Les hypoparathyroïdies et les pseudohypoparathyroïdies

Les hypoparathyroïdies et les pseudohypoparathyroïdies

374 Immunoanal Biol Spec (1993) 8,374-377 © Elsevier, Paris Les hypoparathyroi"dies et les pseudohypoparathyroi"dies C Silve* CNRS URA 583, tour La...

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Immunoanal Biol Spec (1993) 8,374-377

© Elsevier, Paris

Les hypoparathyroi"dies et les pseudohypoparathyroi"dies C Silve* CNRS URA 583, tour Lavoisier, h6pital Necker-Enfants Malades, 149, rue de Sevres, 75743, Paris Cedex 15, France

Resum6 -- L'article expose]es signescliniqueset bio]ogiques,I'etiopathogenie,la physiopathologie,les meth0desd'explorationet le traitement de ces affectionsqui different notamment par les niveauxde PTH serique. hypoparathyrdJ'die/ pseudohypoparathyroi"die/ exploration / traitement Summary - - Hypoparathyroidism and pseudoparathyroidism. The author summarizesall data useful for the differenciation of hypoparathyroidism and pseudohypoparathyroidism.

hypoparathyroidism / pseudohypoparathyroidism / diagnosis / therapy

Introduction Les hypo- et les pseudohypoparathroidies sont des maladies caract~ris~es par une hypocalcemie et une hyperphosphoremie, liees & un defaut de secretion de la parathormone (hypoparathyrofdies), ou une resistance des organes cibles & la parathormone (pseudohypoparathroidies). Dans le cas des hypoparathyrdidies, les concentrations de p a r a t h o r m o n e (PTH) sont a n o r m a l e m e n t basses, alors que dans les pseudohypoparathyr0idies, elles sont 61ev6es - tant que persiste I ' h y p o c a l c ~ m i e . Quelle qu'en soit I'origine, I'absence des effets de la PTH est signee par I'hypocalcemie et I'hyperphosphoremie [7, 15].

La parathormone

La parathormone est une hormone polypeptidique de 84 acides amines, secret6e par les glandes parathyrofdiennes. Elle circule sous forme entiere, ou sous forme de fragments N e t C terminaux. Son extremit6 N terminale (1-34) est celle qui est responsable des activit6s biologiques classiques de la PTH. La PTH est une hormone de r~gulation de la calcemie et de la phosphoremie, par ses actions sur le rein et I'os [7]. * Adresse actuelle : Inserm U251, facult6 de medecine Xavier-Bichat, 16, rue H-Huchard, 75018 Paris.

Au niveau du rein, elle agit sur le tube contourne proximal et sur le tube distal. Au niveau du tube contourn6 proximal, elle inhibe la reabsorption tubulaire des phosphates, acides amines, bicarbonates, et du sodium et du potassium. De plus, elle stimule la 25-(OH) D-1 (z hydroxylase r6nale, et donc la synthese de 1, 25 (OH)2 D. Au niveau du tube distal, elle favorise la reabsorption du calcium. Au niveau de I'os, la PTH a deux actions, une action rapide, de mobilisation du calcium de I'os vers le milieu extracellulaire (action bur les ost6ocytes et les ost~oblastes), et une action lente, de stimulation du remodelage osseux. Comme un certain nombre d'hormones peptidiques, la PTH se lie & un r~cepteur membranaire. Le recepteur activ6 est coupl6 par I'intermediaire d'une prot6ine G stimulatrice (Gs) & I'adenylate cyclase [11]. Sous I'effet de la PTH, il y a donc augmentation de la production d'AMP cyclique dans les cellules cibles, et en particulier r~nales, d'oQ I'int6r~t de la mesure de I'AMPc urinaire (AMPc filtre et produit par le rein) ou n~phrog6nique (AMPc produit par le rein) pour explorer la fonction parathyrdfdienne. Explorations de la fonction parathyrofdienne Les explorations qui permettent de caracteriser la fonction parathyroTdienne decoulent directement

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des effets biologiques renaux et osseux de la PTH decrits ci-dessus [5] : - mesures de la calcemie totale et ionisee et de la phosphoremie ; - mesure de la magnesemie ; - mesures de la calciurie et du cAMP urinaire ; - dosages des metabolites de la vitamine D ; - d o s a g e s de PTH. Les dosages actuels de la molecule entiere de PTH & I'aide de deux anticorps reconnaissant I'un, un epitope sur I'extremite N terminale, et I'autre, un epitope sur I'extremite C terminale, p e r m e t t e n t d ' e t a b l i r plus facilement q u ' a u p a r a v a n t le d i a g n o s t i c des pathologies touchant la secretion de la glande parathyroTdienne, et en particulier des hypoparathyrd~dies ; -I'administration de PTH exogene (PTH 1-34 humaine ; deux formes de parathormone synthetique injectables sont disponibles actuellement, PARATHAR et PTH UCB ; la dose de PTH est de 100 unites/m 2 de surface corporelle, ou 6,8 UI/kg, sans depasser 272 UI) permet de completer I'exploration de la sensibilite du tubule proximal renal & la PTH. Celle-ci est jugee sur I'excretion urinaire de I'AMPc (rapportee & la creatinurie, ou mesure de I ' A M P c n e p h r o g e n i q u e , en nmol/100 ml de filtrat glomerulaire) et de la phosphaturie (rapportee & la creatinurie, ou mesure du Tm des phosphates) ; -les dosages de I'activite des phosphatases alcalines dans le sang et de I'hydroxy-prolinurie permettent d'evaluer le remodelage osseux. L'appreciation de la sensibilite de I'os & la PTH doit etre completee par un examen radiologique du squelette (os longs, mains, lamina dura) et eventuellement une mesure de la densite osseuse.

Hypoparathyrofdie

Signes cliniques de I'hypoparathyroidie Certains signes cliniques de I'hypoparathyrd~die sont lies & I'hypocalcemie, et sont donc communs I'hypoparathyrd~'die et & la pseudohypoparathyroTdie : convulsions, signes neurologiques, tetahie, s p a s m e , s i g n e de C h v o s t e k , signe de Trousseau, etat depressif, delirant (en particulier chez I'adulte), cardiomegalie, allongement de I'espace QT sur I'electrocardiogramme. D'autres signes sont variables et fonction de I'etiologie de I'hypoparathyroTdie : anomalies des ongles et des dents, candidose, diarrhees chroniques. Lors de I'examen, il faut en outre rechercher une cataracte et des calcifications des noyaux gris centraux.

Signes biologiques de hypoparathyrofclie Comme nous I'avons vu, I'hypoparathyrdldie est caracterisee par la presence d'une hypocalcemie et d'une hyperphosphoremie, associees a des

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concentrations circulantes de PTH anormalement basses. En cas de suspicion d'hypoparathyrd(die, il faut systematiquement rechercher une hypomagnesemie, qui inhibe la secretion de PTH et entraTne une resistance au traitement vitamino-calcique [6]. Les concentrations de 25 (OH) D sont le plus souvent normales ; celles de 1, 25 (OH)2 D sont le plus souvent basses, voire effondrees, expliquant ainsi I'hypocalcemie. Enfin, ia calciurie est augmentee par rapport & la calcemie.

Etiopathog6nies des hypoparathyroidies Les hypoparathyroTdies se declarent le plus souvent au cours de I'enfance. La cause la plus fiequente est I'hypoparathyroTdie pluriglandulaire autoimmune avec candidose [2]. II s'agit d'une maladie recessive autosomique, qui represente 30 & 40% des hypoparahyroTdies vraies chez le grand enfant. Elle associe : - u n e polyendocrinopathie, et peut toucher en particulier, en plus des glandes parathyroTdiennes, le cortex surrenal, les gonades et les cellules B du pancreas ; - une candidose cutaneomuqueuse chronique ; - d e s anomalies de I'email et des ongles, et parfois une alopecie. Les autres causes sont plus rares [3] : - hypoparathyrdl'die idiopathique familiale ; - hypoparathyroTdie transitoire du nouveau-n& II faut rechercher une hyperparathyroidie primaire ou secondaire, un diabete chez la mere, ou une hypomagnesemie de I'enfant. Sa survenue est favorisee en cas de prematurite ou d'asphyxie perinatale ; -hypoparathyroTdie chronique du nouveau-ne, dans le cadre du syndrome de DiGeorge. L'hypoparathyroTdie est due & un defaut des 3 e et 4 e arcs branchiaux et est associee & des anomalies du thymus et de la fonction immunitaire, & des malformations cardiovasculaires et parfois & des dysmorphies. II faut rechercher une alteration chromosomique (22ql 1). Chez I'adulte, les hypoparathyroTdies sont le plus souvent traumatiques, post chirurgicales, en particulier lots de chirurgie portant sur la thyroTde. Elles peuvent etre secondaires & une surcharge en fer des parathyroTdes, d'origine iatrogene, chez des patients thalassemiques, par exemple.

Traitement de I'hypoparathyroidie Le traitement d'entretien de I'hypoparathyroTdie associe un d6rive 1 o~ hydroxyle de la vitamine D (1,25 (OH)2 D3:0,25 - 1,5 #g/24 h ; 1 e~ (OH)D3: 0,5 - 2,5 t~g/24 h) & du calcium per os en cas d'hypocalcemie, ou de demineralisation osseuse ( Ca 2+ per os: 500 - 1500 mg/24 h). Calcemie et calciurie sont les elements essentiels de surveillance du traitement (tous les 3-6 mois). Le traitement dolt viser & maintenir la calcemie au-des-

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sus de 2 mM et la calciurie en dessous de 400 mg/j chez I'adulte, et de 6 mg/kg/j chez I'enfant. Toute hypomagnesemie dolt ~tre corrigee par une supplementation en magnesium.

Pseudohypoparathyroi"die

Signes cfiniques de la pseudohypoparathyroi'die La pseudohypoparathyrdidie se pr6sente avec un tableau d'hypoparathyroidie, mais avec des concentrations seriques de parathormone elevees [15]. Cette association signe la resistance des organes cibles & la PTH. Vont donc 6tre observ6s des signes cliniques lies & I'hypocaIcemie communs & I'hypoparathyrdidie, et des signes propres & la pseudohypoparathyrdldie. Ces derniers sont retrouves ou non selon les malades : - une dysmorphie, decrite par Albright en 1942, et caracterisee par un facies lunaire, une obesite, une brachymetacarpie et/ou brachymetatarsie, un retard de croissance, un retard psychomoteur ; -des signes de resistance & d'autres hormones : le plus frequemment hypothyrdidie, hypogonadisme ; -des signes radiologiques d'hyper-resorption osseuse [9]. Signes biologiques de la pseudohypoparathyrofdie Comme pour les signes cliniques, certains sont communs & I'hypoparathyrofdie et sont lies & I'absence d'effets de la PTH (hypocalcemie, hyperphosphor6mie, diminution des concentrations seriques de 1, 25 (OH)2 D). En plus de ces signes communs & I'hypoparathyrd(die, il existe des signes specifiques de la pseudohypoparathyrdfdie. Certains signes sont constants : concentrations s6riques de PTH elevees tant que dure I'hypocalc6mie, et resistance renale & la PTH exogene. D'autres signes sont variables : - la calciurie peut 6tre normale, augmentee par rapport & la calcemie comme dans I'hypoparathyrdldie, ou basse ; -signes de resistance & d'autres hormones (TSH, glucagon, isoprot6r6nol, hormones gonadotropes) ; - signes d'augmentation du remodelage osseux (augmentation de I'activite des phosphatases alcalines et de I'hydroxyprolinurie). Pathophysiologie de la pseudohypoparathyroidie Les syndromes de resistance & la PTH representent un groupe heterogene de maladies. De nombreuses classifications des PHP ont ete proposees. Une classification classique en types I e t II repose sur la reponse & la PTH de I'excretion urinaire de I'AMPc [15]. Pour les malades de type I, la production d'AMPc est diminuee, alors que

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pour ceux de type II, celle-ci est normale, et I'anomalie est en aval de la production d'AMPc. Le groupe Iest lui-m6me divise er~ deux types, la et lb. Chez les patients de type la, I'activite de la proteine G stimulatrice (Gs) couplant le recepteur & I'adenylcyclase est diminuee, d'oQ la diminution de la production d'AMPc. Les malades atteints de PHP la se presentent avec une dysmorphie et une r6sistance & d'autres hormones que la PTH agissant egalement par I'intermediaire de I'adenylcyclase. Dans le type Ib, la proteine Gs est normale. Ces malades n'ont pas de dysmorphie et presentent une resistance isolee & la PTH. IIs peuvent ou non avoir des signes de resorption osseuse [9]. La presence de signes de resorption osseuse associ6e & une non-augmentation de I'excretion urinaire de I'AMPc apres perfusion de PTH montre qu'il peut exister une resistance dissociee rein/os. II existe, dans des families de sujets avec dysmorphie et diminution de I'activite Gs, des sujets presentant une dysmorphie et une diminution de I'activite Gs mais sans r6sistance hormonale (pseudo-pseudohypoparathyroidie), suggerant que le defaut de I'activit6 Gs est necessaire & I'expression de la dysmorphie, mais non suffisant & I'expression complete de la maladie (ie, la resistance hormonale). En fait, cette classification en types I e t II ne permet pas de couvrir tous les malades. En particulier, certains maiades ont une dysmorphie d'Albright et une resistance & d'autres hormones, mais une proteine Gs normale. Une classification peut 6tre proposee en fonction d'une dissection des 6tapes aboutissant & une reponse & la PTH. Cette classification couvre la pr6cedente, et la complete. Cinq niveaux de resistance sont possibles en fonction du mode d'action de la PTH ; ils sont decrits ci-dessous. • Prerecepteur Presence d'un inhibiteur de la PTH. Ceci a ete suggere chez certains malades du fair de la presence dans leur serum d'un facteur inhibant-I'activite bioIogique de PTH exogene ajoutee au serum [10]. • Recepteur de la PTH II existe des arguments indirects [13, 14], mais aucune anomalie n'a encore ete caracterisee au niveau genetique. Le clonage recent des cDNA codant pour les recepteurs renaux et osseux de la PTH permet maintenant d'aborder cette question [1, 8]. • Proteine G de couplage entre le r#cepteur et I'effecteur Des mutations de la proteine Gso~ couplant le recepteur & I'adenylcyclase et resultant en une diminution de I'activite Gs ont ete caracterisees chez certains malades [12]. • Effecteur Une diminution de I'activite de I'adenylcyclase a ete decrite chez deux malades sans anomalie de

Hypoparathyrdfdies et pseudohypoparathyrdfdies

la prot6ine Gs [4]. Ces malades ont une dysmorphie et une resistance & d'autres hormones, en accord avec une anomalie touchant une etape de transduction commune & la PTH et & ces hormones.

6

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7

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• Posteffecteur

Aucune anomalie n'a ~t6 caract6ris6e. Traitement de la pseudohypoparathyroidie

Comme le traitement de I'hypoparathyrofdie, le traitement de la pseudohypoparathyro(die repose sur I'apport d'un d6riv6 1 o~ hydroxyle associe & un a p p o r t c a l c i q u e selon les besoins, avec contr61e de la calciurie.

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