobios con un imidazol o un antibiótico betalactámico activo, sólo debe indicarse en caso de celulitis perineal o bucofaríngea. La antibioterapia debe continuarse de 4 a 7 días después de la salida de aplasia, pero los antifúngicos se mantienen durante más tiempo. En total, sólo la tercera parte de las fiebres observadas en aplasia están debidamente documentadas [9, 31, 42, 72]. El tratamiento debe administrarse en medio hospitalario. Puede plantearse un tratamiento ambulatorio en las situaciones de muy bajo riesgo: fiebre bien tolerada, ausencia de comorbilidad, aparición en medio extrahospitalario [98]. TRATAMIENTOS ANTIFÚNGICOS

Conocer la eficacia y las numerosas toxicidades de los tratamientos antifúngicos es fundamental. Las diferentes moléculas del arsenal antifúngico se detallan en el cuadro VII. La anfotericina B es el tratamiento de referencia. Todos los hongos son sensibles a ella, excepto Fusarium sp., que es resistente en más del 50 % de los casos o Mucor. La dosis de prueba ya no se utiliza. La administración se realiza durante 6 a 8 horas en suero glucosado al 5 %, utilizando media dosis el primer día y la dosis completa a partir de D2. Algunos autores aconsejan una administración más corta, en 2-4 horas [92]. La toxicidad es de tipo general, con escalofríos y fiebre y sobre todo renal: toxicidad glomerular (insuficiencia renal) y tubular (fuga de potasio y bicarbonatos constante), reducida cuando se mantiene una volemia elevada y se evitan otros nefrotóxicos y reversible hasta una dosis acumulada de 5 g. La eliminación renal es muy baja (< 3 %) y el fármaco no es dializable debido a la fuerte unión proteínica. Debido a ello, no existen motivos para disminuir las dosis en caso de insuficiencia renal; en este caso puede proseguirse el tratamiento o suspenderlo o pasar a preparaciones lipídicas. No es necesario determinar los niveles plasmáticos del fármaco. En las candidiasis, la dosis de 0,5 mg/kg/día suele ser suficiente para C. albicans y en caso de infección severa o por C. no albicans se administran dosis de 0,7-1 mg/kg/día. En las infecciones aspergilares la dosis diaria debe oscilar entre 1 y 1,5 mg/kg. Las preparaciones lipídicas de anfotericina B (liposomas, complejos lipídicos y dispersión coloidal) permiten disminuir la toxicidad general y renal. Sin embargo, las preparaciones lipídicas son desiguales entre sí. La anfotericina B en complejo lipídico posee una relación dosis-eficacia de 1 a 3 o 5, lo cual justifica el empleo de dosis tres a cinco veces superiores (3-5 mg/kg/día) para obtener una eficacia idéntica, pero no superior. La anfotericina B liposomal puede probablemente administrarse a dosis mucho más elevadas sin riesgo de toxicidad. No obstante, en un estudio no se observó ninguna superioridad con dosis de 4 mg/kg respecto a una 21

Infecciones graves en pacientes inmunodeprimidos en oncohematología

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Cuadro VII. – Tratamientos antifúngicos para infecciones graves en pacientes inmunodeprimidos. Hongo

Tratamiento

Candida albicans

Anfotericina B: 0,5 mg/kg/día durante 10 a 30 días o fluconazol: 400 a 600 mg/día (en las infecciones graves, asociación con 5-FC, 100-150 mg/kg/día)

Candida tropicalis Candida parapsilosis

Anfotericina B: 0,7 mg/kg/día durante 10 a 30 días o fluconazol: 600 mg/día (10 mg/kg/día) (en las infecciones graves, asociación con 5-FC)

Candida glabrata Candida krusei Candida lusitaniae

Anfotericina B: 0,7-1 mg/kg/día durante 10 a 30 días (en las infecciones graves, asociación con 5-FC)

Cryptococcus neoformans

Anfotericina B: 1 mg/kg/día + 5-FC 150 mg/kg/día (en cuatro veces), durante 5 días, y luego anfotericina B sola

Aspergillus sp.

Anfotericina B: 1 mg/kg/día durante más de 45 a 60 días (± asociación con 5-FC en las infecciones oculares) Luego, sustitución por itraconazol

Fusarium sp.

Anfotericina B: 1 mg/kg/día (pero resistencia = 50 %)

Mucor sp.

Anfotericina B (actividad inconstante), cirugía ++

Pneumocystis carinii

Cotrimoxazol: 3 ampollas IV 4 veces al día durante 14-20 días (¿± corticoterapia adyuvante?)* o pentamidina: 3-4 mg/kg/día (o incluso: dapsona: 100 mg/día + pirimetamina o trimetoprim o atovaquona: 750 mg 3 veces al día; clindamicina + primaquina, etc.)

IV: por vía intravenosa; *: tratamiento cuya eficacia y/o modalidades no han sido demostradas y son controvertidas.

dosis de 1 mg/kg [26]. Los datos en patología humana son hasta ahora muy limitados. No debe utilizarse la dilución de anfotericina B en emulsiones lipídicas de nutrición parenteral porque, aunque disminuya la toxicidad general y no renal [65], existen posibilidades de que la mezcla sea inestable, con el consiguiente riesgo de que pierda la eficacia. El fluconazol, principal compuesto triazólico, es activo hacia C. albicans y Cryptococcus, moderadamente activo hacia C. tropicalis y C. parapsilosis e inactivo hacia C. krusei, C. glabrata, Aspergillus, Mucor y Fusarium. Están apareciendo casos de resistencia de C. albicans, con cepas mostrando CMI superiores a 16-64. Actualmente se recomienda utilizar posologías elevadas, sobre todo en caso de infección grave como las candidiasis sistémicas, hepatoesplénicas o la criptococosis: 800-1 000 mg/día en tratamiento de inducción durante 2 a 4 días y posteriormente 400-600 mg/día (10 mg/kg). Pueden utilizarse posologías más bajas en las candidiasis superficiales (100-200 mg/día) y urinarias (200-400 mg/día). La difusión del fármaco es buena, especialmente en meninges y humor vítreo, y la vida media es larga, de 30 horas aproximadamente. Un 80 % del fármaco se elimina por vía renal, por lo que la posología debe disminuirse en caso de insuficiencia renal; se asocia poco a las proteínas plasmáticas (10 %) y es dializable. Las determinaciones plasmáticas no son útiles. Son muy bien tolerados. El itraconazol es activo sobre Aspergillus. En la aspergilosis se utiliza para sustituir a la anfotericina B y en la profilaxis secundaria. El itraconazol tiene igualmente una actividad preventiva frente al criptococo. Sólo existe por vía oral y su absorción es baja y aleatoria (aumenta con las comidas ricas en grasas, el pH ácido, etc.). Por consiguiente, debe efectuarse la monitorización de las concentraciones plasmáticas en equilibrio, después de una semana de tratamiento, 24 horas después de la última toma. Se metaboliza por vía hepática y se excreta por vía digestiva, por lo que no se adapta a la función renal. Tiene numerosas interacciones medicamentosas: aumento de las concentraciones de digoxina, ciclosporina y warfarina; inducción enzimática por rifampicina, rifabutina, 22

fenitoína, barbitúricos y antihistamínicos; contraindicaciones absolutas debido al riesgo de torsade de pointe (una variante de taquicardia ventricular polimorfa): terfenadina, astemizol, cisaprida. Los efectos secundarios consisten en trastornos digestivos, hipocaliemia y determinados trastornos neurológicos en caso de sobredosificación. El voriconazol en un compuesto triazólico muy esperanzador. Su actividad es cercana a la del itraconazol, sin que existan resistencias cruzadas; es activo hacia Candida sp. y sobre hongos filamentosos o dimórficos. El ketoconazol, activo hacia Candida y M. furfur ha dejado de utilizarse en oncohematología. La 5-FC (flucitosina) es activa hacia Candida, incluidas las especies no albicans. Debe utilizarse únicamente en asociación debido al alto riesgo de brote de especies resistentes con 5-FC en monoterapia. Presenta una buena difusión tisular y su eliminación es urinaria en un 90 %, por lo que su posología se adapta a la función renal. Sólo por esta molécula se justifica un antifungigrama. Es necesario monitorizar las concentraciones plasmáticas de este fármaco (eficacia, tolerancia): determinación dos o tres veces por semana, en el momento del pico (2 horas después de la toma), siendo las cifras normales inferiores a 100 mg/ml. Su toxicidad es esencialmente medular y dosis-dependiente, debida a la desaminación de la 5-FC en 5-FU por las bacterias del tubo digestivo, y mucho menor medida hepatodigestiva o cutánea. El tratamiento de las infecciones por P. carinii es muy diferente y consiste en la administración de cotrimoxazol, pentamidina, pirimetamina o dapsona. Recientemente se ha relacionado un aumento de la mortalidad con mutaciones del gen de la dihidropteroato sintetasa de P. carinii, que parecen resultar de la exposición previa a las sulfamidas y podrían explicar algunos fracasos de la profilaxis con cotrimoxazol [40]. Pueden proponerse varias asociaciones. La anfotericina B y los azoles son antagonistas in vitro, pero esto no se ha demostrado in vivo. La asociación de anfotericina B y 5-FC tiene un efecto aditivo en el criptococo y las especies de

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Infecciones graves en pacientes inmunodeprimidos en oncohematología

Candida sensibles a 5-FC, pero es indiferente en Aspergillus y las especies de Candida resistentes a 5-FC. Algunos autores aconsejan la asociación anfotericina B-5FC como tratamiento de primera línea en caso de afección ocular en la aspergilosis y en la criptococosis neuromeníngea: la penetración meníngea y vítrea de la anfotericina B es mediocre, mientras que la de 5-FC es buena. En las demás situaciones, sólo una evolución desfavorable con anfotericina B sola puede justificar una asociación secundaria. Cuando se asocian anfotericina B y 5-FC, deben monitorizarse las concentraciones plasmáticas de 5-FC ya que el riesgo de toxicidad hematológica de la 5-FC aumenta en caso de insuficiencia renal por la anfotericina B. La duración del tratamiento varía en función de la naturaleza del germen y de la gravedad de la infección. En las candidiasis, puede ser suficiente un tratamiento de 10 días cuando se trata de una fungemia transitoria (un solo hemocultivo positivo) o de un tratamiento de presunción. En caso de afección profunda, el tratamiento debe realizarse durante 30 días como mínimo. El tratamiento de una aspergillosis debe prolongarse al menos 2 meses en caso de neutropenia y mucho más tiempo (hasta 2 años) en receptores de trasplante de CPH. La cirugía puede estar indicada en las aspergilosis y las mucormicosis. Los factores de crecimiento hematopoyéticos (G-CSF, GMCSF) tienen su indicación principal en las infecciones fúngicas graves, sobre todo en aplasia. Estas citocinas parecen aumentar la sinergia entre las células efectoras y los antifúngicos.

Cuadro VIII. – Tratamientos antivíricos para infecciones graves en pacientes inmunodeprimidos. Virus Herpes simplex Virus varicela-zoster

Tratamiento Aciclovir IV: 10-15 mg/kg 3 veces al día durante 15 a 21 días o, si fracasa, foscarnet IV: 40 mg/kg 3 veces al día (asociación en las infecciones graves extensas) Si fracasa (resistencia): ¿cidofovir?*

Citomegalovirus

Ganciclovir IV: 5 mg/kg 2 veces al día durante 10 a 21 días o, si fracasa: foscarnet IV: 40-60 mg/kg 3 veces al día (o 90 mg/kg 2 veces al día) (± asociación en las infecciones graves, con antigenemia elevada) Si fracasa (resistencia) ¿cidofovir?*

HHV-6

Foscarnet IV: 40-60 mg/kg 3 veces al día durante 15 días o: ganciclovir IV: 5 mg/kg 2 veces al día (± encefalitis) Ig IV: 0,4 mg/kg/día durante 5 días (mantenimiento: foscarnet: 90-120 mg/kg 1 vez por semana durante 4 semanas + Ig IV 1 vez por semana durante 4 semanas)

Adenovirus

Ribavirina IV: 30 mg/kg/día durante 20 días cidofovir IV: 3-5 mg/kg 1 vez por semana durante 1 mes

Virus respiratorio sincitial Virus de la gripe

Ribavirina — aerosol: 6 g/100 ml, 12 h/día, durante 5 días — IV: 1 g/6 h durante 4 días o 0,5 g/8 h durante 6 días ± Ig IV: 0,2-0,5 g/kg/día durante 5 días

Parvovirus B19

Ciclos de Ig IV: 0,4 g/kg/día durante 5 días o 1 g/kg/día durante 3 días

Poliomavirus JC

¿? (¿cidofovir? ¿interferón alfa? ¿asociaciones?)*

Virus de Epstein-Barr

Disminución de los inmunosupresores Anticuerpos anti-CD20 ¿Inmunoterapia celular T *?

TRATAMIENTOS ANTIVÍRICOS

Los antivíricos (cuadro VIII) son únicamente virustáticos y no «virucidas». El aciclovir es eficaz en caso de VHS y VVZ, pero poco o nada activo en CMV y es el antivírico con índice terapéutico más elevado y el mejor tolerado. Tiene toxicidad neurológica y renal debida a la precipitación tubular de cristales de aciclovir. Para prevenirla debe administrarse una perfusión durante al menos 1 hora, en 50 ml de suero fisiológico, con el paciente correctamente hidratado. Se elimina esencialmente por vía renal, por lo que en caso de insuficiencia renal deben disminuirse las dosis. En los pacientes ID, la administración debe efectuarse por vía intravenosa y en dosis altas. Tiene una vida media corta, por lo que las inyecciones deben repetirse tres a seis veces al día [79]. El valaciclovir es un profármaco del aciclovir que se administra por vía oral y presenta una biodisponibilidad cinco veces superior a la del aciclovir; disminuye el riesgo de infección por CMV después de un trasplante de CPH [51]. El famciclovir es un profármaco del penciclovir indicado en el herpes zóster en los pacientes no ID y en la hepatitis B. El ganciclovir es eficaz frente a CMV y también es activo in vitro en caso de VHS, VVZ, y HHV-6. En los pacientes ID está indicado sobre todo en las infecciones graves por CMV a título curativo o como «terapia preventiva» en cuanto se detecta excreción de CMV después de trasplante de CPH. Sin embargo, pueden observarse cepas resistentes en los pacientes que han recibido previamente un tratamiento profiláctico con aciclovir [30] y después de 3 meses de tratamiento con ganciclovir en pacientes VIH+. La toxicidad de este fármaco, mucho más frecuente que la de aciclovir, es esencialmente medular: en neutropenia es más frecuente que en anemia o trombocitopenia. Se elimina por vía renal, por lo que deben disminuirse las dosis en caso de insuficiencia renal. Debe administrarse en perfusión lenta de más de 1 hora de duración. El foscarnet está indicado como recurso terapéutico en las infecciones por VHS o VVZ resistentes al aciclovir, las infecciones por CMV resistentes al ganciclovir y las infecciones por HHV-6; en estas últimas, que son resistentes al aciclovir, el índice terapéutico del foscarnet parece ser superior al del

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Nota: estas proposiciones terapéuticas provienen en parte de Morinet et al [60]. * Tratamiento cuya eficacia y/o modalidades no han sido demostradas y son controvertidas; IV: por vía intravenosa; Ig: inmunoglobulina; HHV-6: human herpes virus-6.

ganciclovir. Presenta toxicidad esencialmente renal, por lo que debe administrarse en perfusión lenta, de más de 2 horas de duración, asociada a una perfusión en «Y» de al menos 500 ml de suero fisiológico. Las dosis deben adaptarse a la función renal. Puede provocar trastornos electrolíticos (hipocalcemia, hipocaliemia, disfosforemia) y tromboflebitis de la vena perfundida. El cidofovir es un análogo de la citidina indicado cuando fracasa el tratamiento de una infección por CMV con los fármacos habituales, como ocurre con las retinitis en los pacientes VIH+ y cuando las otras terapéuticas se consideran inadecuadas. No obstante, los CMV pueden presentar resistencias cruzadas a ganciclovir y cidofovir. En los estudios con animales es eficaz frente a VHS, por lo que podría estar indicado cuando fracasan los antiherpéticos, pero esta indicación todavía no ha sido validada. En los modelos animales e in vitro, el cidofovir parece igualmente activo contra el virus JC y el adenovirus. Las infecciones sistémicas por adenovirus, con viremia positiva, suelen ser mortales en 6 semanas en los pacientes ID; la instauración de una «terapia preventiva» con cidofovir cuando dos de tres localizaciones de control (heces, garganta y orina) son positivas, podría ser útil, aunque todavía no ha sido validado [52, 60]. Se administra en inyecciones semanales. Presenta toxicidad renal dosisdependiente, cuya prevención consta de administración de probenecid, hidratación abundante y control regular de la creatininemia y la proteinuria. 23

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La citarabina (ara-C, arabinósido de citosina) es muy hematotóxica; es activa in vitro hacia el poliomavirus JC, pero nunca se ha demostrado su eficacia clínica, ya sea en administración intravenosa o intratecal [39]. La campthotecina es un inhibidor de la topoisomerasa que podría ser activa hacia el virus JC. Se recomienda la ribavirina en aerosol o por vía intravenosa en las infecciones respiratorias por VRS, virus influenzae y adenovirus y por vía oral en la hepatitis C. El zanamivir es un inhibidor de la neuraminidasa, eficaz frente a los virus influenzae A y B; es bien tolerado y no parece inducir el brote de cepas resistentes. Se recomiendan las asociaciones de antivíricos en las infecciones graves. Así, ganciclovir y foscarnet tienen una acción sinérgica en los casos severos de infecciones por CMV, como en las encefalitis con antigenemia elevada. Del mismo modo, en infecciones extensivas por VHS y VVZ, especialmente en las retinitis, pueden asociarse aciclovir y foscarnet o ganciclovir oral y cidofovir por vía intravenosa, ya que estas asociaciones parecen prevenir la aparición de cepas resistentes. Sin embargo, la validez de estas asociaciones no ha sido comprobada en ningún estudio. Se ha sugerido el interés de las Ig en las infecciones respiratorias por VRS o el virus de la gripe (en asociación con ribavirina, en aerosol o por vía intravenosa, en los casos graves de infecciones por VRS), y en las encefalitis por HHV-6. El interferón alfa se recomienda en las hepatitis virales B y C. La inmunoterapia con transfusión de células T CD4 y citotóxicas CD8 se utiliza para controlar algunas infecciones graves por CMV y síndromes linfoproliferativos inducidos por VEB [66]. Los recursos terapéuticos frente a los linfomas inducidos por VEB comprenden la reducción de los inmunosupresores, los anticuerpos anti-CD20 o la reinyección de los linfocitos del donante después de un «minitrasplante». TRATAMIENTOS ANTIPARASITARIOS

Los tratamientos antiparasitarios son: la sulfadiazina, activa hacia T. gondii; la pirimetamina, el cotrimoxazol y la dapsona, activos hacia T. gondii y el hongo P. carinii; la clindamicina, activa hacia T. gondii y Babesia; el albendazol y el tiabendazol, activos en la estrongiloidosis. Las modalidades del tratamiento se detallan en el cuadro IX. FACTORES DE CRECIMIENTO HEMATOPOYÉTICOS

Con G-CSF y GM-CSF la duración de la neutropenia disminuye y aumenta el quimiotactismo, la fagocitosis y la actividad citotóxica de las células efectoras. Después de un trasplante autólogo, G-CSF y GM-CSF presentan un interés equivalente; mientras que después de un trasplante alogénico o de la inducción de una LAM, se ha observado la superioridad de GM-CSF con respecto a G-CSF, ya que reduce las complicaciones infecciosas y la mortalidad [47]. Por lo general los factores de crecimiento tienen indicación en la infección fúngica (candidiosis, aspergilosis) en situación de aplasia, puesto que se plantea la recuperación de los polinucleares como algo fundamental. En cambio, en las afecciones bacterianas y en las fiebres inéditas en aplasia, los factores de crecimiento aunque reducen la duración de la fiebre y de la antibioticoterapia, no se ha demostrado ningún cambio en lo que respecta a la mortalidad [102]. En la candidiasis crónica diseminada se ha utilizado con éxito el interferón gamma después del fracaso de la asociación antifúngicos-GM-CSF [75].

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Cuadro IX. – Tratamientos antiparasitarios para infecciones graves en pacientes inmunodeprimidos. Parásito

Tratamiento

Toxoplasma gondii

Sulfadiazina: 4-6 g/día + Pirimetamina: 200 mg/día durante 21 días (+ ácido folínico) o clindamicina: 2,4-4,8 g/día + pirimetamina: 200 mg/día (durante 21 días)

Strongyloides stercoralis

Tiabendazol: 10-25 (y hasta 50) mg/kg/día durante 7-14 días o (en caso de insuficiencia renal) albendazol: 800 mg/día durante 3 días

(estrongiloidosis maligna)

Babesia divergens (babesiosis)

Clindamicina, quinina o exanguinotransfusión

Pronóstico del paciente oncohematológico en cuidados intensivos MARCADORES DE GRAVEDAD. INSUFICIENCIAS VISCERALES

La gravedad de la enfermedad aguda en el momento de la admisión puede evaluarse a partir de las puntuaciones de gravedad como el índice de gravedad simplificado (IGS), el IGS II y las puntuaciones Acute Physiology and Chronic Health Evaluation (APACHE) II, que tiene en cuenta el factor ID, y APACHE III. La utilización de estas puntuaciones en oncohematología ha sido revisada recientemente [7]. Se ha propuesto una nueva puntuación específicamente para los pacientes de oncohematología que ingresan en reanimación [36]. Los parámetros más predictivos de mortalidad en los pacientes neutropénicos admitidos en reanimación son la cantidad de insuficiencias viscerales y la existencia de insuficiencia respiratoria [6]. La insuficiencia respiratoria aguda o el recurso a la ventilación mecánica seguida por la insuficiencia cardiocirculatoria influyen ampliamente en las posibilidades de supervivencia [7].

CARACTERÍSTICAS DE LA NEOPLASIA SUBYACENTE

La presencia de una enfermedad neoplásica en progresión o que no responde al tratamiento se asocia con un pronóstico negativo [53]. La existencia de recidiva o de progresión tumoral es un factor de pronóstico desfavorable en la población de pacientes cancerosos en cuidados intensivos [36]. En algunos estudios las hemopatías malignas se asociaban a un peor pronóstico que los tumores sólidos, pero esto no ha sido confirmado en otros estudios [7]. Tradicionalmente, la gravedad de la enfermedad subyacente se mide con la puntuación de Mac Cabe, pero ésta tiene poco valor pronóstico en los pacientes neutropénicos en cuidados intensivos [7]. En el subgrupo de pacientes neutropénicos, el pronóstico parece independiente del tipo de cáncer y de la progresión del mismo [6]. Así, aunque las características de la neoplasia deben tenerse en cuenta en la población general de pacientes cancerosos [36], éstas no tendrían porqué influir en la decisión de transferir un paciente neutropénico a un servicio de reanimación.

TRANSFUSIÓN DE LEUCOCITOS

FACTORES PRONÓSTICOS Y «POBLACIONES DE RIESGO»

Las indicaciones tradicionales de transfusión de linfocitos son las celulitis infecciosas perineales o de la cara en los pacientes leucopénicos. Es posible que sea eficaz en las infecciones fúngicas [25], pero hay que evaluarlo mejor.

El pronóstico de las infecciones en los pacientes aplásicos ha cambiado radicalmente desde los años 70, cuando se hizo obligatoria la instauración de un tratamiento antibiótico empírico ante la observación de fiebre en fase de neu-

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Infecciones graves en pacientes inmunodeprimidos en oncohematología

tropenia. La mortalidad residual sólo representa un 3 %. En las bacteriemias de los pacientes neutropénicos el pronóstico, en términos de curación de la infección o de supervivencia, está ligado al desarrollo de una infección tisular extensiva, de un estado de shock, a la participación de Pseudomonas sp., Clostridium sp. o un germen resistente a la antibioterapia empírica y a la proximidad de la salida de aplasia [27]. En cambio, las tasas de mortalidad de los pacientes oncohematológicos ingresados en una unidad de cuidados intensivos son muy altas, especialmente en pacientes neutropénicos que requieren ventilación mecánica, alcanzándose entonces tasas del 80-100 %. La duración de la granulocitopenia, que a menudo es más prolongada en los pacientes de hematología, conlleva un pronóstico negativo [7]. Para pacientes ingresados en reanimación después de un trasplante de CPH, el pronóstico puede estar ligado de manera independiente a la necesidad de recurrir a la ventilación mecánica, al carácter alogénico del trasplante, a la aparición de infección o de sangrado gastrointestinal [36, 76]. Después de un trasplante alogénico, el 87 % de los pacientes ingresados en reanimación sobreviven cuando no están ventilados, contra solamente un 4 % en caso contrario [68]. Según algunos autores, no existen supervivientes cuando existe a la vez insuficiencia respiratoria y necesidad de vasopresores y/o insuficiencia «hepatorrenal» [88]. Las complicaciones respiratorias de origen infeccioso parecen de mejor pronóstico que las afecciones no infecciosas o no estudiadas, debido sobre todo a que responden mejor a las técnicas de ventilación no invasiva, evitando así la intubación [37]. Más que el intento ilusorio de definir el pronóstico vital de estos pacientes «de alto riesgo» en el momento de su ingreso en reanimación, es la reevaluación del pronóstico después de 3 o 4 días de tratamiento intensivo lo que permite precisar de la mejor manera posible la necesidad de proseguir o de interrumpir unos cuidados extremadamente costosos y a veces inútiles [7, 38]. Por ejemplo, en pacientes trasplantados, la reevaluación del pronóstico en el cuarto día de ventilación mecánica permite clasificar correctamente a casi todos los pacientes en función de su probabilidad de supervivencia [36].

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LUGAR DE LAS TÉCNICAS INVASIVAS

Gracias al mejor conocimiento de las complicaciones, especialmente las infecciosas y a los estudios realizados sobre los factores pronósticos, existe mucho menos reticencia a que se admitan estos pacientes en cuidados intensivos. De este modo, el tratamiento de dichos pacientes es bastante próximo del de los pacientes inmunocompetentes. Por ejemplo, una vez que se han corregido los trastornos de la hemostasia, ya no debe rechazarse el recurso a técnicas diagnósticas invasivas como la biopsia pulmonar o hepática. La utilización del cateterismo vascular o la realización de una traqueotomía en un paciente ventilado, no plantean problemas particulares. Por último, la cirugía abdominal debe efectuarse sin reticencias cuando sea necesario, incluso en pacientes neutropénicos: ante un «abdomen agudo quirúrgico», el riesgo de no tratar una patología curable quirúrgicamente excede muy ampliamente al de una posible «laparotomía blanca», que por otra parte es puramente teórico [1].

Conclusión Las patologías infecciosas que complican la evolución de una enfermedad neoplásica se van conociendo cada vez mejor. Sin embargo, la utilización de tratamientos inmunosupresores cada vez más «agresivos» lleva cada vez más lejos los límites del tratamiento de estos pacientes oncohematológicos y extiende el ámbito de las complicaciones infecciosas posibles. En cuanto al tratamiento, la comercialización de nuevos fármacos, en especial antifúngicos y antivirales, permite que haya una esperanza de la curación en infecciones para las que anteriormente no existía ningún recurso terapéutico. En especial, el perfeccionamiento de las estrategias de prevención debería limitar que surjan dichas complicaciones, que todavía tienen con frecuencia un pronóstico reservado. Por último, debido a la extrema complejidad de las situaciones halladas y a las grandes dificultades diagnósticas y terapéuticas en estos pacientes con características tan especiales, el tratamiento de las infecciones graves en los pacientes ID sólo puede realizarse en medio especializado, con grupos de oncohematología y/o de cuidados intensivos familiarizados con dichos procedimientos.

Diez puntos importantes — Las infecciones en los pacientes inmunodeprimidos constituyen una urgencia diagnóstica y terapéutica. Determinadas situaciones como la neutropenia febril requieren un tratamiento empírico inmediato. — Existen patologías infecciosas emergentes muy graves, debido a la intensificación y las nuevas indicaciones de los protocolos de quimioterapia. — Los esquemas clásicos de inmunodepresión se ven ampliamente modificados por la aparición de nuevas técnicas de trasplante de CPH y nuevos inmunosupresores. — El análisis de los datos de la anamnesis, como la naturaleza de la neoplasia y el tipo de tratamiento inmunosupresor así como los signos clínicos y radiológicos, constituyen el punto de partida fundamental en el procedimiento diagnóstico. — No obstante, debido a la falta de especificidad de los signos clínicos y radiológicos, es necesario realizar exámenes complementarios basados en las técnicas de imagen y los análisis microbiológicos. — Por su carácter mayoritario, las etiologías infecciosas deben identificarse prioritariamente ya que tienen posibilidades de tratamiento. — El tratamiento sirve para complementar las estrategias de prevención y limitar la incidencia y gravedad de las complicaciones infecciosas. — Los avances en materia de estrategia antibiótica y la comercialización de nuevos fármacos antifúngicos y antivíricos, deben mejorar el pronóstico de las infecciones graves en los pacientes inmunodeprimidos. — El tratamiento de las infecciones graves en pacientes inmunodeprimidos debe realizarse en medio especializado, en colaboración con equipos de oncohematología y de cuidados intensivos familiarizados con este tipo de situaciones. — El ingreso de pacientes oncohematológicos en cuidados intensivos es actualmente posible gracias al desarrollo de las técnicas en esta unidad y a un mejor enfoque de los criterios de admisión de estos pacientes. No obstante, la necesidad de proseguir un tratamiento complicado y costoso, tanto humanamente como desde el punto de vista económico, debe ser evaluada continuamente en función de la cantidad de insuficiencias viscerales y del pronóstico de la neoplasia subyacente.

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Infecciones graves en pacientes inmunodeprimidos en oncohematología

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Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo original: Blot F, Leclercq B et Nitenberg G. Infections graves chez l’immunodéprimé en oncohématologie. Encycl Méd Chir (Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS, Paris, tous droits réservés), Anesthésie-Réanimation, 36-983-F-10, 2001, 26 p.

Bibliografía

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