La enfermedad de Paget extramamaria

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145.608 REVISIÓN La enfermedad de Paget extramamaria Blanca Martín González y Gerard Pitarch Bort Servicio de Dermatología. Hospital General Univers...

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REVISIÓN

La enfermedad de Paget extramamaria Blanca Martín González y Gerard Pitarch Bort Servicio de Dermatología. Hospital General Universitario de Valencia. Valencia. España.

La enfermedad de Paget extramamaria es una neoplasia intraepitelial poco común que se presenta clínicamente en forma de lesiones eccematiformes que aparecen en localizaciones cutáneas ricas en glándulas sudoríparas apocrinas, sobre todo en las regiones genital y perianal. Histopatológicamente, estas lesiones se caracterizan por la presencia en la epidermis afectada de unas células grandes, con citoplasma amplio y pálido, similares a las descritas por Paget en 18741 (fig. 1). La enfermedad de Paget extramamaria fue descrita por primera vez en 1889 por Broker, quien publicó un caso en el área genital de un varón2. 332

EPIDEMIOLOGÍA Se trata de una enfermedad infrecuente, aunque no excepcional, de la que existen menos de 400 casos publicados en la bibliografía. Suele afectar sujetos de raza blanca (en más del 95% de los casos) entre los 60 y los 70 años de edad. Sólo un 10% de los afectados tiene menos de 50 años. Además, existe un predominio de las mujeres (relación de 2,4:1)3. CLÍNICA, LOCALIZACIONES Y EVOLUCIÓN La enfermedad de Paget extramamaria comienza de manera insidiosa, con síntomas inespecíficos, como el prurito persistente durante meses o años (1 mes a 31 años)4. Otros síntomas menos frecuentes que marcan el inicio de la enfermedad son el dolor, la quemazón o el sangrado de la zona donde, más tarde, aparecerán las lesiones, en el 25-33% de los casos. Raramente los enfermos permanecen asintomáticos5. Las zonas afectadas presentan un gran número de glándulas sudoríparas apocrinas. La mayoría de las veces la enfermedad de Paget extramamaria se localiza en la vulva, seguida en orden de frecuencia por el escroto, la región perianal y la axila. Otras áreas afectadas con menos frecuencia son los párpados o el conducto auditivo externo (ambas zonas con glándulas sudoríparas apocrinas modificadas). Además, se han comunicados casos de enCorrespondencia: Dra. B. Martín González. Servicio Dermatología. Hospital General Universitario de Valencia. Avda. Tres cruces, s/n. 46014 Valencia. España. Correo electrónico: [email protected] Piel. 2006;21(7):332-5

Figura 1. En la tinción con hematoxilina-eosina se observa la infiltración de la epidermis por unas células de citoplasma amplio y claro que se disponen en todos los estratos de la misma, de manera aislada.

fermedad de Paget extramamaria «ectópica» en lugares que carecen de glándulas apocrinas, como la rodilla, el tórax, la nariz, la mejilla o los brazos6. También se han descrito localizaciones mucosas, como la lengua, la cavidad orofaríngea, el esófago, los bronquios o la uretra prostática4. Huriez et al7 recogieron una serie de 92 casos, publicados hasta 1959, en los que los porcentajes de localización eran los siguientes: vulva, 67,1%; región perianal, 17,1%; genitales masculinos, 6,58%; párpados, 2,63%; axilas, 1,31%, y otros, 5,27%. En el caso de afección vulvar, la enfermedad de Paget se presenta clínicamente, en su fase de estado, como una placa eritematosa de bordes bien definidos, con algunos islotes blanquecinos, que puede mostrar un aspecto costroso y descamativo, y que puede erosionarse, sobre todo cuando afecta a las mucosas. Suele aparecer en los labios mayores de manera unilateral, y se extiende «en mancha de aceite» hasta alcanzar, en estados más avanzados, al pubis, las ingles, la cara interna de los muslos, el periné, la región perianal, las nalgas y los labios menores4 (fig. 2).

PUNTOS CLAVE – La enfermedad de Paget extramamaria es una neoplasia intraepitelial poco frecuente que aparece en áreas ricas en glándulas apocrinas y suele afectar a sujetos de raza blanca entre 60 y 70 años, predominantemente mujeres. – Clínicamente se presenta como lesiones de aspecto eccematoso que pueden causar prurito, quemazón o sangrado. – Histopatológicamente, se caracteriza por la existencia de las llamadas células de Paget, de citoplasma amplio y claro, dispuestas de manera aislada o en grupos en todas las capas de la epidermis y en los anejos cutáneos. – Se pueden asociar con frecuencias que varían según las series de alguna neoplasia interna (12-20%) a un carcinoma anexial (4-24%). – Los pacientes con enfermedad de Paget extramamaria deben ser estratificados en grupos según factores pronósticos y tratarse teniendo en cuenta esta clasificación e intentando respetar la mayor parte de tejido sano posible mientras se minimiza el riesgo de recurrencias.

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Cuando la región afectada es la perianal se observa una placa de aspecto eccematoso, similar a la descrita, alrededor del ano, con extensión hacia los genitales y el canal anal. Ambos sexos se afectan con la misma frecuencia3. La enfermedad de Paget en los genitales masculinos puede comenzar en el pene, el escroto o en los pliegues inguinales, para luego extenderse excéntricamente, alcanzando en ocasiones hasta el abdomen (fig. 3). Los casos de localizaciones atípicas o ectópicas se presentan de manera similar a lo descrito en el área genital, con la aparición de placas eccematosas indolentes y resistentes a los tratamientos habituales. En cualquier caso, esta presentación clínica tan inespecífica ocasiona un retraso en el diagnóstico. Así, como media transcurre 1 año desde el inicio de los síntomas hasta que la enfermedad de Paget extramamaria se diagnostica mediante biopsia8. ASOCIACIÓN A NEOPLASIAS La asociación entre la enfermedad de Paget extramamaria y las neoplasias (subyacente, en vecindad o a distancia), y en qué porcentaje ocurre este supuesto, ha sido un tema controvertido. Una serie de 197 pacientes recogidos de manera retrospectiva por Chanda9 afirmaba que la asociación con un adenocarcinoma anexial ocurre en un 24% de los casos, mientras que los tumores a distancia aparecen en un 12% de los éstos. Las series amplias más recientes apuntan como porcentajes correctos de asociación un 4% con adenocarcinoma anexial y hasta un 20% con neoplasias internas10. En esto se diferencia claramente de la enfermedad de Paget mamaria, que se ha observado casi invariablemente asociada a un carcinoma ductal subyacente. La localización de la enfermedad de Paget extramamaria también parece influir en la intensidad de estas asociaciones11. Así, por ejemplo, la enfermedad de Paget perianal se asocia de manera más frecuente a malignidad que la enfermedad de Paget extramamaria de la vulva, ya que hasta un 70-80% de los casos de enfermedad perianal parecen secundarios a la existencia de neoplasias en el ano, el recto o el colon12. Por este motivo, se debe realizar una exploración exhaustiva de la región cuando se alcanza el diagnóstico de enfermedad de Paget extramamaria perianal. Las neoplasias asociadas a la enfermedad de Paget extramamaria con más frecuencia son las del cuello del útero y los carcinomas vesicales. Con menos frecuencia, se pueden encontrar tumores ováricos, colónicos, uretrales, vaginales, endometriales o renales asociados a esta entidad4. HISTOPATOLOGÍA La enfermedad de Paget extramamaria se caracteriza, al igual que la enfermedad de Paget mamaria, por la presencia, en todas las capas de la epidermis, de unas células de citoplasma amplio, pálido y finamente regular, y un núcleo redondo, pleomórfico y con frecuencia con un nucleolo prominente que se disponen de manera aislada o formando nidos. Son las llamadas células de Pa-

Figura 2. Se observa la clínica típica de la enfermedad en la zona vulvar, con una placa eritematosa que deja islotes blanquecinos y se erosiona en algunas zonas.

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Figura 3. Afectación en los genitales masculinos. La placa eritematosa se extiende desde el pliegue inguinal hasta el escroto y pubis.

get. En ocasiones, estas células presentan una morfología en anillo de sello determinado por la abundante mucina que contiene su citoplasma que desplaza al núcleo. En las capas inferiores de la epidermis estas células tienen tendencia a agruparse formando estructuras que adquieren un aspecto glandular al producirse una imagen de cavidad central debida a la necrosis de algunas de dichas células. TABLA I. Tinciones inmunohistoquímicas en enfermedades con infiltrado pagetoide Enfermedad de Paget CEA (+) Citoqueratinas (+) S-100 (–) Enfermedad de Bowen CEA (–) Citoqueratinas (+) S-100 (–) Melanoma in situ CEA (–) Citoqueratinas (–) S-100 (+)

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profundidad, dando metástasis a los ganglios regionales— y la frecuencia de asociación a adenocarcinomas subyacentes —que ha ido en descenso en los últimos años, ya que probablemente las cifras más abultadas se debían a un diagnóstico erróneo de enfermedad de Paget extramamaria cuando en realidad se trataba de metástasis epidermotropas de carcinomas subyacentes— hacen que la teoría más aceptada actualmente sea la de su origen epidérmico15.

Figura 4. Se aprecia la afectación epidérmica con células amplias y claras que se disponen en nidos o aisladas. Existe un leve infiltrado inflamatorio en dermis superficial.

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En la dermis subyacente se observa, generalmente, un infiltrado inflamatorio polimorfo de intensidad variable (fig. 4). Las células de Paget presentan positividad a tinciones histoquímicas con PAS, mucicarmín, azul Alcián, todos marcadores de la presencia de mucina en las células13. Inmunohistológicamente, se pueden reconocer por teñirse con antígeno carcinoembrionario (CEA), presente en epitelios glandulares y no en la epidermis, y gross cystic disease fluid protein-15 (GCDFP-15), también característico de los epitelios glandulares, de diferenciación apocrina. Además también muestran positividad para tinciones con ciertas citoqueratinas como la CK7 o la CAM 5.2. Este perfil de expresión de queratinas recuerda al de las glándulas secretoras cutáneas. Todas estas tinciones pueden ser de ayuda para diferenciar la enfermedad de Paget extramamaria del melanoma o la enfermedad de Bowen14 (tabla I). HISTOGÉNESIS La histogénesis de las células de Paget es, probablemente, el aspecto de la enfermedad de Paget extramamaria que ha originado más controversia. La inmunohistoquímica sugiere una diferenciación glandular. Pese a ello, diferentes autores han apuntado a distintos orígenes de éstas. Las hipótesis más aceptadas son: a) la enfermedad de Paget extramamaria se origina de forma similar a como lo hace la enfermedad de Paget mamaria, es decir, se debe a la migración epidermotropa de las células de un adenocarcinoma anexial subyacente; b) la enfermedad de Paget extramamaria se origina en la epidermis como adenocarcinoma in situ; c) factores carcinogénicos actúan sinérgicamente en la epidermis y en los anejos cutáneos, y pueden causar procesos cancerígenos en ambas zonas, o sólo en una de estas estructuras, y d) la enfermedad de Paget extramamaria es una metástasis cutánea de un adenocarcinoma a distancia. El comportamiento biológico de la lesión —que queda confinada a la epidermis y los anejos durante largos períodos, y sólo en contadas y raras ocasiones penetra en Piel. 2006;21(7):332-5

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Ante cualquier lesión eccematosa o erosionada en un área rica en glándulas apocrinas, que se muestra rebelde a los tratamientos habituales, debe sospecharse una enfermedad de Paget extramamaria, y se debe realizar una biopsia. Clínicamente, la enfermedad de Paget extramamaria puede confundirse con las placas erosionadas y simétricas de la psoriasis invertida (en este caso, la biopsia será de ayuda inestimable para llevar a cabo el diagnóstico diferencial entre ambas entidades, además de la buena respuesta de la psoriasis a los tratamientos habituales). También se puede plantear la duda diagnóstica con el eccema de contacto, buen respondedor también a los corticoides tópicos y con una historia clínica diferente, con antecedentes de exposición al producto responsable. Las dermatofitosis pueden diferenciarse por los bordes sobreelevados y descamativos característicos de estas infecciones. Además, la realización de un cultivo de las escamas de la zona afecta nos aclarará el diagnóstico. Las lesiones del liquen escleroatrófico son más blanquecinas y brillantes, y causan la atrofia y la esclerosis de los territorios afectados. Asimismo, muestran una buena respuesta a los corticoides tópicos y una histopatología distinta. El diagnóstico diferencial se plantea, también, con la enfermedad de Bowen. La presentación en placas eritematosas y descamativas puede ser clínicamente indistinguible de la enfermedad de Paget, aunque estos tumores escamosos intraepidérmicos aparecen normalmente en personas más jóvenes. Anatomopatológicamente, estas 2 entidades también pueden plantear una duda diagnóstica, ya que los nidos de queratinocitos de citoplasma amplio y pálido que salpican la epidermis, en ocasiones con patrón pagetoide, pueden confundirse con las células de Paget. En estos casos, las tinciones inmunohistoquímicas ayudarán a establecer el diagnóstico correcto entre estos queratinocitos, que expresan citoqueratinas de bajo peso molecular, mientras que las células de Paget son positivas para CEA, GCDFP-15 y citoqueratinas de alto peso molecular16. El melanoma pagetoide está formado por células grandes, de citoplasma amplio y granular, que se disponen en la epidermis con un patrón pagetoide pero que, a diferencia de la enfermedad de Paget, aquí se observan también en la unión dermoepidérmica. Además, los estudios de inmunohistoquímica, con la positividad para S-100 de las células melánicas, ayudan a establecer el diagnóstico diferencial15.

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TRATAMIENTO Y PRONÓSTICO El tratamiento de elección de la enfermedad de Paget extramamaria que no se asocia a carcinomas anexiales o neoplasias a distancia es la escisión quirúrgica amplia o la cirugía micrográfica de Mohs. La vulvectomía radical también se ha postulado como una opción terapéutica para la enfermedad de Paget extramamaria confinada a la vulva. Sin embargo, la afección multifocal y la difícil delimitación de la enfermedad, a causa de sus límites histológicos imprecisos, hacen que el índice de recidivas sea bastante elevado, sea cual sea el tipo de tratamiento elegido. Así, la enfermedad de Paget extramamaria de la vulva presenta unos índices de recidiva del 15% cuando se trata mediante vulvectomía radical, del 27% si la opción escogida es la microcirugía de Mohs y del 43% si se realiza una escisión con márgenes amplios10. La enfermedad de Paget extramamaria perianal recidiva en el 28% de los pacientes tras la cirugía de Mohs y hasta en la mitad de ellos cuando se trata mediante una escisión amplia11. A la elevada frecuencia de recidivas hay que añadir, como inconveniente a estas terapias, la morbilidad o los defectos funcionales y estéticos que las resecciones generosas pueden plantear. Por esta razón, algunos autores abogan por la aplicación de tratamientos coadyuvantes junto con la cirugía. Para este propósito se han utilizado la terapia fotodinámica en la enfermedad de Paget extramamaria en el escroto y el pene10 o la radioterapia17. Otros tratamientos alternativos posibles en pacientes con un delicado estado basal, o que no desean someterse a cirugía, son la radioterapia, la quimioterapia sistémica con carboplatino, folato de calcio y 5-fluorouracilo18, 5fluorouracilo tópico19, bleomicina tópica20 o láser de CO2. Se han ensayado distintos métodos para marcar en el preoperatorio el área que se va a escindir y minimizar, así, las recidivas. A estos efectos se han utilizado la fluorescencia inducida por ALA o la visualización con fluoresceína. Esta última tiene una sensibilidad del 99,8% y una especificidad del 98% para las células tumorales21. Los factores que se consideran válidos en la evaluación del pronóstico de los pacientes con enfermedad de Paget extramamaria actualmente son la afección linfovascular y la positividad de los bordes de resección. La existencia de focos de células neoplásicas que invaden la dermis hasta 1 mm de profundidad, lo que se ha llamado enfermedad de Paget extramamaria mínimamente invasiva, no empeora el pronóstico del proceso22. Los pacientes con afección clínica de los ganglios se pueden beneficiar de una resección ganglionar local. Sin embargo, no se dispone de evidencias que permitan afirmar que una resección electiva, aun cuando no se palpen adenopatías, mejore la supervivencia23. Como técnicas adecuadas para el estudio ganglionar, además de la tomografía computarizada (TC), se han utilizado la ecografía o la escintigrafía. La tomografía por emisión de positrones (PET) se ha señalado recientemente como un método válido24. La supervivencia a 5 años, en caso de metástasis ganglionares, es del 0%12. En todo caso, lo que parece claro es que los pacientes con enfermedad de Paget extramamaria deberían estra-

tificarse en grupos, según los factores pronósticos de su enfermedad. Así, los pacientes con una enfermedad de Paget extramamaria agresiva podrían tratarse mediante cirugía radical y radio o quimioterapia adyuvante, y en aquéllos con una enfermedad indolente se podría aplicar un tratamiento más conservador, procurando mantener viable la mayor parte del tejido posible, mientras se minimiza el riesgo de recurrencias10. Además, se requiere un seguimiento prolongado en todos los casos de enfermedad de Paget extramamaria primaria en los que los exámenes complementarios hayan descartado la asociación a una neoplasia maligna in situ o a distancia y, de manera especial, cuando la enfermedad de Paget extramamaria afecta a la región perianal o los genitales masculinos12. BIBLIOGRAFÍA 1. Paget J. On disease of the mammary areola preceding cancer of the mammary gland. St Bartholomew Hosp Res Lond. 1874;10:87-9. 2. Croker HR. Paget’s disease affecting the scrotum and penis. Trans Pathol Soc Lond. 1889;40:187-91. 3. Kanitakis J. La maladie de Paget extramammaire. Ann Dermatol Venereol. 1985;112:75-87. 4. Molinie V, Paniel BJ, Lessana-Leibowitch M, Moyal-Barracco M, Pelisse M, Escande JP. Maladie de Paget vulvaire: 36 cas. Ann Dermatol Venereol. 1993;120:522-7. 5. Jun RA, Gallager HS. Vulvar’s Paget disease. A topographic study. Cancer. 1980;46:590-4. 6. Cohen M, Hanly A, Poulos E, Goldstein G. Extramammary Paget’s disease presenting on the face. Dermatol Surg. 2004;30:1361-3. 7. Huriez C, Benoit M, Agache P, Thoreux M. La maladie de Paget extramammaire. En: Épithéliomes et état préépitheliomateux cutanés. Raports présentés au X congrès des Dermatologistes et Syphiligraphes de langue française, Alger, 1959. Paris: Masson; 1961. p. 151-78. 8. Gregori CA, Smith CI, Breen JL. Extramammary Paget’s disease. Clin Obstet Gynecol. 1978;5:1107-15. 9. Chanda JJ. Extramammary Paget’s disease: prognosis and relationship to internal malignancy. J Am Acad Dermatol. 1985;13:1009-14. 10. Zollo JD, Zeitouni NC. The Roswell Park Cancer Institute experience with extramammary Paget’s disease. Br J Dermatol. 2000;142:59-65. 11. Marchesea P, Fazio VW, Oliart S. Long-term outcome of patients with perianal Paget’s disease. Ann Surg Oncol. 1997;4:475-80. 12. Lloyd J, Flanagan AM. Mammary and extramammary Paget’s disease. J Clin Pathol. 2000;53:742-9. 13. Sitakalin C, Ackerman AB. Mammary and extramammary Paget’s disease. Am J Dermatopathol. 1985;7:335-40. 14. Battles OE, Page D, Jonson J. Cytokeratins, CEA, and mucin histochemestry in the diagnosis and characterization of extramammary Paget’s disease. AJCP. 1997;108:6-12. 15. Requena L, Sangueza O. Enfermedad de Paget extramamaria. En: Requena L, editor. Neoplasias anexiales cutáneas. Madrid: Aula Médica; 2004. p. 169-79. 16. Quinn A, Sienko A, Basrawala Z, Campbell SC. Extramammary Paget disease of the scrotum with features of Bowen disease. Arch Pathol Lab Med. 2004; 128:84-6. 17. Burrows NP, Jones DH, Hudson PM, Pye RJ. Treatment of extramammary Paget’s disease by radiotherapy. Br J Dermatol. 1995;132:970-2. 18. Voigt H, Bassermann R, Nathrath W. Cytoreductive combination chemotherapy for regionally advanced unresectable extramammary Paget carcinoma. Cancer. 1992;70:704-8. 19. Bewley AP, Bracka A, Staughton RC, Bunker CB. Extramammary Paget’s disease of the scrotum: treatment with topical 5-fluorouracil and plastic surgery. Br J Dermatol. 1994;131:445-62. 20. Wartring WG, Roberts JA, Lagasse LD. Treatment of recurrent Paget’s disease of the vulva with topical bleomycin. Cancer. 1978;41:10-1. 21. Misas JE, Cold CJ, May FW. Vulvar Paget’s disease: fluorescein-aided visualisation of margins. Obstet Gynecol. 1991;77:156-9. 22. Young DC, Nam HC, Yong SP, Sang HC, Gwangil L. Lymphovascular and marginal invasion as useful prognostic indicators and the roll of c-erb-2 in patients with male extramammary Paget’s disease. A study of 31 patients. J Urol. 2005;174:561-5. 23. Hendi A, Brodland DG, Zitelli J. Extramammary Paget’s disease: surgical treatment with Mohs micrographic surgery. J Am Acad Dermatol. 2004;51:767-73. 24. Aoyagi S, Sato-Matsumura K, Shimizu H. Staging and assessment of lymph nodle involvement by 18F-fluorodeoxyglucose-positron emision tomography in invasive extramammary Paget’s disease. Dermatol Surg. 2005;31:595-8.

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