Les vaisseaux dans les manifestations cutanées des allergies médicamenteuses

Les vaisseaux dans les manifestations cutanées des allergies médicamenteuses

LES VAISSEAUX DANS LES MANIFESTATIONS CUTAN~ES DES ALLERGIES MI~DICAMENTEUSES Par P. TI~MIME Dans l'4tude des manifestations allergiques en g4n&al, e...

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LES VAISSEAUX DANS LES MANIFESTATIONS CUTAN~ES DES ALLERGIES MI~DICAMENTEUSES Par P. TI~MIME

Dans l'4tude des manifestations allergiques en g4n&al, et m4dicamenteuses en particulier, le r61e des vaisseaux nous parait demeurer dans une ombre imm4rit4e. Nous voudrions, dans cette note, r4habiliter en quelque sorte cette participation vasculaire dans l'allergie m4dicamenteuse d'origine interne se traduisant par des manifestations cutandes. Deux sortes d'arguments initiaux nous semblent pouvoir servir de pr&mbule : 1 ° c'est en mettant un garrot sur l'avant-bras, au-dessus des zones cutan6es ayant regu des I. I. D. d'allerghnes, et en faisant une injection sous-cutan4e d'adr4naline au-dessus du garrot, que l'on peut habituellement contr61er ou minimiser les r4aetions hyperergiques parfois alarmantes aux tests intmdermiques. Le produit issu de la rencontre antighne-anticorps est transportd par les vaisseaux qui r4agiront secondairement, si on ne leur oppose pas, 5 temps, un barrage m&anique et pharmacodynamique ; a ° la continuation imprudente d'une th&apeutique ayant provoqu4 de la fihvre m4dicamenteuse, accompagnde ou non d'4ruptions cutan6es, a pu 4tre fatale, dans quelques cas, aprhs sulfamides, thiouracil, acide para-amino-sa]icylique, arsenicaux, diur6tiques mereuriels, anticonvul'sivants... L'4tude n4cropsique de tels cas a montr4 des l&ions tr6s 4tendues atteignant les organes vitaux. La ldsion la plus commun4ment rencontrde a 4t6 l'alt&ation art4ritique touchant aussi bien les petites art6res que les art6rioles, avec d4gdn4rescenee fibrinoide de la m4dia et infiltration p&ivasculaire, r4alisant parfois un aspect de p&iart&ite noueuse (RicI-I). L'importance de ces 14sions fait qu'il est difficile de s'emp4eher de penser qu'elles jouent un r61e dans les allergies ou les hyperergies m4dieamenteuses. On sait que les manifestations cutandes des allergies mddicamenteuses d'origine interne sont multiples et diverses, et que les m6canismes mis en avant pour les expliquer sont nombreux et controvers4s :

M~canisme immunologique classiqne ? m6dieaments hapthnes ou allerghnes complets ; conflit antighne-anticorps ? antieorps cireulants, humoraux : allergic imm6diate ; anticorps sessiles, ou fix&, tissulaires ou cellulaires : allergic retard4e. Mdcanisme nerveux selon Charpy ? ph4nomhnes d'irritation neuro-v4g4tative post-m4dicamenteux de

type

RF,ILLY ?

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P.

T~.MIME

- - Mdcanisme enzymatique ?

- - sp&ifique : exemples : l'aspirine provoquerait une urtieaire de type eholi. nergique, parce qu'elle inhiberait la cholinest6rase (SAMTER et BEgRXM~) ; certains mddicaments : (la morphine, le dextran entre autres) seraient des lib&ateurs d'histamine ; d'autres drogues lib&eraient de l'h4parine ou de l'a sdrotonine ; - - non spdcifique : au moment de la rencontre antig6ne-anticorps, des enzymes prot4olytiques (prot6ase ? peptidase ? leueotaxine ?) seraient form& h partir du s6rum (allergic immddiate) ou ~ partir des eellules (allergie retard6e). Nous reviendrons sur ce dernier m6eanisme. La diversitd des mdcanismes avaneds tdmoigne de la difficultd off l'on se trouve de ddmontrer une origine commune h des manifestations cutandes post-thd. rapeutiques aussi diverses qu'une urticaire ou un eczdma, un simple rash ou une &ythrodermie, un purpura vaseulaire, un dryth6me noueux ou polymorphe, une druption bulleuse passag6re ou pemphigoide mortelle, comme le syndrome de Lyell, pour n'en citer que les principales. Toutes ces rdactions cutandes rdpondent-elles h un m & n e mdcanisme ?

Deux exemples, Fun exp&imental, l'autre clinique, pourraient montrer que ceIa n'est pas impossible. Chez ]e lapin sensibilisd au s&um de cheva], on peut, ~ volont6, en injeetant le m4me antighne, selon des conditions varides dans l'e temps ou duns la voie d'adrni. nistration, "provoquer des rdactions aussi diverses qu'un choc anaphylactique aigu, des 14sions vasculaires de type rhumatoide ou p6riartdritique, ou bien des ldsiom correspondant au ph~nom~ne d'Arthus. En pratique, on suit que les roulades atteints d'eczdma h la p6nicilline on ~ ]a streptomycine, par exemple, secondaire ~ une sensibilisation externe (allergie retar. dde), peuvent faire des accidents anaphylactiques aigus, mortels, h la suite d'une exploration aIlergologique imprudente par injections intra-dermiques de pdnicilline ou de streptomycine, ou m4me ~ la suite de ]'administration interne de r u n on de l'autre de ces deux antibiotiques. Tout se passe alors comme si la sensibilisation vascul'aire, localis~e aux vaisseaux superficiels dans l'eczdma jouait ]e r61e de l'injecfion prdparante faisant le terrain ~t une sensibilisation vasculaire gdndralis6e, arm. phyl'actique. Le type de senslbilisation, immddiate ou retardde, en rdponse ~ un stimulm allerg6nique, parait bien d4pendre de plusieurs facteurs : nature chimique de l'antig4ne : affinit6 de certaines drogues pour la peau, peut-4tre parce qu'elles ont une 6limination prdfdrentielle par les exdcutoires physiologiques pilo-s4bacds et sudoraux (arsenic, halog~nes) ; grosseur des moldcule$ m~dicamenteuses ; - - Voies d'apport (ent4rale ou parentdraIe) : ddgradation digestive ; doses : accumulation sanguine ou tissulaire (lois de la concentration d¢ Miescher) ; terrain : saul exceptions, la derinatose rdactionnelle ne porte pus la gfiffe du r4actoghne, mais bien davantage l'empreinte du sujet, a l'inverse de l'aceident -

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MANIFESTATIONS CUTAN]~ES DES ALLERGIES MI~DICAMENTEUSES

toxique. Un r4actoghne peut donner des r4actions cutan4es diff4rentes ehez diff6rents malades ; divers r4aetog6nes peuvent donner des sympt6mes identiques chez un m4me sujet, polysensibilis6 (ALBAItARY). La constitution, le terrain individuel interviennent dans le type r4actionnel et dans I'aptitude ~ r6agir aux m4dicaments. Mais de quoi est fair ee terrain ? Les stigmates h&4ditaires, l'absenee de gamma-globuline histaminopexique (J. L. pARROT), les troubles endocriniens, h4patiques (HuRIEZ), jouent certainement un r61e dans la d4faillanee du terrain qui favorise les accidents allergiques. Mais nous pensons qu'une eomposante non n4gligeable dudit terrain est le lit vasculaire de l'individu, qui petit 4tre stable ou instable eonstitutionnellement, ou 4tre rendu instable h la suite de stress ou de traumatisme (HALPERN). Importance du lit vaseulaire : L'importance du lit vasculaire peut 4tre illustr4e par deux ordres de faits : exp&imentaux : les cobayes ont normalement un lit vaseulaire stable et peu r4actif ; mais, si pendant la p6riode off on les sensibilise h des prot6ines 4trang~res, on let soumet ~ des stress eaf6iniques continus, on d4termine chez eux des r4aetions vascul'aires (KALLOS et PAGEL) ; anatomo-pathologiques : il est devenu elassique de diviser les alt&ations histo-pathog4niques constamment reneontr4es dans les manifestations cutan4es allergiques en l&ions : soit exsudatives : urticaire, 4rythhme polymorphe, ecz4ma ; --soit n&rotiques : ph4nom~nes de Koch, Arthus, Schwartzmann, 14sions papulo-n4erotiques, p&iart&ite noueuse ; -soit granulomateuses : rhumatoide, tuberculoide. Mais quel que soit le type 14sionnel, il existe toujours, ~ la base, une alt&ation vasculaire. Elle pent 4tre fugace ou passaghre, sans n6crose fibrinoide pariftale, dans les allergies exsudatives, avec, au minimum vaso-dilatation, tum6faetion endoth61iale, augmentation de la perm4abilit4 capillaire, d'ofl : exos&ose (oedhme), ou exh6mie gIobulaire (infiltration p4riwasculaire). Elle peut 4tre beaucoup plus importante, durable, r6versible ou irr4versible, suivant qu'elle entralne des n4croses pari6tales, la rupture des petits vaisseaux, des extravasations sanguines ou des thromboses dans les allergies n4crotiques. Cette alt4ration eonstante de l'axe vasculaire nous paralt jouer un r61e d4terminant dans les manifestations cutan6es allergiques, m6dicamenteuses ou autres. Suirant les earaethres de ees alt4rations vascul'aires, occasionnant des 16sions exsndatives ou n4erotiques, suivant leur sihge, superfieiel (eapillaires), dermique moyen (art4rides, veinuIes), ou dermique profond (arthres et veines), on observera telle ou telle manifestation clinique dermatologique. C'est ainsi qu'un purpura allergique m4dieamenteux comportera fr6quemment non seulement des h4morragies eutan4es, mais aussi des papules orti4es ou des I4sions de type 4rythhme polymorphe qui le rapproeheront des allergides nodulaires dermiques, souvent m4dicamenteuses (GuILAINE, BENNE-TI~MIME) .

La ph6no]phtal6ine ddterminera un 6ryth~me pigment6 fixe ehez tel lnalade, un 6ryth~me polymorphe chez tel autre, une dysidrose ehez un troisi~me. 35

P. TI~.MIME

Les r4actions cutan4es apr~s traitement par la chlorpromazine pourront 4tre un rash, de l'urtieaire localis6e ou g4ante, un 6rythhme poIymorphe ou de l'ecz4ma (PELLERAT) . Le lit vasculaire est tin organe de choe. Les m4dicaments ou les produits de leur transformation sont vdhiculds dans les vaisseaux. On les recherche, on les close dans le sang. C'est par voie sanguine que les drogues ou leurs m4tabolites vont agir h l'6chelon cellulairc, que l'administration en soit faite par voie ent4rale ou parent&ale. Les vaisseaux s'offrent ainsi de prime abord en v6ritable cible ~ l'attaque allergique quand ]'e m6dicament devient antig6nique. Dans la peau comme dans d'autres organes, l'existence d'un syst6me capilhire nous paralt 4tre l'414ment essentiel de cette cible vasculaire dont l'endothdlium constitue le rev4tement interne. Les vaisseaux deviendront ainsi vuln&ables aux substances issues de h rencontre antig6ne-anticorps qui sont toutes des factcurs de permdabilit6 vasculaire : m~diateur chimique ou enzymes prot4olytiques. I1 existe, en offer, selon CHAM~ERS et ZWEIFAC~, une mince couche de prot4ine plasmatique adsorb& ~ la surface des cellulcs endoth61iales qui concourt h l'imperm4abilit6. Comment cette participation vasculaire peut-elle 4tre raise en &idence en dehors de l'histologie ? - - Par la diminutioll du taux du compl&nent, utilis4 au moment du conflit antig4ne-anticorps ? Nous n'en dirons pas davantage pour l'instant. Par l'existence de substances vasculo-toxiques. A la suite des travaux de Jean BERNARD et ses collaborateurs, avcc D. PICARD et Mine TI~MIME-MORHANGE, nous avons mis en dvidence un pouvoir artdriolo-toxique dans le s4rum de malades at. teints de dermatoses allergiques, en injectant leur s4rum dans le define du cobaye Parmi ces s4rums, figuraient ceux de malades qui prdsentaient des manifestations allergiques m4dicamenteuses : --allergides nodulaires dermiques post-ph4nyl-butazol (1 cas) ; urticaire (4 cas, dont un cas 4tait secondaire h une antibioth&apie). Chez les eobayes, les s4rums de ces malades ont provoqu4 des l'&ions d'art6 riolite dcrmique de type n6crotique (n4crose fibrinoide). St. G. NlCO*.Atr et A1. BADAI'~OIOont confirm6 l'existcnce de ce pouvoir capillaro-toxique, et affirment l'origine immunologique du facteur responsable des 14sions vaseulaircs. Les auteurs roumains sou]ignent que les rdaetions les plus manifestes et les plus constantes 4taient toujours cel'les provoqu4es par les s4rums provenant de malades atteints d' ,, allergides vasculaires ,, (parmi leurs 68 cas, figurent : des allergides purpuriques, des allergides ndcrotisantes, des allergides polymorphes, des dryth~mes migrateurs variables, dont ils ne prdcisent malheureusement pas l'6tiologie). Mais, comme nous-m4me, il's ont aussi not4 des rdaetions vasculaires chez le cobaye ayant re~u des injections dermiques de s6rum de malades atteints de lupus 4ryth4mateux aigu, d'4rythhme exsudatif multiforme et, clans un cas, d'urtieaire chronique. De plus, et cela nous paralt du plus haut int&4t, NICOLA~J et BADANOITJont d6termin4 des ]4sions art&iolaires, absolument superposables ~t celles provoqu4es par le' s4rum vaseulo-toxique des malades all'ergiques, par des injections dermiques, ehez le m4me animal, de trypsine associde ~ l'h6parine. Aussi, ces auteurs, rejoignant -

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MANIFESTATIONS

CUTANt~ES

DES

ALLERGIES

MI~DICAMENTEUSES

une tendanee qui prend de plus en plus de place actuellement, posent la question : lc facteur vaseulo-toxique lib6r6 au moment du choc allergique ne serait-iI pas ret t par des substances de type hdparinoide et enzymatico-protfolytique ? presente Par l'~tude des ph&lom4nes de ttuorescence provoqu~e. Nous avons ddj5 montr4 que l'injection intra-veineuse de fluorese4ine permettait d'observer, sous lumihre de Wood, que les l&ions d'eez6ma, quelle qu'en soit l'origine, tdmoignaient d'une fluorescence plus ou moins intense, tout eomme les injections intra-dermiques de s&ositd eezdmatique, qm donnent lieu h une fluorescence comparable aux I. D. d'histamine et d'hyaluronidase. Nous avons pens4 que ees ph4nom4nes montraient qu'iI existait m~me dans les ecz6mas une alt4ration capillaire, une augmentation de la permdabilit4, en rapport possible avec les ldsions du ciment inter-endoth41ial et de la gaine collaghne p&ieapillaire. Cette atteinte vasculairc a 4t4 bien 4tudi4e histologiquement dans les eez4mas de contact 5 la pdnicilline et 5 diverses substances m4dicamenteuses ou autres par B~JsINcO et coil Elle a 4t6 retrouv4e identique dans les tests eutands positifs 5 la pdnicilline. Au cours de ee travail nous avions dfjh signal4 que cette m4thode pouvait 4tre utilisde pour la lecture de tests cutan4s, cliniquement douteux ou difficilement interpr6tabl'es. A c e propos, on sait que les tests cutan4s ne sont positifs dans les allergies mddicamenteuses internes, que dans les eas off il existe en m4me temps une manifestation eez4mateuse ou &ythrodermique, ou quand la substance testde est capable de donner direetement naissance 5 des r4ponses de type contact, 5 l'4tat brut d'origine. Parmi ces dernihres on connalt bien le pouvoir r6aetoghne des eompos4s o6 un groupe para (NH ~) est rattaeh4 au noyau benzdnique (sulfamides, novo, P. A. S.), et de ceux qui, d&iv6s de la pyramidine, comportent aussi le groupe N H 2 (Thiouracil, M6santoine). Si les autres substances ne donnent que des r4ponses ndgatives, quand elles sont testdes sur l'a peau, il est possible que cela provienne de ee que ces m4dicaments ne sont que des hapthnes qui, pour 4tre r4actoghnes sur la peau devraient 4tre eonjugu6s 5 des substances adjuvantes qui pourraient 4tre l'assoeiation de ferments prot4olytiques et d'extraits vasculaires. Une deuxifme tentative d'explication de la ndgativit4 fr4quente des tests cutands aux m4dicaments, c'est que pourraient 4tre seulement allergdniques les fractions ou les mdtabolites des m6dicaments qui subissent des transformations dans l'organisme. Gette dernihre 4ventualit4 nous paralt comparable aux tests eutan4s d'allergie al'imentaire qui sont n4gatifs avee les aliments eux-m4mes ou avee les extraits d'aliments non dig&&, alors que les 4preuves d'ingestion provoquent des manifestations eutan4es. C'est 5 notre avis, pour les m4mes raisons que les 6preuves de Prautznitz-Kustner sont 4galement si souvent n4gatives dans les allergies mddicarnenteuses. -

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CONCLUSIONS £T R~UMI~

Le type de sensibilisation, imm4diat ou retard4, en rdponse 5 un stimulus allerg6nique paralt dfpendre de pl'usieurs facteurs : vole d'apport, doses, nature ehimique de l'antig~ne et terrain. 37

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Le lit vasculaire est une composante importante de ee terrain et joue de ce fait un r61e de premier plan duns la pathog~nie des manifestations allergiques cutan6es aux m~dicaments. Le r61e du lit vasculaire ~ l'origine de ces r6actions peut ~tre illustr6 par : - - la constance de l'alt6ration des vaisseaux duns toutes les 16sions allergiques, qu'elles soient exsudatives, n6crotiques ou granulomateuses ; l'existence d'un pouvoir vasculo-toxique dans le s6rum des roulades atteints de manifestations allergiques m6dicamenteuses ; - - la fluorescence provoqu6e des l~sions cutan6es et des tests cutan6s d'allergie, t~moignant d'une alt6ration capiIlaire et d'une augmentation de la perm6abilitC Suivant les caract~res de ces atteintes vasculaires, leur intensit6, suivant leur si~ge superficiel (capillaires), derrnique moyen (arterioles, veinules) ou dermique profond, on observera telle ou telle manifestation clinique dermatologique, dont la diversit6 est trSs grande. La th6rapeutique interne a un point d'attaque endovasculaire (CHAltPY). Pour nous, cette attaque est endoth6liale. A la suite de la ,rencontre antig~ne-anticorps, sont lib6r6s des facteurs de perm6abilit6 de type histaminique ou enzymatico-pro. t6o!ytique qui alt~reront les vaisseaux ; pour des raisons myst6rieuses, tant6t l'alt~. ration sera surtout vaso-motrice, passag~re aigu6 (allergie imm6diate) ; tant6t elle sera pari6tale, durable, plus lente ~ apparaltre et ~ disparaltre (allergie retard6e~.

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