Les cancers radio-induits

Les cancers radio-induits

Cancer/Radiother 0 Elsevier, Paris 1998 ; 2 : 541-8 RadiosensibilitC (tumorale et individuelle) Les cancers radio-induits * B Dutrillaux UMR 147,...

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Cancer/Radiother 0 Elsevier, Paris

1998 ; 2 : 541-8

RadiosensibilitC

(tumorale et individuelle)

Les cancers radio-induits * B Dutrillaux UMR

147, CNRS - LRC CEA no 3 - institut

Curie, 26, rue d’lllm,

60, avenue Division-L.&err,

75248 Paris cedex 05 ; dkpariement de radiobiologie DSV - CEA, 92260 Fontenay-au-Roses, France

RESUME L’induction de cancer est un des effets tardifs des rayonnements ionisants les plus prkoccupants et m6diatisCs. Une quantite consid&able d’information provient des survivants des explosions atomiques militaires, de patients ayant resu une irradiation therapeutique, du suivi de travailleurs expos&, et de populations soumises aux retomb6es en situation accidentelle. Des inconnues majeures persistent dans le domaine des (tr&s) faibles doses, c’est-a-dire de la radioprotection des populations et des personnels exposes aux radiations ionisantes. Une revue des connaissances concernant les m6canismes biologiques de la candrisation conduit a penser que la plupart des cancers radio-induits sont la cons6quence de mutations r6cessives de genes suppresseurs de tumeurs. Ces mutations peuvent &tre d6masquCes par le vieillissement, Gventuellement amplifiC par une instabilitb gknomique acquise ou induite. Compte tenu des doses habituellement reques, le risque individuel est tr&s faible, ce qui ne dispense pas d’une r6flexion et d’une pratique irr6prochables en raison de I’importance des expositions medicales et de la place de I’industrie 6lectronucl6aire dans notre socGt6. 0 1998 Elsevier, Paris cancer radio-induit / radioprotection mutations / instabilitk gthmique

I irradiations

mhdicales

/

SUMMARY

Radiation-induced

cancer.

The induction of malignant diseases is one of the most concerning late effects of ionising radiation. A large amount of information has been collected form atomic bomb

‘Texte paru dans Ln Recherche 1998 ; 308 : 68-77 I’aimable autorisation des Cditeurs.

et reproduit

avec

et de radiopaihologie,

survivors, patients after therapeutic irradiation, occupational follow-up and accidentally exposed populations. Major uncertainties persist in the (very) low dose range ie, population and workers radioprotection. A review of the biological mechanisms leading to cancer strongly suggests that the vast majority of radiation-induced malignancies arise as a consequence of recessive mutations of tumoursuppressor genes. These mutations can be unveiled by ageing, this process being possibly furthered by constitutional or acquired genomic instability. The individual risk is likely to be very low, probably because of the usual dose level. However, the magnitude of medical exposure and the reliance of our societies on nuclear industry are so high that irreproachable decision-making processes and standards for practice are inescapable. 0 1998 Elsevier, Paris radiation-induced cancer / radioprotection mutations I genomic instability

/ medical

exposures

/

Devant les conskquences apocalyptiques que pouvait entrainer le surarmementnucl6aire tel que now l’avons connu depuis le milieu de ce sibcle, les cons6quencesB long terme d’une exposition relativement faible aux radiations ionisantesont suscitCpeu d’int&&. Pendantle m&metemps, l’industrie nuclCairecivile s’est considkrablement dCvelopp6e, particulibrement en France, alors que les Ctudessur les effets biologiques des radiations restaient modestes,et en v&it6 plutdt mkprides par la communautt scientifique. Aujourd’hui, le spectre d’un conflit nucltaire g&nCralisCs’fkarte, alors que les installations nuclkaires, principalement ClectronuclCaires,persistent. L’exemple de Chernobyl a montrC que le risque de survenued’un accident majeur n’ttait pasnul, en particulier dans certains pays. Par ailleurs, en dehors des situationsd’accidents, toute installation industrielle, chi-

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mique ou autre gCni?re des dkhets polluants, et les installations klectronucltaires n’kchappent pas ?Icette rkgle. Leurs dkchets ont toutefois la particularitt d’&tre radioactifs et leurs effets peuvent s’ajouter a ceux de la radioactivitC naturelle. Les rejets de mati&res radioactives sont cependant t&s contrbl&, et bien qu’ils ne contribuent que trks faiblement g l’irradiation collective, les interrogations du public, fort ltgitimes au demeurant, sont essentiellement orientkes vers l’usage du nuclkaire pour la production d’knergie. Les craintes sont d’autant plus exacerbtes que les risques sont ma1 connus. Les organismes impliquCs dans le nuclkaire sont souvent accusks de retenir l’information, mais le manque de transparence dont ils sont accusks traduit souvent une simple limite dans les connaissances. Encore faut-il prkiser de quelles limites il s’agit. Aujourd’hui, l’inconnue principale est de savoir si l’exposition ZI de faibles doses entraine un risque qui, s’il existe, est nkessairement t&s faible puisqu’on ne parvient pas ?I le mettre en Cvidence. La prudence des scientifiques, qui ne peuvent avoir d’autre attitude, laisse le champ libre ti l’imagination, et quelquefois aux charlatans, de sorte que le nuckaire tend 5 gCntrer la grande frayeur populaire de cette fin de milltnaire, que certains sont tent& d’utiliser en dehors de tout support rationnel. MCme si elles restent ma1connuesaux faibles doses,les conskquencesbiologiques des radiations ionisantes sur l’homme et l’environnement ne sont pas si mystkrieuses.Elles sont en tout &at de causebien mieux connuesque les effets des multiples toxiques chimiques auxquels nous sommestous soumis quotidiennement. L’effet des radiations toutefois est insidieux, car il est retard& un peu comme si le risque d’un accident se prolongeait pendantplusieursan&es aprksun trajet en automobile. Ceci est la principale raison de l’angoisse qu’il gtnbre. Etre exposC a une forte irradiation n’entraine aucune sensationimmediate, maisdes troubles digestifs, hkmatologiques et nerveux qui pourront survenir dans les semainessuivantes [7]. Pour des dosesplus faibles, ou une irradiation plus limitke, une s brtilure >>pourra apparaitre,puis plus rien pendantdes annkes. Depuis longtemps, on sait toutefois que le risque de cancer augmente aprbs exposition aux rayonnements ionisants. Les expkimentations animales ont aussi dCmontrt5que le risque de descendanceanormale s’accroissait chez les irradib. Ces risques sont directement 1iCsau caracttre mutagkne des radiations ionisantes: les mutations induites sur une cellule se transmettent aux cellules filles et sont done persistantes.Certainesde ces mutations peuvent constituer une premikre &ape vers la transformation cellulaire maligne, done la formation d’un cancer radio-induit. Depuis les annCes80 surtout, d’immensesprogrks ont CtCaccomplisdansla comprkhensiondes mkcanismesde la canckrisation, dont on sait aujourd’hui qu’ils sont trlts largementdCterminCspar desaltkrations du gtnome cel-

lulaire. Bien stir, cesconnaissancespeuvent &re transpos&esaux cancers radio-induits. Par ailleurs, les exptrimentations en radiobiologie se sont dCveloppCes,permettant de mieux connaitre les types de l&ions induites au niveau de I’ADN. Leur relation avec les anomaiiesdu gtnome descellules can&reusespeut done Ztre explorte. Enfin, l’homme lui-m&me est devenu un sujet d’ktudes de premier plan. D’une part, c’est chez notre propre espkceque les progrks rkcents de la gCnCtiqueont ttC les plus marquants, dotant les chercheurs de moyens d’investigations t&s performants. D’autre part, des milliers de patients ont CtCguCrisdurablement d’un cancer g&e ZIla radiothkrapie. 11sconstituent done une population que l’on peut suivre de p&s, d’autant qu’ils btnCficient d’un suivi mCdica1.Ces personnesne comprennentsans doute pas t&s bien la teneur de certains dCbatsactuels, au sujet de <>encourus par des personnesqui auraient reGu des dosesde radiations plusieurs milliers de fois infkrieures g celles qu’ils ont regueseux-memes.Les trks faibles dosesseraient-elles particulikrement nocives, ou sommes-nousen prksence d’un faux dbbat? L’kpisode recent au sujet d’un risque hypothktique de 1eucCmies dans le Nord-Cotentin, largement relay6 par une presseplus intkesste par le spectaculaire que la r&lit6 desfaits montre qu’il est rkcessaire d’expliquer ce que sont les cancersradio-induits, mCme si le sujetpeut paraitre un peu complexe. Les effets biologiques des radiations ionisantes sont Ctroitement dkpendants de leurs propri&ts physiques. Aussi, le biologiste reconntit-il deux types principaux de rayons, en fonction de leur pouvoir de p&&ration dans la mat&e vivante. Les rayons t&s p&&rants ne ckderont que peu d’tnergie sur leur trajet.: ils ont un faible transfert lineique d’knergie (TLE). A l’inverse, d’autres rayonnements s’epuisent trbs vite en traversant quelquesmillimbtres de mat&e oh ils &dent beaucoup d’bnergie : ils sont g fort TLE. Les rayons X et yont un faible TLE. Ce sont en fait des photons qui, lorsqu’ils sont Cmispar une sourcetraversent en pluie la mat&e vivante. La densit et la duke de cette pluie d&ermine la doseabsorbte dont l’unitt est le Gray (Gy), qui reprksente un transfert d’knergie de 1joule/kg de mat&e. Cette &nergieabsorb&earrachedes Clectrons aux atomes des composants cellulaires qui, ainsi ionis&, deviennentrkactifs. Une dose de 1 Gy induit environ 2-105ionisationspar cellule, dont une partie touche I’ADN. Dans ces conditions, on estimequ’environ 1000 ruptures d’un seul brin et dix ruptures desdeux brins de la double hCliced’ADN seront produites. L’immense majorit de ces ruptures sera rtparke c(ad integrum h), mais quelques-unes le seront mal. I1 en rtsultera des mutations et des remaniements chromosomiques.Ainsi, une dose de 1 Gy induit en moyenne un remaniement chromosomique par cellule. Le taux de remaniementsttant proportionnel & la

Cancers radbinduits

doserecue, l’analyse chromosomiqueconstitue ainsi un bon moyen pour estimer le degre d’irradiation d’un sujet expose: c’est la dosimetrie chromosomique. Pour fixer les idees, une radiographie simple distribue une dosede 0,001 Gy, tandis qu’une seule seancede radiotherapie pour cancer, delivre une dose de prbs de 2 Gy. Bien entendu, toute irradiation cessed&sla fin du passagedes photons,mais les mutationspeuvent persister. On peut aussisubir une irradiation par desparticules a fort TLE. D’une facon gCnerale,leur pouvoir de ptnetration est limite, de sorte qu’ils toucheront principalement la couche superficielle de l’epiderme par irradiation externe. Une contamination interne est toutefois possible. 11faut, pour cela, inhaler ou ingerer des radionucleidesqui sont constituts d’atomes instables,comme l’iode 131, le plutonium 238, le cesium 137 et beaucoup d’autres. Cesradionucleidesconstituent autant de petites sources d’irradiation dont la duree de vie est tres variable. Les uns emettront des ions lourds, d’autres comme le plutonium 238 des rayons a et d’autres encore, cornmel’iode 131, surtout des rayons /% Une fois passesdans la circulation sanguine,certains peuvent Ctre progressivement elimints, tandis que d’autres ont un tropisme particulier pour un tissu donne. L’iode &ant un composantdes hormonesthyrdidiennes, l’iode 131, qui a et6 l’un des composantsmajeursde la contamination consecutive B l’accident de Chernobyl, se fixe sur la thyrolde ou il petit irradier fortement les cellules thyrojidiennes de voisinage. La saturation en iode de la thyrdide constitue done une prevention efficace de ce type de contamination. Le ctsium 137 se fixe principalement sur 1’0s. Quant au plutonium, il ne semblepas avoir de tropisme particulier. Les rayons a qu’il emet ont un t&s haut TLE, et leur trajet est t&s court: ils s’epuisentpratiquement entibement lors de la traverske de quelques cellules. L’etude des rayons a presentent un inter& particulier pour la sank! de l’homme car ils sont Cmispar le radon, qui est un gaz se degageant des roches granitiques. Certaines habitations des regions du centre et de l’ouest de la France en contiennent une assezforte concentration, ce qui peut Ctre une source de contamination pulmonaire dont les effets sur la santerestent ma1definis : dansl’ttat actuel des connaissances,on ne sait pas si les doses recuessont sansconsequenceou si elles entrainent rtellement un risque legerementaccru de cancerpulmonaire. Une bonne ventilation des habitations est souvent suffiSantepour abaisserle taux de radon et sepremunir d’un risque Cventuel. L’atteinte cellulaire occasionnt!epar les rayons a fort TLE est t&s differente de celle occasionnee par les rayons X ou y Chaque particule traversant un tissu vivant y laisseune trace qui est un veritable tunnel d’ionisations. Plus le TLE sera Clew?,comme pour les ions lourds, plus la trace seracourte et ionisante par unite de

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longueur. La dose recue n’est done pas distribuee en pluie, sur un ensemblede cellules, mais de facon tres concentrke en quelquespoints de quelquescellules. Une cellule touch&e, lorsqu’elle survit, pourra done avoir accumult de nombreuseslesionssur une region localisee de son genome.Commenous le verrons, ceci n’est peutetre passansconsequence. La tres grande majorite des travaux de radiobiologie s’est concentree sur les alterations de I’ADN, soit au niveau moleculaire, soit au niveau chromosomique. La raison principale en est que les cellules survivant a une irradiation transmettentun messagea leur descendance,et que seul1’ADN est COMU commevecteur d’information. L’analyse des lesions chromosomiques est aisee, puisque chaque cellule en metaphasepeut &tre ttudi6e. Les rayons a faible TLE induisent des remaniements dont la moitie environ entrainent la mort de la cellule touch&e ou de sa descendance [l]. L’autre moitie est constituee d’inversions et surtout de translocations, du m&metype que cellesobserkes chez lesporteurs d’aberration chromosorniqueou que celles survenant au tours de l’evolution [2]. Cesremaniementssont transmissibles. L’analyse des lesions au niveau moleculaire est beaucoup plus difficile, car les mutations touchant une population cellulaire sont toutes differentes les unes des autres,et a la difference des anomalieschromosomiques, ne peuvent i&e d&ectkes cellule par cellule. Il faut done faire intervenir des methodesde selectioncellulaire pour obtenir des,clones, ce qui peut introduire des biais dans l’analyse. A cette reserve pres, l’ttude de quelquesgenes suggbreque les mutations radio-induites different statistiquement desmutations dites spontarkes: on y observe beaucoupplus de petites deletions, qui decalent le cadre de lecture et inhibent la transcription des genes. Ces mutations ont done surtout pour effet de supprimer la fonction de l’alltle touch6 Les consequencesdes irradiations a haut TLE ont jusqu’ici w-tout Ctt ttudikes au niveau chromosomique.Les observations sont conformes a ce que leurs propridtes permettaient de predire: au sein d’une population cellulaire, quelquescellules portent un remaniementchromosomique complexe resultant de multiples cassureset recombinaisons. Le (ou les) chromosome(s) toucht(s) Ctai(en)t done sur le trajet du tunnel d’ionisations induit par la particule. 11est vraisemblable qu’ils portent aussi de multiples mutations, invisibles au microscope.Hormis ces particularites, aucune signature precise ne semble pouvoir &tre attribuee aux lesions radio-induites de 1’ADN. Pour resumer, toute portion du gtnome est susceptible d’etre ICsCe,et la grande majorite des alterations sembleaboutir 2 des pertes de fonction de la molecule touchte. Cette conclusion, qui peut paraitre simpliste, va nous permettre de mieux comprendreles mtcanismesde la radiocanckrogenbe, mais il faut d’abord se rapporter au fonctionnementdesgeneschez les eucaryotes.

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La majorit des g&nes sont composCs de deux allbles fonctionnels, qui cadent l’un et I’autre la synthbse d’une protkine dont la fonction d&ermine un phknotype (caract&e). Lorsqu’un des deux allbles est mutC, plusieurs conskquences peuvent en dkouler : - l’allkle mutant n’est plus fonctionnel: il ne code plus de protkine du tout, ou il code une protkine profondtment aldr& qui ne remplit aucunefonction. SeuleI’activitC de l’autre allkle est maintenue,ce qui, compte tenu des systkmesde rkgulation, n’a gCnCralementque peu ou pas d’effet sur la fonction de la protCinecod&. La mutation est done rtcessive, saris consCquenceimmtdiate, mais elle est parfaitement transmissibleB la descendance cellulaire ; - 1’alMe mutant code une prottine anormale non fonctionnelle mais qui entre en compktition avec la protCine normale codte par l’autre allHe. La mutation a alors un effet dominant nkgatif, diminuant la fonction normale; - l’allble mutant code une prottine fonctionnelle, mais non recomme par les enzymes prottolytiques chargtes de la dCtruire. Sa durke de vie seraprolongee, ce qui provoquera sasurexpression.L’effet est done dominant; - l’allkle mutant codeune protiine fonctionnelle ayant des proprittks nouvelles.L’effet esttgalement dominant; - l’allble peut aussi&tre atteint par un remaniementplus important B l’kchelle chromosomique: dtlttion pure et simple, avec perte de fonction et effet rkcessif. 11peut aussi&tre recombink avec une autre et crkr un nouveau gkne appelkg&e de fusion, &effet dominant. On pourrait croire, apr& cette CnumCration,que les mutationsinduisent souvent desgains de fonction Beffet dominant. En fait, il n’en est rien, pour une simplequestion de balistique : l’activation ou la formation d’un nouveau gbne ntcessite un ciblage t&s p&is. C’est done un tvdnement rare. En revanche, il existe de multiples faqons d’inactiver un g&e par une mutagen&sealtatoire. Les pertes de fonctions sont done infiniment plus frCquentesque les gains. L’instabilite gknomique radio-induite est un autre pararn&re a prendre en compte, memesi les mkanismes en cause restent ma1connus [6]. Cette instabilitt a CtC miseen evidence in vitro aussibien au niveau desgenes que deschromosomes.Elle setraduit 20 a 30 g&rations cellulaires aprts l’irradiation, alors que les cellules avaient un comportement normal, saris skquelle apparente de l’exposition, par une mutagen&e t&s forte. A l’khelle chromosomique, de nombreusesfusions tClomkriques se produisent, g&&ant des chromosomes instables & deux centromkres (dicentriques), qui vont subir une successionde cassureset de fusions, Celles-ci entrainent & leur tour des dClCtionsen skies, qui ellesmCmespeuvent dkmasquer des mutations rtcessives, induitespar l’irradiation longtempsavant. Actuellement, on ne sait pas si cette instabilitt gtnomique joue un r61e direct dans l’initiation des cancers

humains. Toutefois, l’instabiliti ttlom&rique a Ct& d&rite, en dehors des cas d’irradiation, dansles cellules de sujets prkdisposts au cancer, et dans les cellules de cancersen debut d’evolution. LES GkNES IMPLIQUltS

DANS LES CANCERS

Une grande proportion des milliers de gbnesimpliquks dans la vie d’une cellule semblent pouvoir Ctre altCr& dans leur structure et surtout leur fonction lors de la transformation maligne. 11n’existe toutefois pas de gkne du cancer, strict0 sensu,mais de nombreux g&nesdont les mutations peuvent jouer un rijle plus ou moins determinant et plus ou moins prdcoce dans son dCveloppement. Plus de 250 sont d&j& r+ertorits. Quant B ceux d’entre eux dont les altkations sont susceptiblesd’initier le processusoncogbne, leur nombre est probablement plus r6duit. On en connait quelques dizaines avec les g5nesde p&disposition au cancer. Pour tenter de comprendre le rele des radiations ionisantes,nous nous focaliseronssur cesgbnesqui peuvent dtre regroup& en deux grandescategories. Les gknessuppresseurs de tumeurs, ou anti-oncogbnes exercent diffkents types de contrcilesdu bon fonctionnement cellulaire. 11srkglent, en particulier, les capacitts de prolifkration de la cellule et ses relations avec les autres. Ainsi se maintiennent l’homkostasie et la diffbrenciation harmonieuse des tissus. Leur nombre total excbde probablement la centaine. Leurs mutations ou dklktions sont le plus souvent somatiques,maispour une vingtaine d’entre eux, elles peuvent &tre germinaleset se transmettre. Les sujets porteurs d’un alltle mut& sont done hkttrozygotes et prkdisposts au cancer. Lorsqu’ils developpent un cancer, l’alltle qui &it normal est soit dtlttt, soit mutd dans les cellules canckreuses.L’alttration devient done homozygote. Ainsi, la mutation est dominante par rapport au caractkre prkdisposant, mais rkcessive au niveau cellulaire pour entrainer le dkveloppement d’un cancer. L’Ctude des prkdispositionsh&&iitaires au cancer a CtCt&s riche en enseignements,qui peuvent seresumerainsi: - la mutation d’un anti-oncogbnedonnCpridispose B un nombre limit6 de cancers diffkrents. 11y a done une grande spkificitt de la relation entre l’altkation gtnttique et la canckrisationd’un type cellulaire don& ; - un mgmetype de cancer se dkveloppe plus t6t chez les sujets prCdisposCs que chez les awes. Par exemple, le cancer de la &tine (rCtinoblastome),qui ne touche que les enfants, survient a.vant 1 an en cas de p&disposition, et vers 3-4 ansen l’absencede prkdisposition; - le dClai d’apparition peut &tre beaucoupplus long, jusqu’g plusieurs dizaines d’annkes (30-50 ans) pour les prkdispositionsaux cancersdu seinou du &Ion, qui surviennent habituellement encore plus tard chez les sujets non prkdisposts;

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- le risque accru et l’age precoce d’apparition du cancer indiquent que la premiere &ape d’un processus est franchic des la conception. En effet, pour un taux moyen de mutations de l/n pour chaque allele, le risque de mutation homozygote somatique passe de l/n2 chez les sujets non predisposes a seulement l/n chez les sujets predisposes, puisque ce risque ne depend plus que de la mutation d’un seul allele au lieu de deux ; - dans les cellules can&reuses, outre la perte de fonction du gene de predisposition, beaucoup d’autres anomalies, chromosomiques en particulier, sont presentes. La perte de fonction de l’anti-oncogtne est done suffisante pour initier le processus tumoral, mais pas pour former un cancer. La cancerisation est un processus multi-&apes qui prend du temps. Peut&re une dizaine d’annees ou plus sont parfois nkcessaires pour passer de l’initiation d’une cellule au diagnostic d’une tumeur. L’exposition a des agents mutagenes, comme les radiations ionisantes, accroit le risque de cancers en general. Ce risque est encore plus marqud en cas de predisposition htreditaire au cancer. Par exemple, le traitement du retinoblastome implique souvent une radiotherapie. Celle-ci entraine un risque accru d’osttosarcomes (cancer de 1’0s) dans le champ d’irradiation, limitt aux sujets p&disposes, t&s probablement en raison des mutations qui se surajoutent a la premiere. Dans le retinoblastome comme dans l’osteosarcome, l’aldration du m6me gene RBI est en cause, et de nombreuses autres alterations gtnomiques lui sont associ6es. Certains genes suppressems de tumeur peuvent aussi Ctre altkes par mutation dominante negative. Cette Bventualite, dont un seul exemple est bien connu, semble etre beaucoup plus rare. Elle conceme le gene TP53 qui code la proteine ~53 dont les fonctions sont multiples, aux carrefours de grandes fonctions comme la regulation du cycle cellulaire, le maintien de l’integritt du genome et la programmation de la mort cellulaire. Des mutations peuvent survenir en differems points du gene, dont certames, plus probablement recessives, constituent des predispositions au cancer du sein, connues sous le nom de syndrome de Li et Fraumeni. D’autres mutations, qui restent a l’etat heterozygote dans les tumeurs, sont plus probablement dominantes. On estime que la fonction ~53 est alteree dans plus de la moitie des cancers. Ce gene est done d’une grande importance, mais le plus souvent, il semble i&e implique tardivement au tours de la progression tumorale. Certains points de mutations sont recurrents aprks l’action de genotoxiques comme l’aflatoxine, qui induit le cancer du foie ou le benzopyrene, derive du goudron de cigarettes, qui induit le cancer du poumon. Les radiations ion&antes ne semblent pas avoir de capacite particulibre a induire des mutations de ce gene. Les oncogtnes n’existent pas tels quels dans les cellules normales. 11s derivent des proto-oncogdnes dont beaucoup ne sont fonctionnels qu’au tours de l’embryo-

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genese. Leur activite est toujours strictement regulie. Les proto-oncogenes peuvent Ctre anormalement activts en oncogtnes ?I la suite de mutations, tram&cations ou amplifications. 11s interviennent notamment en tant que facteurs de transcription et dans la signalisation cellulaire. Leur activation repond toujours a un Cvenement tres cible. Par exemple, les oncogenes RAS sont actives par des mutations touchant leur 12e codon presque exclusivement. De m&me, les oncogbnes MYC peuvent Ctre actives par des recombinaisons precises les placant sous controle d’un promoteur fort, comme celui d’un gene d’immunoglobuline. D’autres oncogknes sont form&s par des remaniements chromosomiques qui juxtaposent des sequences normalement separkes, formant un gene de fusion ou chimbre. L?I encore, le remaniement en cause doit &e cible sur les deux structures a recombiner. Pour resumer, les oncogenes sont aujourd’hui mieux connus que les anti-oncogenes car leur activation est plus facile a mettre en evidence que la perte de fonction qui touche les anti-oncogbnes. Leur activation resulte de mutations ou de remaniements dominants, l’autre allele restant un proto-oncogbne saris interf&ence sur l’oncogene. On estime t&s approximativement leur nombre a une ou deux centaines, mais peu d’entre eux semblent Ctre capables, a eux seuls, d’initier un cancer. Le caractere multi&apes des cancers implique l’existence de plusieurs schemas evolutifs. On est frappk par la multiplicite des anomalies genomiques existant dans beaucoup de cancers. En attendant que les approches moleculaires globales soient optrationnelles, c’est l’etude chromosomique qui donne la meilleure idee d’ensemble de ces anomalies. En s’appuyant sur leur observation, les cancers peuvent Qtre classes en plusieurs groupes selon les processus d’evolution chromosomique en cause. Nous n’en retiendrons ici que les deux principaux : - l’evolution simple, avec presence d’une translocation spkifique, est rencontrke dans beaucoup de leucemies et dans environ la moitie des sarcomes (cancers des OS et des tissus de soutien). Les tumeurs gardent un nombre de chromosomes proche de la diploydie, et peu de remaniements chromosomiques se surajoutent a la translocation initiale. Celle-ci traduit l’existence d’un oncog&ne active, assimilable a une mutation dominante ; - l’evolution complexe entraine la perte ou deletion de nombreux chromosomes, par remaniements chromosomiques. Lorsque le nombre des deletions devient important, jusqu’a 30 % du gtnome passe a l’etat haploi’de. Des endoreduplications (duplication de tous les chromosomes saris division cellulaire) peuvent alors se produire et les pertes individuelles de chromosomes continuent apres l’endoreduplication. Cela aboutit a une evolution en accordeon du nombre de chromosomes et a la constitution de caryotypes t&s reman&. Cette Cvolu-

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tion semble avoir pour consequence majeure le demasquage de mutations recessives, par deletion des alleles normaux. Elle est observee dans les cancers developpes chez des sujets predisposes, porteurs d’une mutation germinale. Ainsi, apres une premiere perte de fonction d’un gene suppresseur de tumeurs (initiation), d’autres s’accumulent au tours de la progression tumorale de facon concertte. Ce mode Cvolutif est observe dans la plupart des carcinomes (cancers des epitheliums, touchant le sein, la peau, le colon, la prostate, le poumon...). I1 s’observe aussi dans certains sarcomes. Le temps ntcessaire pour qu’une telle evolution se realise n’est pas connu avec precision, mais semble pouvoir &tre tres long, peut&tre de plusieurs annees. L’Ctude des chromosomes constitue done un moyen relativement simple pour apprecier, retrospectivement, quelles alterations genetiques ont initie le processus oncogenique, puisqu’une translocation specifique suggere l’activation dominante d’un oncogene, et des delktions la perte de fonction de genes suppresseurs de tumeurs. Bien entendu, il est rare que coexistent, darts une mCme tumeur, une translocation spkcifique et des deletions. Si cette distinction entre deux types de cancers, dkcrite ici de faGon simplifkk, est exacte, une relation entre le type d’anomalies chromosomiques et l’age moyen d’appa&ion d’un cancer devrait exister. L’accroissement de l’incidence des cancers avec le vieillissement est trbs important: le risque de cancer est plus de 300 fois plus Clevt au tours de la 80e annte qu’au tours de la 1Oean&e. Cet effet de l’gge n’est pas le meme pour tous les cancers, ce qui pourrait bien s’expliquer, au moins en partie, par les differents types de mutations en cause. Une initiation par l’activation dominante d’un oncogene ne ntcessite qu’une &ape. Un tel accident semble rare, mais le cancer qui peut en resulter peut &tre initit a tout age. Les cancers porteurs de translocations specifiques devraient done exister chez les jeunes comme chez les patients ages. 11en est autrement pour les cancers inities par la perte d’un gene suppresseur de tumeur, puisque les deux alleles dune mgme cellule doivent &re aldrts. Comme precedemment, la survenue de la premiere mutation devrait etre independante de l’age, mais la seconde devrait l’&tre fortement. 11 faut en effet que de nombreuses cellules porteuses d’une premiere mutation s’accumulent pour qu’une seconde mutation ait quelque probabilite de se produire dans l’une d’elles. Ces mutations &ant recessives, il n’y aura pas d’expansion clonale des cellules porteuses d’une seule mutation, a la suite d’un avantage acquis, et beaucoup de temps sera necessaire a leur accumulation. Les cancers ainsi determines devraient done ne survenir que chez les personnes IgCes, sauf si la premiere mutation a CtC transmise hereditairement, conferant une predisposition au cancer. Les cancers porteurs de caryotypes complexes avec deletions

devraient done &tre surtout des cancers de l’adulte age. C’est bien le cas des carcinomes (cancers du sein, du poumon, du rectum, de l’estomac, de la prostate...). C’est aussi le cas des sarcomes avec caryotypes complexes qui surviennent en moyenne beaucoup plus tard que les sarcomes a caryotype simple.

LES CANCERS

RADIO-INDUITS

Aprbs ce long preambule, nous disposons d’tlements permettant de mieux cerner les mkcanismes possibles de la radiocancerogen&se. Nous avons vu que les radiations ionisantes induisent de facon altatoire de multiples lesions de l’ADN, et que la tres grande majorite des mutations induites sont d’expression recessive. Par rapport au role du vieillissement sur l’accumulation des mutations, une exposition aux radiations correspond a un brusque accroissement du taux de mutations, done a un vieillissement accelere et proportiomrel ?I la dose re$ue. Ceci augmente la probabilite de survenue d’une seconde mutation en un temps relativement plus court qu’avec le vieillissement naturel. Les cancers radio-induits devraient done We les mcmes que ceux qui touchent les personnes LgCes, porter des remaniements chromosomiques complexes, et Ctre majoritairement initits par la perte de fonction de genes suppresseurs de tumeurs. Selon 1’8ge de l’irradiation, c’est-a-dire selon la duke de l’accumulation naturelle des mutations spontanbes, le delai d’apparition et le risque de cancer devraient Ctre differents. Nous allons voir que ces previsions, basees sur des modeles thtoriques, sont parfaitement compatibles avec l’epidtmiologie des cancers radio-induits, pour lesquels trois sources d’informations principales sont disponibles. Le suivi d’une population de plus de 85 000 personnes irradites apres les bombardements d’Hirosbima et Nagasaki permet de faire le point sur la mortalite par cancer de 1950 a 1990 [5]. Par rapport 1 une population tkmoin, un exces de cancers portant sur 85 cas de leuctmies et 335 cas de tumeurs solides y est observe. Ceci represente une personne sur 200, ce qui n’est certes pas negligeable, mais n’est pas comparable a l’ampleur des consequences immediates de ces explosions: les bombes atomiques tuent plus parce qu’elles sont de redoutables explosifs que par les consequences ?I long terme des irradiations qu’elles occasionnent. L’excbs de leuctmies a etC sensible jusqu’en 1960, soit pendant 15 ans apres l’exposition. L’exds de risque de cancer solide, quant a lui, se maintient 45 ans apres. I1 se repartit done sur toute la vie. L’Bge au moment de l’exposition est un parametre important : pour une meme exposition, le risque augmenterait d’environ 50 % quand on passe de 30 ans a 10 ans et diminuerait d’environ 70 % quand on passe de 30 B 50 ans. Cette etude retrospective n’a pas permis de dtfinir prkcisement la relation

Cancers

dose-effet, car la dosimetrie est t&s difficile a reconstituer. On estime toutefois que le risque deviendrait perceptible pour des expositions sup&ieures a 0,05-0,2 Sv. Un autre facteur d’imprecision est le diagnostic des cancers observes. Les methodes de diagnostic et la classification des cancers et des leuctmies ont bien change en 40 ans, et l’tpidtmiologie ne peut que colliger des donnees qui sont au mieux approximatives. Pour les leu&nies, l’exces observe a port6 surtout sur les leucemies mytldides aigues, dans une moindre mesure sur les 1eucCmies myeldides chroniques et enfin sur les leucemies lymphoblastiques aigues. Quant aux cancers solides, ils ont td classifies par organe, ce qui ne donne qu’une idee approximative du type de cancer en cause. I1 apparait toutefois que se sont surtout les carcinomes (cancers des epitheliums) dont l’incidence est augment& car les organes touches sont le sein, la thyro’ide, la peau, l’ovaire, la vessie, le poumon et surtout le colon. L’incidence du cancer de l’ut&us n’augmente pas. Rappelons ici qu’a l’exception du cancer de l’uterus et d’une faible partie des cancers de la thyro’ide et du cGlon, les caryotypes des carcinomes ont un mode d’evolution complexe, monosomique, tel que nous l’avons defti plus haut. II en est de m&me pour les leuct%nies myt5loYdes aiguSs, a la difference de la plupart des autres leuc6mies qui ont des caryotypes porteurs de translocations spt%fiques. L’accident de Chernobyl, survenu en 1986, est encore trop recent pour que toutes ses consequences puissent Ctre tvaMes, compte tenu du long d&i d’appatition des cancers. Par ailleurs, les difficult& geopolitiques existant dans la region rendent l’etude plus complexe qu’au Japon. Une certitude existe cependant : un exces de cancers de la thyro’ide est deceit chez les sujets comamines dans l’enfance ou l’adolescence. L’Ukraine et la Bielorussie ont et6 les pays les plus fortement contamin& par les retomb&s du nuage radioactif. Le radionucleide en cause est l’iode 131, dont la demi-vie est de 8 jours. Nous avons vu que l’iode a un tropisme particulier pour la thyrdide. L’excbs de cancers de la thyroide &it signale d&s 1992, ce qui represente un delai t&s court par rapport aux autres cancers. Des etudes molt!culaires menees sur ces cancers ont montrt qu’un processus t&s particulier etait en cause : la formation d’un gene de fusion entre l’oncogbne RET et le gene PTC3, situ& a proximite l’un de l’autre sur le chromosome 10 [4]. Une triple malchance est en cause. Premibrement, l’iode 131 Cmet des rayons fl qui ont un trajet assez court, mais sont capables d’ioniser fortement les composants cellulaires a proximite de leur trajet. Deuxiemement, le proto-oncogene RET peut etre active par recombinaison avec plusieurs genes, dont PTC3, qui est sit& trbs p&s. Un m&me rayon peut done occasionner cette recombinaison. Troisiemement, l’activation de RET est specifique du cancer de la thyrdide, qui est l’organe cible de I’iode, radioactif ou non.

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Le cancer de la thyro’ide constitue done l’exception qui confirme la regle. 11 peut Ctre dt5clenchC par l’activation dominante d’un oncogene, selon un processus tres particulier qui explique pourquoi son delai d’apparition est beaucoup plus court que pour les autres cancers solides radio-induits. Les cancers survenant aprbs exposition mtdicale, en particulier lors d’une radiothtrapie constituent le sujet d’ttudes le plus rigoureux. Rappelons que si la radiotherapie est aujourd’hui reservee au traitement du cancer, il n’en a pas toujours et6 ainsi. Pendant des dizaines d’annees, des affections aussi differentes que la teigne du cuir chevelu, le goitre (hypertrophie benigne de la thyro’ide) et la spondylarthrite ankylosante (rhumatisme grave) ont Cte trait& par les radiations ionisantes. N’oublions pas que la radiophobie actuelle a CtC pt+ctdee par une longue periode de ((radiophilie>>, mise a profit par les charlatans, ou simplement les inconscients. Une etude importante, sur plus de 15 000 patients trait& pour spondylarthrite, a Ctt realis& en Angleterre [8]. Pour une dose moyenne recue de 264 Gy, le risque relatif de cancer a 6tt calcult a 1,30. Les exds de cancers observes touchaient le poumon, le c&on, l’asophage, le pancreas, la prostate, la vessie, le rein (cancers Cpitheliaux), les sarcomes des OSet des tissus de soutien, et certains lymphomes et leuc&nies. Beaucoup d’autres etudes ont Cti: publites. Elles ne sont pas consensuelles sur la forme de la relation dose-effet, mais tomes montrent un accroissement de I’incidence des memes types de cancers. Les dorm&s sur les patients trait&s pour un premier cancer commencent a s’accumuler, et constituent les etudes les plus precises. Rappelons d’abord que si de telles donr&s existent, c’est parce que la radioth&apie, associee a d’autres therapeutiques, a permis la gutrison et la survie prolong& de nombreux cancereux. Notre but n’est done certainement pas de remettre en cause ces th&apeutiques, qui comme tout traitement efficace, entrament des effets secondaires, mais d’en analyser les complications possibles, qui restent heumusement rares. Les leuc&nies constituent plus une complication de la chimiotherapie que de la radiotherapie, Les deux induisent surtout des leuctmies mytloblastiques aigues, comme chez les sin-vivants d’Hiroshima et Nagasaki. Les tares leuctmies secondaires a une radiotherapie surviennent entre 5 et 15 ans apres l’exposition. Ces d&is sont plus courts apres chimiotherapie, en particulier apres l’usage de certains traitements, comme les inhibiteurs de I’ADN topo-isomtrase II chez l’enfant. Dans ces cas, un remaniement du chromosome 11 touchant le gene MLL est en cause. 11 s’agit alors d’une activation dominante d’un oncogene, associte a un bref delai d’apparition du cancer, et d’une spCcificitC marquee de l’action d’une drogue. Dans les leucemies myeloi’des aigues radioinduites, il n’ y a pas de remaniement du chromosome 11, mais tres souvent des deletions, touchant les chromo-

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somes 5 et 7 en particulier. Des mutations rCcessives d’anti-oncogi%es semblent done bien Ctre en cause. Elles seraient dCmasquCes par les dtl&ions, qui n’ont pas CtC directement radio-induites et sont survenues des annCes plus tard, & I’occasion d’une instabilitk chromosomique dont nous avons par16 plus haut. Les cancers solides sont une complication plus sptcifique de la radiothkrapie. La relation de causalit est d’ailleurs plus facile 21dtmontrer puisque ces cancers doivent nCcessairement survenir dans le champ d’irradiation, qui est souvent limit& Les sarcomes, qui sont tous des cancers rares, peuvent &tre radio-induits, mais il est remarquable que certains le sont beaucoup plus souvent que d’autres. Ce sont les osttosarcomes, les fibrohistiosarcomes, les angiosarcomes, pour ne titer que les plus frCquents. Trts peu de ces cancers radio-induits ont fait l’objet d’Ctudes cytogtn6tiques ou moMculaires. Les quelques cas &tudiCs montrent cependant les m&mes anomalies chromosomiques que dans les formes spontantes : caryotypes complexes et nombreuses dC1Ctions. Une initiation de ces cancers par des mutations r&cessives, dkmasqukes par des dClCtions plus tardives est done vraisemblablement en cause [3]. Les carcinomes semblent pouvoir Ctre presque tous radio-induits. Nous avons vu que le caryotype des carcinomes porte en g&&al des anomalies complexes comprenant de nombreuses d&%ions, associ6es ?I des pertes de fonctions de gtnes suppresseurs de tumeurs. T&s peu de carcinomes radio-induits ont tt6 Ctudids 2 ce jour. C’est un domaine de recherche qu’il faut developper. Finalement, bien que les informations ne soient encore que fragmentaires, beaucoup d’arguments sugg&rent done que la plupart des cancers radio-induits sont dus B des mutations r&essives de gbnes suppresseurs de tumeurs. Cela implique une longue p&iode de latence entre l’exposition et le d&eloppement du cancer, done la persistance d’un risque pendant toute la dur6e de la vie. Ces mutations sont d6masquCes avec le vieillissement, et la survenue d’une instabilitk g&omique amplifie peut 6tre ce phCnom&ne. Bien que pour les doses habituellement reFues, ce risque soit t&s faible g 1’Cchelle individuelle, sa persistance gCnbre une inquiCtude justifibe, mais qui a 6tC certainement beaucoup amplifiCe par des mCdias et des scientifiques peu scrupuleux. Le grand dCveloppement de l’industrie Clectronucltaire dans notre pays justifierait que les probl&mes biologiques et mtdicaux 1iC.s au nucltaire soient trait& avec un sCrieux exemplaire. L’amalgame Ctant toujours nCfaste, il ne faut plus se contenter d’enquetes Cpidtmiologiques classiques qui distinguent ma1 les diffbrents types de tumeurs. En revanche, il faut les associer ?I une recherche sur les m&canismes,

pour mieux dtfinir quels sont les cancers induits par les radiations ionisantes. Les connaissances actuelles, utilisCes avec bon sens, pourraient d’ores et d6jja etre mieux prises en compte. L’exemple rCcent des u leucCmies >>autour de la Hague est caractCristique des mCfaits qu’une mauvaise science, relayte par une mauvaise presse, peuvent accomplir : d’une absence d’tlCment causal (pas d’augmentation de dose re$ue par la population) et d’une absence d’effet (pas d’augmentation de l’incidence des leuctmies et une distribution habituelle des types de 1eucCmies observtes, saris exc&s de mytloi’des aigu&, que l’on sait &tre radioinduites), c’est toute une rCgion qui a CtC inquiCtCe, pour ne pas dire psychologiquement sinistr&e. Le risque nuclCaire existe cependant, et l’on sait qu’il se trouve aujourd’hui d’abord dans les installations obsol&es et mal entretenues de certains pays. Parer au danger qu’elles repr&entent devrait constituer une action internationale prioritaire. Au moins aussi inquietante est l’existence des stocks d’armes nuclCaires dont les actions de dtmanthlement sont d’une grande disc&ion. Une meilleure gestion de l’irradiation m&cale, qui reste de loin la plus importante source d’irradiation humaine, pourrait &e aussi envisag6e sans que cela ne pCnalise ni les mCdecins, ni leurs patients d’aujourd’hui. Ces derniers auraient ainsi un moindre risque d’Ctre leurs patients de demain. Souhaitons done que les efforts convergent vers des objectifs rationnels, qui peuvent &re bien d&finis, et que cessent les mouvements browniens, g6n6tis par la crainte de l’inconnu, dont l’inefficacid est bien dtmontr6e.

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