Linfoma gástrico tipo MALT

Linfoma gástrico tipo MALT

DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO Linfoma gástrico tipo MALT 50.708 Àngels Vilellaa, Àngels Ginésb y Carles Dolza a Servicio Digestivo. Fundación Hospital ...

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DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO

Linfoma gástrico tipo MALT 50.708

Àngels Vilellaa, Àngels Ginésb y Carles Dolza a

Servicio Digestivo. Fundación Hospital Son Llàtzer. Palma de Mallorca. España Servicio de Endoscopia Digestiva. Institut de Malalties Digestives. Hospital Clínic. Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi Sunyer (IDIBAPS). Barcelona. España. b

El linfoma no hodgkiniano gástrico primario es el linfoma extranodal más frecuente. La mayoría de estos linfomas son de tipo B y derivan del tejido linfoide asociado a la mucosa (MALT), que se desarrolla en respuesta a algún estímulo. En la actualidad hay suficientes evidencias para asegurar que uno de estos estímulos es la infección por Helicobacter pylori. La erradicación de H. pylori se considera el tratamiento de primera elección en los linfomas gástricos tipo MALT de bajo grado, consiguiendo la regresión completa entre el 40 y el 100% de los casos. Estudios recientes parecen confirmar que la tasa de respuesta al tratamiento erradicador está en relación con la extensión de la infiltración linfoide de la pared gástrica, y que este parámetro puede tener un valor predictivo de la eficacia del tratamiento. La ecoendoscopia, que permite visualizar las capas de la pared gástrica y detectar adenopatías regionales, se ha consolidado como una herramienta fundamental en el linfoma gástrico, tanto en la valoración preterapéutica como en los controles de la respuesta al tratamiento. Linfoma MALT gástrico y H. pylori La infección gástrica por H. pylori provoca una respuesta de defensa del sistema inmunológico para controlar la infección, que consiste en el desarrollo de MALT1,2. Datos derivados de estudios epidemiológicos, biológicos y moleculares indican que los linfomas tipo MALT serían el último estadio de la gastritis crónica inducida por H. pylori3-6. La evidencia definitiva que apoya esta relación entre infección por H. pylori y linfoma gástrico MALT es que la erradicación de H. pylori se sigue de la remisión mantenida del linfoma en un porcentaje variable de casos. Desde 1992 hasta la actualidad se han publicado múltiples estudios que incluyen en total a más de 500 pacientes que han recibido tratamiento antibiótico, con una tasa media de remisión completa del 52,4%. Cuando se analizan únicamente aquellos casos con infección comprobada por H. pylori, histológicamente de bajo grado y en estadios iniciales (IE) de la enfermedad, la tasa de remisión completa se incrementa hasta el 75-80% en todas las series7. Factores predictivos de respuesta al tratamiento erradicador. La identificación de factores predictivos de remisión permite diferenciar entre aquellos pacientes que se beneficiarán de un tratamiento erradicador inicial y los que precisarán un tratamiento más agresivo. Los factores con valor pronóstico que deben considerarse en el momento de plantear el trata-

Correspondencia: Dra. A. Vilella i Martorell. Secció de Digestiu. Fundación Hospital Son Llàtzer. C/Manacor, km 4. 07198 Son Ferriol. Palma de Mallorca. España. Correo electrónico: [email protected] Recibido el 7-10-2002; aceptado para su publicación el 11-12-2002.

miento son: las características histológicas del linfoma, la presencia o ausencia de H. pylori y el estadio (extensión) de la enfermedad. El grado histológico de malignidad (bajo grado/alto grado) es el punto básico para decidir el enfoque terapéutico. Excepto en casos anecdóticos8, los linfomas de alto grado no responden al tratamiento erradicador de H. pylori y la aparición de componentes de alto grado de malignidad en un linfoma de bajo grado se asocia generalmente a fracaso del tratamiento o a recidiva temprana de la enfermedad9. El diagnóstico de linfoma gástrico se realiza habitualmente mediante una gastroscopia con biopsias. En algunos casos la imagen endoscópica permite ya la sospecha diagnóstica, mientras que en otros se trata de lesiones absolutamente inespecíficas; la confirmación histológica suele conseguirse mediante las biopsias de la mucosa obtenidas durante el procedimiento. El diagnóstico histológico se establece de acuerdo con la escala creada por Wotherspoon et al10, que utiliza técnicas de inmunohistoquímica y de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para identificar el carácter monoclonal de la población linfocítica. Un estudio multicéntrico alemán ha evaluado la precisión diagnóstica de las biopsias realizadas por endoscopia en pacientes con linfoma gástrico tipo MALT; aunque se consiguió el diagnóstico de linfoma en el 95% de los casos, al comparar el resultado de las biopsias con las piezas quirúrgicas de gastrectomía se observó que la precisión en el diagnóstico del grado de malignidad fue sólo del 75%11. También es conocido que el linfoma gástrico puede ser multifocal, con áreas de afectación microscópica no visibles en la endoscopia. Para intentar mejorar los resultados en el diagnóstico se aconseja realizar un mínimo de 8-12 biopsias de la lesión macroscópica conjuntamente con un mapeo difuso del estómago en apariencia normal, y repetir el procedimiento si existen dudas en la clasificación histológica. La transformación maligna del tejido linfoide de la mucosa gástrica se correlaciona con la aparición de mutaciones genéticas, al igual que ocurre con otros tipos de linfomas. En concreto, la translocación t(11;18)(q21;q21) parece ser específica de los linfomas gástricos tipo MALT, detectándose hasta en un 40% de los casos12. Investigaciones iniciales parecían asociar la presencia de esta mutación con linfomas en estadios más avanzados y con una menor probabilidad de respuesta al tratamiento erradicador de H. pylori13. Recientemente se han publicado los resultados de un amplio estudio que analiza la presencia de esta translocación en un grupo de 111 pacientes con linfoma gástrico MALT y con presencia de H. pylori, valorando su relación con el estadio de la enfermedad (tabla 1) y con la respuesta al tratamiento erradicador16. De los 48 pacientes con respuesta completa (47 IE/1 IIE) únicamente dos tenían la translocación t(11;18)(q21;q21), mientras que la tenían el 67% (42/63) de los pacientes no respondedores, entre ellos 26 pacientes en estadio IE. Según los resultados de este trabajo, la presencia de la translocación en pacientes en IE sería un factor de mal pronóstico de respuesta al tratamiento erraMed Clin (Barc) 2003;120(9):349-52

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ma, y su modificación por el grupo alemán de estudio del Linfoma MALT15 (tabla 1) han demostrado también su utilidad para planificar el tratamiento. Estudios recientes han objetivado que la probabilidad de respuesta al tratamiento erradicador está directamente relacionada con la profundidad de invasión de la pared gástrica y con la ausencia de afectación ganglionar. En la actualidad, la técnica de elección en el estudio de las lesiones de la pared del tubo digestivo y de las adenopatías circundantes es indudablemente la ecoendoscopia, tal como se ha demostrado en múltiples estudios20-23. Por tanto, no es de extrañar que esta técnica tenga un papel fundamental en el tratamiento de los pacientes con linfoma gástrico tipo MALT. Fig. 1. Paciente diagnosticado de linfoma gástrico MALT de bajo grado. En la ecoendoscopia se observa un engrosamiento circunscrito de la segunda capa hipoecogénica de la pared gástrica, correspondiente a la mucosa (estadio IE1).

dicador de H. pylori. Otro factor que influye en la posibilidad de respuesta al tratamiento con antibióticos e inhibidores de la bomba de protones es la presencia o ausencia de infección por H. pylori. En la mayoría de estudios publicados, la negatividad de H. pylori se acompaña de falta de respuesta al tratamiento erradicador, siendo aconsejable en estos pacientes plantear ya de entrada otras posibilidades terapéuticas. Tampoco parece tener sentido iniciar tratamiento erradicador en todos los pacientes con linfoma MALT de bajo grado sin tener la certeza de la positividad de H. pylori17. Por otra parte, también se ha planteado que la distribución de la gastritis asociada a H. pylori puede relacionarse con la evolución clínica de estos linfomas. Los linfomas MALT de localización proximal tendrían su origen con mayor probabilidad en una gastritis autoinmune, sin relación con H. pylori, y en consecuencia tendrían menos probabilidades de responder al tratamiento erradicador que los linfomas MALT con afectación distal o más difusa, más probablemente asociados a H. pylori18. En este punto es importante remarcar que el hecho de no detectar H. pylori en las biopsias gástricas no implica necesariamente que no exista infección: el tratamiento previo con antibióticos o con inhibidores de la bomba de protones puede generar resultados falsos negativos en los procedimientos diagnósticos habituales (prueba de la ureasa, histología y prueba del aliento). Así pues, en la práctica clínica es recomendable realizar un estudio serológico para detectar anticuerpos anti-H. pylori en los casos con resultado negativo en las técnicas mencionadas para asegurar que se trata realmente de un linfoma MALT no asociado a H. pylori19. Otro de los puntos importantes en la valoración inicial de estos pacientes es la determinación del estadio clínico de la enfermedad, una vez realizado el estudio de extensión. La clasificación de Musshof14, que establece el pronóstico de los pacientes en función del grado de diseminación del linfo-

Ecoendoscopia y linfoma gástrico tipo MALT Diagnóstico y estudio de extensión En los últimos años la ecoendoscopia se ha consolidado como una herramienta fundamental en el linfoma gástrico, tanto en la valoración preterapéutica como en los controles de respuesta al tratamiento. Con esta técnica se puede obtener una imagen ecográfica de la pared del tubo digestivo con individualización de cada una de las capas, lo que permite detectar con facilidad engrosamientos patológicos y delimitar cuáles de aquellas están afectadas. Además, dado que con esta técnica se visualiza sin dificultad toda el área perigástrica, se pueden detectar posibles adenopatías regionales. En conjunto, la ecoendoscopia permite un diagnóstico de extensión locorregional completo con una precisión muy alta. Numerosos estudios han demostrado la utilidad de la ecoendoscopia en esta indicación, siendo la precisión en el diagnóstico de extensión T entre el 76 y el 90%, y en el N, de alrededor del 70%, pudiendo llegar a más del 90% si se realiza punción aspirativa de las adenopatías11,24. En comparación con otras técnicas de estadificación, como la tomografía computarizada (TC), la ecoendoscopia, como ya se ha comentado, aporta la posibilidad de delimitar la profundidad de la infiltración en las capas de la pared gástrica y, además, ha demostrado mayor sensibilidad para distinguir entre el estadio IE (sin adenopatías) y IIE1 (con adenopatías locorregionales)17,25. La TC ofrece, sin embargo, ventajas en la exploración de territorios adenopáticos no accesibles por ecoendoscopia y puede valorar afectación de otros órganos. En conclusión, la ecoendoscopia y la TC se consideran en el momento actual exploraciones complementarias en el diagnóstico de extensión de los pacientes con linfoma gástrico MALT, puesto que aportan información referente a aspectos distintos, todos ellos imprescindibles para una correcta evaluación de la enfermedad. El aspecto ecoendoscópico del linfoma MALT es tan variable como el endoscópico, y comprende desde un engrosamiento hipoecogénico difuso o localizado de la pared hasta una infiltración transmural muy parecida a la imagen de los adenocarcinomas, incluso con infiltración de estructuras de

TABLA 1 Clasificación para la estadificación clínica y pronóstica del linfoma gástrico Musshoff (1977)14

Grupo alemán de estudio del linfoma MALT (1993)15

Limitado a la pared gástrica

IE

Afectación ganglionar regional Afectación ganglionar extrarregional-infradiafragmática Afectación ganglionar infra-supradiafragmática Enfermedad diseminada

IIE1 IIE2 IIIE IVE

Mucosa/submucosa Muscular/serosa IIE1 IIE2 IIIE IVE

Extensión

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IE1 IE2

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Fig. 2. Gran masa ulcerada en el antro gástrico. Las biopsias correspondieron a un linfoma gástrico de bajo grado tipo MALT.

Fig. 3. Imagen ecoendoscópica de la misma lesión de la figura 2. Obsérvese el engrosamiento hipoecogénico que afecta a todas las capas de la pared gástrica (estadio IE2).

la vecindad. En algunos casos puede tratarse también de lesiones de aspecto polipoide o incluso ser indistinguible de una linitis plástica26. No hay que olvidar que una ecoendoscopia normal no excluye la posibilidad de un linfoma tan superficial que no provoque cambios estructurales en la pared, de forma que las biopsias siguen siendo absolutamente imprescindibles para asegurar el diagnóstico de linfoma.

Por último, recientemente se han publicado también los resultados del trabajo de un grupo francés15 pionero en ecoendoscopia, en el que se analizan los factores predictivos de regresión del linfoma gástrico MALT después del tratamiento anti-H. pylori. En este estudio se consiguió la erradicación en el 100% de los 34 pacientes con H. pylori, y la regresión completa del linfoma se obtuvo en el 43% de todos los casos analizados conjuntamente. Al analizar por separado los resultados en función del grado de infiltración se confirmó un mayor porcentaje de éxito en pacientes con afectación únicamente de la mucosa (79%), reduciéndose progresivamente al 43, el 20 y el 25% en aquellos casos con afectación de submucosa, muscular propia y serosa, respectivamente. La frecuencia de afectación ganglionar aumentó con la profundidad de la infiltración; sin embargo, en tres pacientes con linfoma limitado a mucosa/submucosa se observaron también adenopatías de aspecto infiltrativo. Ninguno de estos enfermos respondió al tratamiento anti-H. pylori. En este estudio, en el analisis multivariado el único factor predictivo de respuesta al tratamiento erradicador fue la ausencia de afectación ganglionar. En resumen, podríamos decir que, en pacientes con linfoma gástrico MALT H. pylori positivo con infiltración superficial y sin afectación ganglionar, el tratamiento erradicador puede conseguir la remisión completa a los 12 meses en, al menos, el 80% de los pacientes.

La ecoendoscopia como factor de predicción de respuesta al tratamiento erradicador de H. pylori Sackmann et al27, en 1997, demostraron que la estadificación por ecoendoscopia predice la respuesta al tratamiento erradicador de H. pylori en linfomas gástricos MALT de bajo grado. El análisis actuarial de probabilidad de remisión completa de sus 22 pacientes reveló una diferencia significativa entre los pacientes caracterizados ecoendoscópicamente como estadio IE1 (infiltración de mucosa/submucosa) en comparación con estadios superiores. En pacientes IE1, la probabilidad de remisión completa fue del 60% a los 6 meses, del 79% a los 12 meses y del 100% a los 14 meses del inicio del tratamiento, en comparación con el 0% de respuesta durante el seguimiento en pacientes en estadios superiores. Resultados similares fueron publicados por Nakamura et al28 en 41 pacientes con linfoma gástrico MALT: después de curar la infección por H. pylori, se observó remisión completa en 29 pacientes (71%), remisión parcial en 5 (12%) y no respuesta o progresión en 7 (17%). La profundidad de la invasión tumoral determinada por ecoendoscopia se correlacionó directamente con el efecto del tratamiento erradicador. La remisión completa se obtuvo en el 93% de los pacientes con linfomas que afectaban únicamente a la mucosa, siendo sólo del 23% en aquellos casos con afectación profunda de la submucosa o con infiltración superior. En este estudio, la probabilidad de remisión completa en pacientes con estadio IE1 fue del 71% a los 6 meses, del 85% a los 12 meses y del 100% a los 19 meses del inicio del tratamiento. A diferencia del estudio de Sackmann et al27, en el que no se observó ninguna curación en pacientes con estadios IE2 o EII, en el grupo de Nakamura tres de 5 pacientes con estadio EII y uno de 6 con estadio IE2 presentaron regresión completa. En ninguno de estos estudios se realizó punción de las adenopatías en los enfermos EII para confirmar que se trataba de ganglios con infiltración linfomatosa, no de adenopatías inflamatorias reactivas. En el análisis multivariado, la profundidad de la invasión del linfoma fue el único factor predictivo de respuesta completa en este estudio.

Seguimiento postratamiento erradicador No están claramente establecidas las pautas de seguimiento después de la realización del tratamiento erradicador, ni durante cuánto tiempo deben ser seguidos estos pacientes para considerarlos curados de su enfermedad. Parece razonable realizar una primera revisión (endoscopia con biopsias y ecoendoscopia) un mes después de haber completado el tratamiento para confirmar la erradicación de la infección y descartar una eventual progresión de la enfermedad17. Los controles posteriores pueden establecerse cada tres o 4 meses durante los dos primeros años y reducirlos en frecuencia con el paso del tiempo. En vista de que la mayoría de los pacientes con linfoma gástrico en estadio IE1 consiguen la remisión completa de la enfermedad antes de los 12 meses, se considera prudente establecer un período de observación de un año antes de considerar que el tratamiento ha fracasado y pasar a otras opciones terapéuticas. Dado que se han descrito casos con remisiones completas conseguidas a más largo plazo, en casos concretos Med Clin (Barc) 2003;120(9):349-52

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en que pueda establecerse un control riguroso con endoscopia, biopsias y ecoendoscopia, podría plantearse alargar el tiempo de observación sin realizar otros tratamientos29. Se ha propuesto que, para establecer la remisión completa, debe confirmarse la normalidad de la endoscopia, ecoendoscopia e histología en un mínimo de tres controles realizados a intervalos de 4 meses durante los dos primeros años de seguimiento17. La pregunta de si los pacientes con remisión completa pueden o no considerarse curados de su enfermedad se encuentra aún sin respuesta. Los estudios de seguimiento a largo plazo de pacientes con respuesta completa al tratamiento erradicador parecen indicar que la respuesta se mantiene durante varios años en la mayoría de ellos6,29-31. El único factor que se ha asociado claramente con un mayor riesgo de recaída ha sido la reinfección por H. pylori32,33. Finalmente, Thiede et al34 han estudiado el patrón de monoclonalidad de las células B por PCR en pacientes con remisión completa después del tratamiento erradicador. En un 55% de los pacientes se detectó un cambio del patrón monoclonal inicial a policlonal, mientras que en un 45% de ellos persistió el patrón monoclonal existente antes del tratamiento. Ninguno de los pacientes con patrón policlonal presentó recaída de la enfermedad durante el seguimiento, pero sí se observó recaída en un subgrupo de los pacientes con persistencia de células monoclonales. Estos autores apuntan que los pacientes con PCR positiva para la detección de células B monoclonales tendrían un mayor riesgo de recaída y deberían ser monitorizados con más rigor durante el seguimiento.

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