Le syndrome de Schnitzler

Le syndrome de Schnitzler

Disponible en ligne sur www.sciencedirect.com Revue du Rhumatisme 75 (2008) 388–391 Mise au point Le syndrome de Schnitzler夽 Schnitzler syndrome Ma...

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Revue du Rhumatisme 75 (2008) 388–391

Mise au point

Le syndrome de Schnitzler夽 Schnitzler syndrome Martin Soubrier Service de rhumatologie, hôpital Gabriel-Montpied, place Henri-Dunant, B.P. 69, 63003 Clermont-Ferrand cedex 1, France Accepté le 3 juillet 2007 Disponible sur Internet le 20 f´evrier 2008

Résumé Le syndrome de Schnitzler associe une gammapathie monoclonale de type IgM avec urticaire, fièvre intermittente, syndrome inflammatoire, douleurs osseuses, arthralgies et parfois, des adénopathies et/ou une hépatosplénomégalie. Il est rare, puisque seul 80 cas environ ont été rapportés. Le pronostic est dominé par le risque de survenue d’une hémopathie maligne. L’efficacité spectaculaire des inhibiteurs de l’IL1 dans des observations récentes offre de nouvelles perspectives pour la compréhension de la physiopathologie. © 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Syndrome de Schnitzler ; Gammapathie monoclonale ; Ostéocondensation ; Inhibiteur de l’IL1-RA ; Urticaire Keywords: Schnitzler syndrome; Monoclonal gammopathy; Osteosclerosis; IL1-RA inhibitor; Urticaria

C’est la dermatologue franc¸aise Liliane Schnitzler qui a décrit, en 1972, le syndrome qui porte maintenant son nom [1]. Ce syndrome associe une gammapathie monoclonale de type IgM avec urticaire, fièvre intermittente, syndrome inflammatoire, douleurs osseuses, arthralgies et parfois, des adénopathies et/ou une hépatosplénomégalie. Il est rare, puisque seul 80 cas environ ont été rapportés [2–28]. Le pronostic est dominé par le risque de survenue d’une hémopathie maligne. L’efficacité spectaculaire des inhibiteurs de l’IL1 dans des observations récentes offre de nouvelles perspectives pour la compréhension de la physiopathologie [3,4,10,11].

le cou. Les lésions mesurent entre 0,5 cm et 2 à 3 cm et peuvent être confluentes. Elles disparaissent entre 12 et 24 heures sans laisser de séquelles. De nouvelles lésions surviennent de fac¸on quotidienne mais des espaces libres d’une à deux semaines peuvent être observés. Initialement, les lésions sont peu prurigineuses. Elles le deviennent au cours de l’évolution dans 30 % des cas. Histologiquement, il s’agit habituellement d’une urticaire neutrophilique mais un aspect de vascularite leucocytoclasique a parfois été rapporté [13,18,29]. 1.2. Fièvre

1. Manifestations cliniques Le syndrome de Schnitzler s’observe un peu plus souvent chez l’homme que chez la femme (sex-ratio : 1/45). L’âge moyen lors du diagnostic est de 60 ans.

Des pics fébriles aux alentours de 40 ◦ C sont observés chez 90 % des patients [2,30]. En général, ces pics fébriles ne sont pas accompagnés de frissons et sont bien supportés. Il n’existe pas de relation entre la fièvre et les manifestations cutanées.

1.1. Manifestations cutanées 1.3. Adénopathies et splénomégalie Les lésions urticariennes sont constantes [2]. Elles affectent habituellement le tronc et les membres et respectent le visage et 夽

Ne pas utiliser, pour citation, la référence franc¸aise de cet article, mais sa référence anglaise dans le même volume de Joint Bone Spine. Adresse e-mail : [email protected] 1169-8330/$ – see front matter © 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.rhum.2007.07.015

Les adénopathies sont présentes chez 50 % des patients [2,30]. Il s’agit d’adénopathies de 2 à 3 cm de diamètre, axillaires ou inguinales, parfois cervicales. L’histologie montre une hyperplasie réactionnelle non spécifique [2,20,30]. Une hépatosplénomégalie est plus rare (30 % des cas).

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1.4. Manifestations ostéoarticulaires Des douleurs osseuses sont présentes chez 70 % des patients [31]. Elles siègent essentiellement au bassin, aux fémurs et aux tibias [31]. Le rachis, les clavicules et les avant-bras sont moins souvent atteints. Les radiographies montrent des lésions ostéocondensantes, hyperfixantes, à la scintigraphie osseuse [2,7,11,24]. À la partie inférieure des fémurs et supérieure des tibias, les lésions osseuses se présentent sous la forme d’appositions périostées hyperfixantes à la scintigraphie osseuse [4,9,25,30,32]. L’imagerie par résonance magnétique montre un hyposignal T1 et un hypersignal T2 des métaphyses [25]. La biopsie osseuse est normale ou montre un infiltrat inflammatoire non spécifique [2,24,25]. Des arthralgies inflammatoires et des arthrites sont observées chez 60 % des patients [2]. Ces arthrites ne sont jamais érosives. 1.5. Autres manifestations cliniques Différentes manifestations ont été rapportées au cours du syndrome de Schnitzler : • neuropathies périphériques avec ou sans activité antimyelinassociated glycoprotein [13,15,33] ; • hyperplasie nodulaire régénérative du foie [34] ; • thromboses artérielles avec présence d’anticorps antiphospholipides [14]. Il s’agit en fait d’associations et non de manifestations propres du syndrome. 2. Manifestations biologiques 2.1. Composant monoclonal Dans les premières observations rapportées, le composant monoclonal était toujours une IgM. Dans 90 % des cas, la chaîne légère était d’isotype Kappa [2]. Dans deux observations, l’IgM Kappa était associée une fois à une IgG Kappa [35], l’autre fois à une IgA Lambda [36]. Plus récemment, six observations de syndrome de Schnitzler associées à une IgG ont été rapportées. La chaîne légère est cinq fois Kappa, une fois Lambda [10,17,18,37]. Dans une observation, aucun composant monoclonal n’a été mis en évidence [28]. Cette gammapathie monoclonale, lors du diagnostic, remplit habituellement les critères de gammapathie de signification indéterminée. En effet, le composant monoclonal est de faible taux et il n’existe pas d’envahissement plasmocytaire. 2.2. Autres manifestations biologiques L’existence d’un syndrome inflammatoire avec une augmentation de la vitesse de sédimentation et de la CRP est constante. Une hyperleucocytose est observée dans 90 % des cas. Une thrombocytose et une anémie inflammatoire sont observées dans 10 % des observations. Une baisse du complément a été rapportée [15,38,39]. Elle est due à une consommation secondaire à

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une cryoglobulinémie mais des déficits génétiques ont aussi été rapportés [15,39]. 3. Diagnostic positif et diagnostic différentiel Lipsker et al. ont proposé des critères diagnostiques du syndrome de Schnitzler [2] (Tableau 1). Ils peuvent aider le diagnostic positif à condition d’avoir éliminé les différentes maladies pouvant mimer un syndrome de Schnitzler. La présence d’une IgG monoclonale ne doit pas faire récuser le diagnostic, même si, dans les critères de Lipsker et al., seule la présence d’une IgM monoclonale est retenue [10,17,18,37]. Les manifestations cutanées, la fièvre, les arthralgies et la polynucléose font partie des critères majeurs de la maladie de Still [40,41]. Toutefois, dans la maladie de Still, l’éruption est constituée de macules ou de maculopapules s’exacerbant l’après-midi, et il n’existe pas de composant monoclonal. À l’inverse il n’existe pas, dans le syndrome de Schnitzler, d’augmentation de la ferritine et de diminution de la ferritine glycosylée [9]. Le lupus érythémateux disséminé et la vascularite urticarienne hypocomplémentémique de MacDuffy doivent également être écartés. Dans ces deux cas, l’histologie cutanée montre des lésions de vascularite et il existe une diminution du C1q qui est secondaire à la présence d’anticorps anti-C1q [2]. Les vascularites urticariennes d’origine virale sont systématiquement éliminées par la réalisation d’une sérologie de l’hépatite B et de l’hépatite C [2]. Le syndrome de Schnitzler se rapproche par certains aspects des maladies auto-inflammatoires, que ce soit celles associées à la cryopyrine (Caps) ou à la mévalonate kinase (syndrome hyperIgD) [42]. Les maladies associées à la cryopyrine qui incluent, de la forme la plus bénigne à la plus sévère, l’urticaire familiale au froid, le syndrome de Muckle-Wells et le syndrome chronic infantile neurologic cutaneous articular syndrome (Cinca) ont comme dénominateur commun de la fièvre et un rash cutané. Ces Caps sont la conséquence d’une mutation du gène CIAS1, codant pour la cryopyrine qui régule l’activation des caspases et la voie NFkB. Un rash cutané est également présent au cours du syndrome hyper-IgD. La survenue à l’âge adulte et l’absence d’antécédents familiaux vont à l’encontre d’un syndrome autoinflammatoire. Nous mentionnerons que la recherche d’une mutation du gène CIAS1 a été réalisée dans une observation et s’est révélée négative [10].

Tableau 1 Critères diagnostiques du syndrome de Schnitzler et al. [2] Urticaire et IgM monoclonale et au moins 2 des critères suivant Fièvre Arthragies ou arthrites Douleurs osseuses Adénopathies Hépato- ou splénomégalie Augmentation de la vitesse de sédimentation Hyperleucocytose Anomalies radiographiques

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4. Physiopathologie

6. Traitement

4.1. La protéine monoclonale

Le traitement du syndrome de Schnitzler est mal codifié mais l’inhibiteur de l’IL1-RA pourrait être le traitement de choix des formes très évolutives.

Dans 30 % des observations, il existe un dépôt de l’IgM monoclonale le long de la membrane basale cutanée ou dans les parois des capillaires [30]. Lipske et al. ont montré l’existence, par microscopie électronique et immunoblots, d’autoanticorps de classe IgM dirigés contre la peau [43]. Ces anticorps dirigés contre des antigènes épidermiques avaient le même isotype que l’immunoglobuline circulante, suggérant ainsi qu’il puisse s’agir du composant monoclonal. Ces autoanticorps sont situés à la jonction dermo-épidermique [43]. Il est cependant difficile d’envisager que les manifestations cutanées soient en rapport avec l’IgM monoclonale. En effet, un dépôt de l’IgM n’a pas été retrouvé chez tous les patients, et des IgM monoclonales peuvent avoir une activité d’anticorps antipeau sans qu’il existe, pour cela, un syndrome de Schnitzler [30]. Enfin, il existe d’authentiques syndromes de Schnitzler où le composant monoclonal est une IgG.

6.1. Traitements classiques 6.1.1. Manifestations cutanées L’ibuprofène peut parfois améliorer l’urticaire mais habituellement de fac¸on transitoire [2]. Les antistaminiques sont inefficaces, et, comme le rash n’est pas prurigineux, ils ne sont pas indiqués. Les corticostéroides sont inefficaces à faibles posologies, et les fortes posologies qui peuvent être efficaces exposent à trop d’effets secondaires pour être employées au long cours [2,30]. L’utilisation d’inhibiteur de la migration des leucocytes (colchicine, dapsone) donne des résultats inconstants [2,30]. Les plasmaphérèses et les immunoglobulines intraveineuses sont inefficaces [2,9,30]. La puvathérapie peut diminuer l’intensité du rash [2,24,26]. Les immunosupresseurs sont habituellement inefficaces bien que des observations isolées rapportent l’efficacité de la cyclophosphamide ou de la cyclosporine [9,14,18].

4.2. Les cytokines pro-inflammatoires L’implication de l’IL1 dans la physiopathologie de l’affection semble probable. Saurat et al., dès 1991, avaient montré l’existence d’anticorps anti-IL1 de classe IgG chez six des neuf patients ayant un syndrome de Schnitzler [44]. Ces auteur avaient suggéré que ces anticorps pourraient augmenter la demivie de l’IL1 et être responsables des manifestations observées. Ces autoanticorps n’avaient cependant pas été retrouvés par tous les auteurs [26]. L’amélioration de la symptomatologie clinique après traitement par l’interféron-alpha, qui induit des taux élevés d’IL1-RA, a aussi suggéré le rôle d’IL1-RA dans la physiopathogénie du syndrome [20]. Mais c’est surtout l’efficacité spectaculaire de l’IL1-RA chez six patients ayant un syndrome de Schnitzler, réfractaire à de très nombreux traitements, qui renforce l’implication de cette cytokine dans la physiopathogénie du syndrome [3,4,10,11]. L’IL1 est impliquée dans la maladie de Still, les syndromes auto-inflammatoires liés à la cryopyrine qui partagent de nombreuses caractéristiques cliniques et biologiques avec le syndrome de Schnitzler [45]. Il reste à confirmer que l’IL1 est bien responsable du syndrome et quel est le mécanisme de son augmentation et le rapport avec le composant monoclonal.

5. Évolution L’évolution vers une hémopathie est observée dans 15 % des cas. Le délai d’apparition peut être extrêmement long, jusqu’à 23 ans dans l’observation princeps de Schnitzler [35]. La fréquence est probablement sous-estimée, car, dans la majorité des observations rapportées, la durée du suivi est brève. Il s’agit le plus souvent d’une maladie de Waldenström ou d’un myélome à IgM [22].

6.1.2. Manifestations osseuses et articulaires Les douleurs osseuses et les arthralgies sont habituellement sensibles aux anti-inflammatoires non stéroïdiens. Le pamidronate est parfois efficace dans le traitement des douleurs osseuses [2,30]. 6.2. Nouveaux traitements 6.2.1. Rituximab Seulement trois patients ont bénéficié de ce traitement. Il a été d’une efficacité remarquable dans une observation avec un recul d’un an, alors qu’il n’a amélioré que de fac¸on très transitoire les manifestations cutanées dans un autre cas et qu’il a été inefficace dans un autre cas [3,5,6]. 6.2.2. Thalidomide Le thalidomide qui inhibe la production des cytokines proinflammatoires s’est révélé très efficace sur les manifestations cutanées, articulaires et systémiques dans trois observations [16,10] avec, dans deux observations, un recul supérieur à un an. Dans un cas, il a dû être rapidement interrompu en raison de la survenue d’une neuropathie sévère [10]. 6.2.3. Anakinra L’anakinra est une forme recombinante de l’IL1-RA qui inhibe de fac¸on compétitive la liaison de l’IL1 alpha et de l’IL1 bêta aux récepteurs de type 1 de l’IL1. Il semble être le traitement de choix du syndrome. Les deux observations les plus démonstratives sont celles rapportées par MartinezTobaoda et al. et Eiling et al. [3,11]. Dans la première, le patient était en échec du celecoxib, de l’azathioprine, du pamidronate, de la cyclosporine, de l’interféron, de l’association infliximab–méthotrexate, des IGIV et de la photothérapie [11].

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Dans la deuxième, il était en échec de la corticothérapie, de l’azathioprine, de la cyclosporine et du rituximab [3]. Dans les deux cas, l’anakinira a permis, en moins d’une semaine, un contrôle de l’affection qui s’est maintenu avec un recul de dix mois. Dans les quatre autres observations, l’amélioration est aussi spectaculaire avec un recul de 18 mois dans une observation [4,10]. Références [1] Schnitzler L. Lésions urticariennes chroniques permanentes (érythème pétaloïde ?) Cas clinique, no 46B. Journée dermatologique d’Angers, 28 octobre 1972. [2] Lipsker D, Veran Y, Grunenberger F, et al. The Schnitzler syndrome. Four new cases and review of the literature. Medicine (Baltimore) 2001;80:37–44. [3] Eiling E, Moller M, Kreiselmaier I, et al. Schnitzler syndrome: treatment failure to rituximab but response to anakinra. J Am Acad Dermatol 2007;57:361–4. [4] Schneider SW, Gaubitz M, Luger TA, et al. Prompt response of refractory Schnitzler syndrome to treatment with anakinra. J Am Acad Dermatol 2007;56(5 Suppl):S120–2. [5] Ramadan KM, Eswedi HA, El-Agnaf MR. Schnitzler syndrome: a case report of successful treatment using the anti-CD20 monoclonal antibody rituximab. Br J Dermatol 2007;156:1072–4. [6] Dalle S, Balme B, Sebban C, et al. Schnitzler syndrome associated with systemic marginal zone B-cell lymphoma. Br J Dermatol 2006;155:827–9. [7] Singh B, Ezziddin S, Rabe E, et al. Bone-scan appearance supportive of Schnitzler’s syndrome: report of two new cases. Clin Nucl Med 2006;31:151–3. [8] Lipsker D, Imrie K, Simon A, et al. Hot and hobbling with hives: Schnitzler syndrome. Clin Immunol 2006;119:131–4. [9] Peterlana D, Puccetti A, Tinazzi E, et al. Schnitzler’s syndrome treated successfully with intravenous pulse cyclophosphamide. Scand J Rheumatol 2005;34:328–30. [10] de Koning HD, Bodar EJ, Simon A, et al. Beneficial response to anakinra and thalidomide in Schnitzler’s syndrome. Ann Rheum Dis 2006;65:542–4. [11] Martinez-Taboada VM, Fontalba A, Blanco R, et al. Successful treatment of refractory Schnitzler syndrome with anakinra: comment on the article by Hawkins et al. Arthritis Rheum 2005;52:2226–7. [12] Lewicki M, Lewicka K, Kotyla PJ, et al. Schnitzler’s syndrome. Pol Arch Med Wewn 2004;111:735–41. [13] Gossrau G, Pfeiffer C, Meurer M, et al. Schnitzler’s syndrome with neurological findings. J Neurol 2003;250:1248–50. [14] Famularo G, Barracchini A, Minisola G. Severe thrombophilia with antiphospholipid syndrome and hyperhomocysteinemia in a patient with Schnitzler’s syndrome. Clin Exp Rheumatol 2003;21:366–8. [15] Blaise S, Vallat JM, Tabaraud F, et al. Sensitive chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy in Schnitzler’s syndrome. Ann Dermatol Venereol 2003;130:348–51. [16] Worm M, Kolde G. Schnitzler’s syndrome: successful treatment of two patients using thalidomide. Br J Dermatol 2003;148:601–2. [17] Akimoto R, Yoshida M, Matsuda R, et al. Schnitzler’s syndrome with IgG kappa gammopathy. J Dermatol 2002;29:735–8. [18] Pascual-Lopez M, Hernandez-Nunez A, Sanchez-Perez J, et al. Schnitzler’s syndrome with monoclonal IgG kappa gammopathy: good response to cyclosporin. J Eur Acad Dermatol Venereol 2002;16:267–70. [19] Kuenzli S, Buchet S, Saurat JH. Successful treatment of Schnitzler’s syndrome with interferon alfa-2b. Dermatology 2002;205:74. [20] Schartz NE, Buder S, Sperl H, et al. Report of a case of Schnitzler’s syndrome treated successfully with interferon alpha 2b. Dermatology 2002;205:54–6. [21] Shibolet O, Schatz O, Krieger M, et al. Schnitzler syndrome: chronic urticaria, fever and immunoglobulin M monoclonal gammopathy. Isr Med Assoc J 2002;4:466–7.

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