Linfadenitis histiocítica necrotizante de Kikuchi

Linfadenitis histiocítica necrotizante de Kikuchi

NOTA CLÍNICA Linfadenitis histiocítica necrotizante de Kikuchi G. Eroles Vega, C. Vicente Martín, J. J. Jusdado Ruiz-Capillas, M. Guijarro Rojasa, C...

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NOTA CLÍNICA

Linfadenitis histiocítica necrotizante de Kikuchi G. Eroles Vega, C. Vicente Martín, J. J. Jusdado Ruiz-Capillas, M. Guijarro Rojasa, C. Lacambra Calvet, F. Burgos Lázaroa y J. Solís Villa Servicio de Medicina Interna. a Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Severo Ochoa. Leganés. Madrid.

La linfadenitis histiocítica necrotizante (LHN) o enfermedad de Kikuchi-Fujimoto es una entidad anatomoclínica poco frecuente; afecta preferentemente a mujeres jóvenes e individuos de razas orientales y se caracteriza por fiebre, adenopatías preferentemente cervicales, afectación sistémica y, ocasionalmente, extraganglionar. Se presentan dos casos de LHN en mujeres jóvenes con afectación cutánea y en uno de los casos con meningitis linfocitaria. Se discuten los aspectos etiológicos, la relación de la LHN con las enfermedades colágeno-vasculares (fundamentalmente el lupus eritematoso sistémico [LES]), los problemas del diagnóstico anatomopatológico y las posibilidades terapéuticas. PALABRAS CLAVE: linfadenitis histiocítica necrotizante, enfermedad de Kikuchi-Fujimoto, adenopatías, meningitis linfocitaria, enfermedades colágeno-vasculares, LES. Eroles Vega G, Vicente Martín C, Jusdado Ruiz-Capillas JJ, Guijarro Rojas M, Lacambra Calvet C, Burgos Lázaro F, et al. Linfadenitis histiocítica necrotizante de Kikuchi. Rev Clin Esp 2003; 203(7):343-5.

Introducción La linfadenitis histiocitaria necrotizante (LHN) fue descrita en 1972, simultánea e independientemente por Kikuchi y Fujimoto. Es una entidad clinicopatológica infrecuente, caracterizada por inflamación ganglionar de localización preferentemente cervical y de curso benigno. Puede cursar con manifestaciones sistémicas y/o extraganglionares. Las manifestaciones extraganglionares son raras. Casos clínicos Caso 1 Mujer de 30 años, fumadora, con fiebre alta de diez días de evolución, escalofríos, diarrea autolimitada, otalgia y cefalea hemicraneal izquierdas. En los días previos al ingreso presentó además dolor lumbar, mialgias en extremidades inferiores, malestar periumbilical, reinicio de la diarrea y aparición de nódulos en axilas. En la exploración destacaba palidez de piel, adenopatías laterocervicales posteriores izCorrespondencia: G. Eroles Vega. Servicio de Medicina Interna. Hospital Severo Ochoa. Avda. de Orellana, s/n. 28911 Leganés (Madrid). Correo electrónico: [email protected] Aceptado para su publicación el 30 de mayo de 2002.do bnero de 2002.

Kikuchi’s histiocytic necrotizing lymphadenitis Necrotizing histiocytic lymphadenitis (NHL) or Kikuchi-Fujimoto disease is an infrequent seen clinicopathologic entity that affects most frequently young women and individuals of eastern races, and that is characterized by fever and adenopathies (basically cervical) and systemic disease even though occasional patients present extranodal disease. We present two young women with NHL and cutaneous affectation, and with lymphocytic meningitis in one of the patients. We discuss the etiology of NHL, the relation of NHL with collagen-vascular diseases (basically systemic erythematous lupus) the problem of the pathologic diagnosis, and the therapeutic possibilities in these patients. KEY WORDS: necrotizing histiocytic lymphadenitis, Kikuchi-Fujimoto disease, adenopathies, lymphocytic meningitis, diseases collagen-vascular diseases, SLE.

quierdas, nódulos subcutáneos axilares eritematosos dolorosos y soplo mesosistólico mitral. En el cuarto día de estancia se observó rigidez de nuca y petequias en miembros inferiores. En la analítica hemática destacaba: hemoglobina (Hb): 85 g/l, con hipocromia y microcitosis; plaquetas: 469 × 9 9 10 /l; leucocitos: 2,9 × 10 /l, frotis: aislados linfocitos atípicos; velocidad de sedimentación globular (VSG): 100 mm primera hora; fosfatasa alcalina (FA): 438 U/l; proteína reactiva (PCR): 221 mg/l; EEF: descenso fracción albúmina y aumento reactantes de fase aguda, ANA: (+) 1/160; ferritina, complemento, determinación de inmunoglobulinas, hemostasia, β2-microglobulina y enzima de conversión de la angiotensina (ECA), dentro de la normalidad; anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA): negativos. Estudio de líquido cefalorraquídeo (LCR): 185 leucocitos/µl (80% linfocitos); proteínas: 97 mg/dl; glucosa: 34 mg/dl; ADA: 4 U/l; citología y antígeno criptocócico, negativos. Mantoux y serologías para lúes, brucela, yersinia, borrelia, toxoplasma, virus de inmunodeficiencia humana (VIH), virus de la hepatitis B (VHB), virus de la hepatitis C (VHC), virus de Epstein-Barn (VEB), citomegalovirus (CMV), virus herpes imple (VHS) y virus varicella zoster (VVZ), negativos. Hemocultivos, coprocultivo, urocultivo y cultivo de LCR (incluidas micobacterias), estériles. Radiografía de tórax, tomografía computarizada (TC) craneal, ecocardiograma, ecografía abdominal, tránsito intestinal, rectosigmoidoscopia, exámenes ginecológico y oftalmológico: normales. En la punción-aspiración con aguja fina (PAAF) de ganglio cervical: extensiones con gran celularidad compuestas por linfocitos pequeños maduros y fondo hemático con presencia de cuerpos linfogran-

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rias en esputo y serologías para toxoplasma, lúes, rickettsia, VEB, CMV, VIH, VHC y VHB: negativas. Ecografía cervical: adenopatías laterocervicales bilaterales menores de 1 cm de diámetro en triángulo posterior y supraclaviculares. TC toracoabdominal y ecocardiograma: normales. PAAF de adenopatía cervical: no concluyente. Biopsia ganglionar: tejido ganglionar con zonas de necrosis parcheadas, bien delimitadas, de localización predominante paracortical con fenómenos de cariorrexis, células de hábito histiocitoide, inmunoblástico y plasmocitoide que se marcan positivamente con CD15 y marcadores T. No existen PMN acompañantes ni formas bacilares. Se observan ocasionales figuras de mitosis. La paciente siguió con fiebre intermitente durante dos semanas; se administraron AINE. Posteriormente desaparecieron las adenopatías y la paciente quedó asintomática. Fig. 1. Histiocitos de aspecto espumoso con restos nucleares (cariorrexis).

dulares. Biopsia ganglionar: expansión de la zona paracortical con zonas de necrosis bien delimitadas, imágenes de trombosis, signos de cariorrexis e infiltrados periféricos de histiocitos de aspecto epitelioide y linfocitos activados; no existen granulomas polimorfonucleares (PMN), células con atipias ni estructuras bacilares. La paciente persistió con fiebre. Se administró tratamiento antibiótico de amplio espectro y antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Tras conocer el resultado de la biopsia ganglionar, se retiraron los antibióticos; quedó asintomática al cabo de mes y medio de evolución. Transcurridos tres años sigue asintomática; se ha evidenciado positividad para anticuerpos anti-Ro.

Caso 2 Mujer de 32 años, fumadora, que once días antes del ingreso refería molestias en zona laterocervical derecha, astenia, fiebre, cefalea bifrontal y tumefacción de región cervical derecha. Tomó amoxicilina sin mejoría. En la exploración tenía 38,5° C, amígdala derecha hipertrófica, conglomerado adenopático cervical derecho de unos 5 cm, doloroso, de consistencia aumentada, no adherido a piel y lesiones eritematosas no sobreelevadas en extremidades inferiores. En la analítica realizada destacaba: Hb: 120 g/l; plaquetas: 176 × 109/l; leucocitos: 3,77 × 109/l; frotis: aislados linfocitos atípicos; PCR: 43 mg/l; AST: 52 U/l; ALT: 59 U/l; GGT: 41 U/l; ANA, β2-microglobulina, cuantificación de inmunoglobulinas en suero, hemostasia y TSH, dentro de la normalidad; Mantoux, estudio de micobacte-

Fig. 2. Histiocitos en anillo de sello. Monocitos plasmocitoides.

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Discusión La etiología de la LHN es desconocida. Se piensa que puede ser una respuesta hiperinmune mediada por linfocitos T frente a una infección vírica; se ha asociado a diferentes infecciones víricas, fundamentalmente VEB y HTLV-1 1,2. En ocasiones, la LHN se asocia a enfermedades colágeno-vasculares (lupus eritematoso sistémico), [LES], polimiositis, enfermedad de Still, artritis reumatoide) 1,3,4, por ello se considera que la LHN podría ser una enfermedad autoinmune. La LHN afecta preferentemente a mujeres jóvenes y a individuos de raza oriental; se caracteriza por adenopatías dolorosas, no superiores a 2 cm de diámetro, solitarias o múltiples, preferentemente de localización cervical, con empastamiento periganglionar. Se han descrito en otras localizaciones 1,5. La linfadenopatía generalizada es rara (0%-22%) 6. Pueden existir manifestaciones sistémicas (fiebre, astenia, anorexia, sudoración nocturna, síntomas «pseudogripales») 1,5. También puede haber afectación de órganos extraganglionares: mucosa oral, piel, tracto digestivo, hepatomegalia, esplenomegalia, médula ósea, etc 1,5,7. En el 30% de pacientes pueden existir lesiones cutáneas, preferentemente en las primeras semanas de la enfermedad. Pueden tener variada morfología (urticarial, maculopapular, etc.) y localización. Cuando afecta a la cara tiene una distribución en alas de mariposa; en ocasiones recuerda a los rash inducidos por fármacos, al de la rubéola o al del LES 1,2,5,7-10. Se ha descrito infiltración de la dermis por monocitos plasmocitoides, fenómenos de apoptosis y depósito de inmunoglobulinas en la unión dermoepidérmica, lo cual apoya la hipótesis de una respuesta inmunitaria como parte del proceso 10. Las manifestaciones neurológicas son infrecuentes. En la literatura revisada hemos encontrado un caso asociado a neuritis del plexo braquial 11 y doce pacientes con LHN asociada a meningitis aséptica (linfocitaria) de curso benigno 12,13. Las pruebas del laboratorio son inespecíficas. La leucopenia es frecuente; se detectan linfocitos atípicos en el 25% al 31% de los pacientes 1,5. En ocasiones existe trombopenia. Las serologias a CMV, VEB, VHS-6, HTLV-1, rubéola, paramixovirus, parainfluenza,

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TABLA 1 Diagnóstico diferencial de la linfadenitis histiocítica necrotizante LES Linfomas Metástasis ganglionares de adenocarcinoma Infección por Yersinia Enfermedad por arañazo de gato Adenitis por Toxoplasma gondii Mononucleosis infecciosa Sida Infarto ganglionar asociado a infecciones, traumatismos, vasculitis Enfermedad de Kawasaki LES: lupus eritematoso sistémico.

parvovirus, varicela, toxoplasma, brucela y yersinia enterocolítica son ocasionalmente positivas. ANA y FR son habitualmente negativos 1,10. Se aconseja la realización de biopsia y se desaconseja la realización de PAAF que puede originar confusiones diagnósticas (sobre todo con linfomas y metástasis de adenocarcinomas) 14. El diagnóstico diferencial (tabla 1) debe realizarse con otras entidades que cursan con afectación ganglionar 1,5. La LHN tiene un curso autolimitado y benigno con una duración de uno a cuatro meses 1,5. Se han descrito recurrencias en el 3% de los casos 1,5, evolución ocasional a LES 1,5,14, desarrollo de síndrome de fatiga crónica y un fallecimiento por miocarditis aguda 6. No se ha descrito desarrollo posterior de neoplasias linfoides 15. El cuadro anatomopatológico corresponde a un proceso inflamatorio que afecta a la zona paracortical del ganglio. El proceso, generalmente, no sobrepasa el límite anatómico de la cápsula, aunque en ocasiones existe afectación de la grasa periganglionar. Se caracteriza por fenómenos de necrosis y cariorrexis, ausencia total de células plasmáticas y PMN y un infiltrado celular compuesto de inmunoblastos, monocitos plasmocitoides e histiocitos no fagocíticos con núcleo en semiluna 16. Se distinguen tres cuadros histológicos 5,16: 1) Tipo proliferativo; puede haber confusión con linfomas. 2) Tipo necrotizante. 3) Tipo xantomatoso (reparativa); pueden confundir con metástasis ganglionares de adenocarcinoma. Estos tipos podrían corresponder a tres fases evolutivas o secuenciales, aunque la falta de estudios seriados impide confirmar esta hipótesis. Por otra parte, también podrían indicar diferentes etiologías o simplemente diferencias en la respuesta inflamatoria del paciente 5.

La relación de LHN y LES obliga a recalcar dos datos: 1) Debe pensarse en la LHN en presencia de adenopatías de causa poco clara. 2) En todo paciente diagnosticado de LHN debe realizarse un seguimiento posterior para vigilar la aparición de un posible LES. No existe ningún tratamiento eficaz. Afortunadamente, la LHN cura espontáneamente. Se ha propuesto tratamiento sintomático con ácido acetilsalicílico (AAS) u otros AINE 1,17.Se han utilizado glucocorticoides (prednisona: 1 mg/kg de peso) cuando la LHN se asocia a colagenosis (LES, polimiositis y enfermedad de Still) 3,4,14, cuando tiene un curso muy prolongado o recidivas frecuentes 18. El uso de antibióticos no es útil. BIBLIOGRAFÍA 1. Dorfman RF, Berry GJ. Kikuchi’s histiocytic necrotizing lymphadenitis: an analysis of 108 cases with emphasis on differencial diagnosis. Semin Diagn Pathol 1988;5:329-45. 2. Bataille V, Harland CC, Behrens J, Cook MG, Holden CA. Kikuchi disease (histiocytic necrotizing lymphadenitis) in association with HTLV1. Br J Dermatol 1997;136:610-2. 3. Wilkinson CE, Nichol F. Kikuchi-Fujimoto disease associated with polymyositis. Rheumatology (Oxford) 2000;39:1302-4. 4. Cousin F, Grézard P, Roth B, Balme B, Grégoire-Bardel M, Perrot H. Kikuchi disease associated with Still disease. Int J Dermatol 1999;38:464-7. 5. Kuo TT. Kikuchi’s Disease (histiocytic necrotizing lymphadenitis). A clinicopathologic study of 79 cases with an analysis of histologic subtypes, immunohistology, and DNA ploidy. Am J Surg Pathol 1995;19:798-809. 6. Chan JKC, Wong KC, Ng CS. A fatal case of multicentric Kikuchi’s histiocytic necrotizing lymphadenitis. Cancer 1989;63:1856-62. 7. Sumiyoshi Y, Kikuchi M, Ohshima K, Masuda Y, Takeshita M, Okamura T. A case of histiocytic necrotizing lymphadenitis with bone marrow and skin involvement. Virchows Arch A Pathol Anat 1992;420:275-9. 8. Kuo TT. Cutaneous manifestation of Kikuchi’s histiocytic necrotizing lymphadenitis. Am J Surg Pathol 1990;14:872-6. 9. Seno K, Torigoe R, Shimoe K, Tada J, Arata J, Suwaki M. Kikuchi’s disease (histiocytic necrotizing lymphadenitis) with cutaneous involvement. J Am Acad Dermatol 1994;30:504-6. 10. Aquel N, Henry K, Woodrow A. Skin involvement in Kikuchi’s disease: an immunocytochemical and immunofluorescence study. Virchows Arch 1997; 430:349-52. 11. Sugiyama A, Araki E, Arakawa K, Kikuchi H, Iwaki T, Yamada T. A case of subacute necrotizing lymphadenitis complicated with brachial plexus neuritis (abstract). Rinsho Shinkeigaku 1998;38:941-4. 12. Sato Y, Kuno H, Oizumi K. Histiocytic necrotizing lymphadenitis (Kikuchi’s disease) with aseptic meningitis. J Neurol Sci 1999;163:187-91. 13. Mathew LG, Cherian T, Srivastava VM, Raghupathy P. Histiocytic necrotizing lymphadenitis (Kikuchi’s disease) with aseptic meningitis. Indian Pediatr 1998;35:775-7. 14. Martínez C, Hughes G, Bordon J, Alonso J, Anibarro A, Redondo E, Touza F. Histiocytic necrotizing lymphadenitis, Kikuchi-Fujimoto’s disease, associated with systemic lupus erythemotosus. Q J Med 1997;90:531-3. 15. Yoshino T, Mannami T, Ichimura K, Takenaka K, Nose S, Yamadori I, Akagi T. Two cases of histiocytic necrotizing lymphadenitis (Kikuchi-Fujimoto’s disease) following diffuse large B-cell lymphoma. Hum Pathol 2000; 31:1328-31. 16. Menasce LP, Banerjee SS, Edmonson D, Harris M. Histiocotic necrotizing lymphadenitis (Kikuchi-Fujimoto disease): continuing diagnostic difficulties. Histopathology 1998;33:248-54. 17. Nikanne E, Ruoppi P, Vornanen M. Kikuchi’s disease: report of three cases and an overview. Laryngoscope 1997;107:273- 6. 18. Jang YJ, Park KH, Seok HJ. Management of Kikuchi’s disease using glucocorticoid. J Laryngol Otol 2000;114:706-11.

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