Manifestaciones cutáneas de la sarcoidosis

Manifestaciones cutáneas de la sarcoidosis

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Manifestaciones cutáneas de la sarcoidosis V. Descamps, F. Bouscarat La sarcoidosis es una enfermedad sistémica granulomatosa de etiología desconocida. Sus manifestaciones dermatológicas son muy polimorfas; están divididas en lesiones específicas, constituidas por granulomas de evolución casi siempre crónica, y en lesiones no específicas, principalmente el eritema nudoso, de evolución aguda. Se observan, aproximadamente, en un 25% de los pacientes que padecen sarcoidosis. La afección cutánea puede ser la primera manifestación de la enfermedad. Ante el diagnóstico de una sarcoidosis, el clínico se enfrenta a tres problemas: la búsqueda de una localización visceral de la enfermedad, la evaluación del pronóstico y el control a largo plazo, que consiste en una vigilancia regular y, en caso de compromiso estético o funcional, en un tratamiento. © 2013 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.

Palabras clave: Sarcoidosis; Piel; Granuloma; Eritema nudoso; Sarcoide; Lupus pernio

Plan ■

Introducción

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Fisiopatología y epidemiología de la sarcoidosis

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Afecciones cutáneas en el curso de la sarcoidosis Afecciones cutáneas específicas Afecciones cutáneas no específicas

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Histopatología cutánea

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Diagnóstico diferencial Diagnóstico diferencial clínico Diagnóstico diferencial histológico

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Diagnóstico y estudio de una sarcoidosis cutánea

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Evolución y pronóstico: relación entre las manifestaciones específicas y la afección sistémica

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Tratamiento Corticoterapia sistémica Corticoterapia local Antipalúdicos de síntesis Tratamientos inmunosupresores Otros tratamientos

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Manifestaciones cutáneas. Indicaciones terapéuticas

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 Introducción La sarcoidosis es una enfermedad sistémica definida por una lesión histológica característica: un granuloma inflamatorio sin necrosis caseosa [1–3] . No existe un marcador biológico específico y su etiología sigue siendo desconocida. Las manifestaciones cutáneas están presentes en un 25-35% de las sarcoidosis. EMC - Dermatología Volume 47 > n◦ 3 > septiembre 2013 http://dx.doi.org/10.1016/S1761-2896(13)65430-8

Las manifestaciones cutáneas de la sarcoidosis son muy polimorfas y están divididas en lesiones cutáneas específicas, de histología granulomatosa, y en lesiones cutáneas no específicas (eritema nudoso principalmente) [1–4] . Es importante saber reconocerlas porque pueden permitir establecer el diagnóstico de sarcoidosis e iniciar así un estudio en busca de localizaciones viscerales. Algunas de ellas aportan un elemento pronóstico, favorable en el eritema nudoso, desfavorable en caso de lupus pernio. Estas lesiones a veces requieren un tratamiento cuando provocan una alteración estética o funcional. Los diagnósticos diferenciales de la sarcoidosis merecen una atención especial. Cuando el único criterio diagnóstico disponible es histológico, es necesario descartar los principales diagnósticos diferenciales, que, en ocasiones, deberán reevaluarse cuando la evolución de la enfermedad considerada como sarcoidosis sea atípica. Por otra parte, algunas afecciones granulomatosas, erróneamente consideradas como sarcoidosis, en realidad se deben a otras causas: infecciones micobacterianas (en primer lugar la tuberculosis), parasitarias o fúngicas y, más raramente, enfermedad de Whipple, enfermedad de Crohn, linfoma granulomatoso, etc.

 Fisiopatología y epidemiología de la sarcoidosis La etiología de la sarcoidosis sigue siendo desconocida. La heterogeneidad de las formas clínicas, la ausencia de criterios diagnósticos precisos, la falta de especificidad

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de algunas manifestaciones y la escasa sensibilidad y especificidad de las pruebas diagnósticas utilizadas hacen difícil un enfoque fisiopatológico riguroso. Es probable que existan algunas formas «fronterizas» de otras afecciones granulomatosas. nos [1–3] , se contempla la posiDesde hace muchos a˜ bilidad de un origen infeccioso en la sarcoidosis. La observación de esta enfermedad en varias profesiones (bomberos, enfermeros) ha hecho sospechar que pudiera tratarse de un agente transmisible. Esta hipótesis ha sido corroborada por la posibilidad de inducir la afección en un animal mediante el reactivo de Kveim y tras observar la transmisión de la enfermedad después de un trasplante de médula o de órgano. Sus similitudes con la tuberculosis y la existencia de algunos casos de tuberculosis asociada a una sarcoidosis evocan el posible papel de una micobacteria. Sin embargo, las técnicas recientes de biología molecular han aportado resultados contradictorios que no permiten confirmar esta hipótesis [1–3] . También se han evocado otros agentes infecciosos (virus herpes humano 8, Propionibacterium acnes y P. granulosum) después de aislar secuencias genómicas en distintos tejidos sarcoideos (ganglios, piel, mucosa) [5–7] . No obstante, estos datos carecen de solidez y otros autores han aportado resultados contradictorios. Debido a la similitud de los cuadros clínicos e histológicos [1–3] , también se han evocado factores ambientales, como otros compuestos orgánicos (hongos, proteínas animales, etc.) causantes de neumopatías por hipersensibilidad, polvos metálicos (beriliosis) o minerales (granuloma silicótico). Así, después del atentado en Nueva York del 11 de septiembre, se observó una elevada incidencia de sarcoidosis en los bomberos de esa ciudad. La incidencia de la sarcoidosis pasó de 13no siguiente al 15/100.000 en 1999 a 86/100.000 el a˜ nos posteriores [8, 9] , la cifra descendió atentado; en los 4 a˜ a 22/100.000. Recientemente, tras la inyección de productos de relleno en dermatología estética, algunos pacientes han desarrollado granulomas a veces asociados a una verdadera sarcoidosis; se desconoce el papel que puedan tener estos productos en la enfermedad [10] (revelador o inductor). Desde un punto de vista epidemiológico, la sarcoidonos, en sis es más frecuente en pacientes menores de 40 a˜ mujeres y en determinados grupos étnicos. Su incidencia entre los afroamericanos es tres veces superior a la de los blancos [3] . Así, se estima que la incidencia en los Estados Unidos es de 10,9/100.000 en los habitantes de raza blanca y de 35,5/100.000 en los de raza negra El riesgo es dos veces superior en las mujeres que en los varones [3] . En Dinamarca, Japón, Israel y Singapur [11] , se ha observado un segundo pico de incidencia en mujeres mayores nos. de 60 a˜ Por otra parte, la gravedad de la sarcoidosis es mayor en los pacientes negros, con formas clínicas más agudas y graves. Las afecciones extratorácicas parecen ser más frecuentes en pacientes afroamericanos, en los de origen portorrique˜ no y en los escandinavos. Es probable que intervengan factores genéticos que pongan en juego varios genes posiblemente implicados en la respuesta inmunitaria celular. No se conoce ningún gen específico de predisposición a la sarcoidosis. El estudio epidemiológico ACCESS(A Case-Control Etiologic Sarcoidosis Study) ha demostrado que el riesgo de sarcoidosis era cinco veces superior para un paciente cuyos padres o hermanos presentaban la enfermedad que para la población general [12] . Estudios genéticos han mostrado para los grupos antígeno leucocítico humano (HLA) de clase II una asociación a los HLA DR11, 12, 14, 15 y 17 en individuos germánicos [11] . Otros grupos HLA estarían asociados a una menor susceptibilidad (HLA DR1 y 4). Los HLADQB1*0201 y HLA-DRB1*0301 se asocian a una forma aguda y de buen pronóstico [13] . Estudios de polimorfismos de genes que intervienen en la respuesta linfocítica

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(receptor T, moléculas de coestimulación, citocinas como el factor de necrosis tumoral [TNF] ␣) o cuya expresión es elevada durante la enfermedad (enzima convertidora de angiotensina) permiten proponer como candidatos a algunos genes: recientemente, ha sido demostrada [14] una asociación con una variante BTNL2 (butyrophilinlike 2) que codifica una molécula de coestimulación linfocítica. El síndrome de Löfgren, de buen pronóstico, es más frecuente entre los jóvenes europeos y su buen pronóstico correlaciona con determinados HLA [15] . El lupus pernio es más frecuente en individuos afroantillanos. Desde un punto de vista inmunológico, se suele distinguir la fase aguda de la fase crónica. Esta secuencia ha sido bien estudiada a nivel pulmonar con la ayuda de lavados broncoalveolares [11] . Durante la fase aguda, el lavado broncoalveolar es rico en linfocitos T CD4+ y en macrófagos. Los linfocitos T tienen una respuesta predominante Th1 (con producción de interferón gamma, de interleucina 2 y de TNF-␣) con linfocitos T hiperactivados, cuyo estudio de las variantes moleculares de sus receptores revela un origen oligoclonal a favor de una respuesta contra el antígeno específica. Es frecuente observar una linfopenia en la sangre circulante, relacionada con la infiltración de los órganos por linfocitos CD4+. Los macrófagos, mediante la producción de quimiocinas (CXCL10) y de TNF-␣, aumentan la atracción y la activación de los linfocitos T que forman el granuloma. En la mayor parte de los casos, el factor de crecimiento transformante (TGF) ß producido por los macrófagos y por las células epiteliales puede compensar esta activación linfocítica y favorecer la resolución del granuloma. El interferón ␣, a veces asociado a la ribavirina, puede revelar, agravar o inducir recidivas de sarcoidosis, sobre todo en caso de hepatitis crónica C, probablemente por activación del interferón ␥ y de la interleucina (IL)2 [16] . En las formas crónicas, se produce un paso de la respuesta Th1 inicial a una respuesta Th2 (IL-4, IL-10, IL-13). Los macrófagos están menos presentes y la activación linfocítica T es menor. El TGF-ß está ausente. Los macrófagos producen TNF-␣ y quimiocinas profibróticas (CCL18) que activan a los fibroblastos productores de una fibrosis. La sarcoidosis presenta una paradoja inmunológica que está representada por la anergia tuberculínica relacionada con la producción entre los linfocitos CD4+ de linfocitos T reguladores CD25bright [11] .

 Afecciones cutáneas en el curso de la sarcoidosis Las lesiones cutáneas que se observan en el curso de la sarcoidosis son muy variadas. En algunas ocasiones, distintas manifestaciones coexisten en el mismo paciente. Clásicamente, las lesiones están separadas, desde un punto de vista histológico, en específicas y no específicas [1] .

Afecciones cutáneas específicas En general, estas lesiones están infiltradas, son indoloras y rara vez existe una participación epidérmica [1] . A la vitropresión, adquieren una especial coloración amarillenta («gelatina de membrillo»), denominada lupoide, con presencia de granos en «pirulí».

Lesiones nodulares Las sarcoidosis de peque˜ nos nódulos consisten en peque˜ nas pápulas de consistencia dura, indoloras, hemisféricas, de color rosa, naranja, eritematosa o violácea, en EMC - Dermatología

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B Figura 1. Sarcoides de peque˜ nos nódulos (A-C).

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número variable y de un tama˜ no entre la cabeza de un alfiler y un guisante (Fig. 1). Su superficie es lisa o ligeramente escamosa. Suelen localizarse en cara (párpados, surco nasogeniano, nuca), hombros y caras de extensión de las extremidades. Pueden aparecer en episodios sucesivos. Las lesiones cutáneas persisten o desaparecen y dejan lugar a máculas hipocrómicas o telangiectásicas. A veces, la regresión comienza por el centro, por lo que las lesiones adquieren un aspecto anular. Las sarcoidosis de grandes nódulos, aparte de un tama˜ no más importante y de una localización preferente en la cara, comparten las mismas características que las precedentes (Fig. 2). La forma angiolupoide consiste en una placa de contornos nítidos, de color rojo, marrón, amarillento o violáceo, de consistencia blanda y a menudo cubierta de telangiectasias (Fig. 3). Se observa sobre todo en la mujer y casi siempre se localiza en el ángulo interno del ojo o en las caras laterales de la nariz. Los nódulos dermohipodérmicos (sarcoides de Darier-Roussy) están cubiertos por una epidermis de coloración normal. Son indoloros y no se adhieren ni al plano superficial ni al profundo. Se localizan sobre todo en el tronco y en las extremidades. Son fáciles de distinguir del eritema nudoso y a menudo se asocian a una afección sistémica [17] . La localización de los nódulos de sarcoidosis sobre una antigua cicatriz es frecuente (Fig. 4). Por este motivo, es importante examinar las cicatrices antiguas cuando se sospecha una sarcoidosis: es característico que el aspecto de éstas cambie y que aparezcan una infiltración y una coloración violácea. También se pueden localizar sobre los tatuajes [18] . EMC - Dermatología

Lesiones en placas Las placas son eritematovioláceas (Fig. 5) y suelen tener un borde serpiginoso. Se localizan en la cara, en el dorso de las manos o de los dedos y en las caderas. El lupus pernio consiste en una placa violácea de consistencia pastosa o dura, localizada en la nariz y en las extremidades, nones. En el rostro, puede extenderse semejante a los saba˜ por ambas mejillas en «alas de mariposa» o por los lóbulos de la oreja (Fig. 6) [19] . Con frecuencia, se asocia a una afección mucosa subyacente que infiltra nariz, faringe e incluso laringe [20] . Cuando se localiza en los dedos, se puede asociar a una afectación ósea subyacente que provoca la deformación de éstos, que se vuelven hinchados y nan en forma de «porra». Estas modificaciones se acompa˜ de anomalías óseas (quistes). Las formas en placas suelen asociarse a otras afecciones sistémicas.

Formas enga˜ nosas que se pueden confundir con otra afección cutánea La sarcoidosis es muy polimorfa en sus manifestaciones dermatológicas. Para el dermatólogo, ha venido a sustituir a la sífilis, antes considerada como la «gran simuladora», por la enorme variedad de sus presentaciones clínicas. Así, se han descrito otras muchas formas clínicas de sarcoidosis: formas eritrodérmica, ictiosiforme, alopeciante (que se puede confundir con un lupus discoide [21] ), psoriasiforme, micropapulosa liquenoide [22] , seudonecrobiosis lipídica [23] , chalazodérmica, discrómica, hipo o hiperpigmentada, erosiva o ulcerada [24] y, por último, papulonecrótica.

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amarillentas. Una forma particular que merece ser citada es la macroqueilitis. Las afecciones intrabucales y genitales son raras [25, 26] . La afección ungueal, de tipo distrófico, de presentación variable (onicólisis subungueal, pterigion, traquioniquia, manchas puntiformes) es poco común y se asocia casi siempre a una afección ósea subyacente [27] . Otras formas clínicas pueden afectar a la piel de manera indirecta. El síndrome de Heerfort, por ejemplo, presenta narse de una una afección parotídea que puede acompa˜ afección de las glándulas lagrimales, uveítis y fiebre. La afección parotídea, cuya hipertrofia glandular en ocasiones es fácil de reconocer en la clínica, puede provocar sequedad bucal. La afección lagrimal asociada a la afección de las glándulas salivares constituye el síndrome de Mikulicz. En la clínica, puede sospecharse ante una tumefacción situada por delante de las glándulas lagrimales.

Afecciones cutáneas no específicas

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El síndrome de Löfgren [1] está definido por un eritema nudoso asociado a adenopatías hiliares mediastínicas bilaterales y a poliartralgias. Es la forma más característica de la sarcoidosis aguda. En la actualidad, la sarcoidosis y la infección estreptocócica son, en Francia, las dos primeras causas de eritema nudoso [28] . En las regiones con una importante endemia tuberculosa, esta enfermedad constituye otra causa también frecuente. En el curso de la sarcoidosis, el eritema nudoso no posee ninguna especificidad concreta (Fig. 7). Las manifestaciones cutáneas secundarias a la hipercalcemia son excepcionales en la sarcoidosis. Las anomalías ungueales de tipo hipocratismo digital reflejan la enfermedad pulmonar. Sin embargo, esta manifestación es inusual si se tiene en cuenta la frecuencia de la afección pulmonar.

 Histopatología cutánea

C Figura 2.

Sarcoides de grandes nódulos (A-C).

La imagen histológica es idéntica cualquiera que sea el aspecto clínico de las lesiones específicas de la sarcoidosis [29] . En la dermis, sobre todo en su parte profunda, se observan nódulos bien delimitados formados por células epitelioides a veces rodeadas de linfocitos (Fig. 8). No existe una necrosis caseosa, pero sí es posible observar una necrosis fibrinoide. Las células epitelioides pueden contener inclusiones [29] .

 Diagnóstico diferencial Las manifestaciones cutáneas de la sarcoidosis, por su polimorfismo, pueden evocar muchas otras dermatosis. De hecho, algunas descripciones «históricas» de sarcoidosis, que carecen de los criterios diagnósticos formales de la enfermedad y de la suficiente perspectiva, posiblemente correspondan a otras entidades. Numerosos microorganismos y sustancias orgánicas e inorgánicas son capaces de inducir la formación de granulomas tanto en el animal como en el ser humano. Así mismo, la formación de granulomas se puede observar en las neoplasias (linfomas, tumores sólidos) y en enfermedades autoinmunitarias (granulomatosis de Wegener, cirrosis biliar primitiva, síndrome de Churg-Strauss).

Diagnóstico diferencial clínico Figura 3.

Sarcoidosis cutánea: forma angiolupoide.

Formas topográficas particulares Las formas mucosas son inusuales; las mucosas bucales, nasales y la laringe presentan nódulos o placas

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Las lesiones papulosas no deben confundirse con algunos acnés, ni tampoco con: liquen plano (sobre todo en las formas liquenoides de sarcoidosis), siringomas, tricoepiteliomas, lupus miliaris faciei, esclerosis tuberosa de Bourneville, sifílides o rosácea. La presentación anular puede evocar un granuloma anular. EMC - Dermatología

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A Figura 4.

Sarcoidosis cutánea: sobre tatuaje y cicatriz (A, B).

A Figura 5.

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Sarcoidosis cutánea: forma en placa (A, B).

A Figura 6.

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Sarcoidosis cutánea: lupus pernio (A, B).

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A Figura 7.

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Eritema nudoso y adenopatías hiliares: síndrome de Löfgren (A, B).

A Figura 8.

Granulomas sarcoideos cutáneos (A, B).

Las formas nodulares pueden evocar una leishmaniosis, un lupus eritematoso tumidus, un linfoma o un seudolinfoma. El lupus pernio localizado en las extremidades debe distinguirse de un simple eritema pernio. Cuando las lesiones afectan a la cara, la clínica puede evocar un lupus eritematoso, un linfoma, una lepra lepromatosa o una leishmaniosis (si existe un argumento epidemiológico).

Diagnóstico diferencial histológico Las lesiones histológicas no son específicas, pero determinados elementos pueden ayudar a distinguirlas de otras causas de infiltrado tuberculoide. En las afecciones cutáneas de la tuberculosis, el infiltrado suele estar peor delimitado, con una necrosis caseosa central, y a veces es posible aislar el bacilo de Koch. La demostración de cuerpos refringentes puede facilitar el diagnóstico de grano. En el centro de los infiltrados nuloma por cuerpo extra˜ tuberculoides de la lepra, se suelen observar anexos (folículo piloso, nervios). Los linfocitos son muy numerosos en las lesiones lúpicas.

 Diagnóstico y estudio de una sarcoidosis cutánea El diagnóstico de sarcoidosis se basa en tres elementos: un cuadro clínico (con más o menos pruebas complementarias) compatible, un estudio histológico que revele el granuloma tuberculoide sin necrosis caseosa y la exclusión de otras afecciones que puedan causar lesiones histológicas granulomatosas (sobre todo, mediante el estudio histológico con coloraciones y cultivos de

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las muestras biópsicas en diferentes medios) [3] . Algunas pruebas complementarias (enzima convertidora de angiotensina, intradermorreacción a la tuberculina) pueden ser de utilidad, pero no son determinantes. El estudio inicial que se debe proponer incluye [1] : • recogida de información sobre la historia de la enfermedad y los antecedentes, con especial atención a posibles factores de exposición profesional o ambiental; • exploración física (pulmonar, cutánea, ocular, hepática, cardíaca); • introdermorreacción a la tuberculina (Mantoux); • radiografía pulmonar, que puede ser complementada con una tomografía computarizada (TC) pulmonar (que permite realizar cortes milimétricos y apreciar con mayor facilidad la presencia de adenopatías hiliares o mediastínicas, la lesión parenquimatosa de predominio apical, las irregularidades bronquiales y los micronódulos subpleurales); • pruebas funcionales respiratorias con medida de la capacidad de difusión pulmonar del monóxido de carbono (DLCO) y de los gases en sangre arterial; • electrocardiograma en busca de un trastorno del ritmo y de la conducción (miocarditis); • exploración oftalmológica, estudio del ojo con lámpara de hendidura; • análisis o perfil de la función hepática, renal y calcemia. El resto de las pruebas dependerá de los datos clínicos así como de los resultados de las pruebas complementarias «de base» [1] . La resonancia magnética (RM) es interesante en las afecciones neurológicas, musculares y óseas. La tomografía por emisión de positrones (PET-TC) permite demostrar afecciones ocultas (cardíaca y neurológica) y puede guiar una biopsia al demostrar las lesiones evolutivas [30] . EMC - Dermatología

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A pesar de contar con una importante investigación sobre el tema, no existe ninguna prueba que permita orientar y predecir una recaída de la enfermedad, que se observa al interrumpir el tratamiento hasta en un 25% de los pacientes en estadios II (adenopatías hiliares e infiltrado pulmonar) y III (afección parenquimatosa sin adenopatías hiliares). La concentración de la enzima convertidora de angiotensina refleja la existencia y la actividad de los granulomas. Posee una cierta especificidad para el diagnóstico de sarcoidosis, pero carece de sensibilidad (50%) y no predice su evolución. Desde un punto de vista genético, los pacientes presentan concentraciones variables de enzima convertidora de angiotensina; por tanto, las variaciones son más importantes que una concentración aislada que sólo tiene valor cuando es muy elevada. La disminución de dicha concentración bajo un tratamiento con corticoides puede facilitar el control de la respuesta terapéutica individual. La hipercalcemia puede ser un marcador de la actividad de la sarcoidosis. También es posible observar una hipergammaglobulinemia y una linfopenia, pero no son específicas. La exploración física regular es la que ofrece el mejor resultado.

 Evolución y pronóstico: relación entre las manifestaciones específicas y la afección sistémica La evolución de las lesiones cutáneas, salvo en el caso del eritema nudoso, es crónica. Pueden permanecer sin nos. A menudo, se borran por el cencambios durante a˜ tro y adoptan un aspecto anular. La ulceración es inusual. Las lesiones papulosas en general se asocian a un buen nos pronóstico, con una regresión espontánea en los 2 a˜ siguientes: sólo un 28% de los pacientes de la serie de Mana seguía teniendo signos clínicos de actividad después nos [4] . Las lesiones en placas suelen ser crónicas. En de 2 a˜ nos). general, la evolución del lupus pernio es larga (2-25 a˜ En caso de curación, quedará siempre una cicatriz. El eritema nudoso del síndrome de Löfgren tiene una evolución comparable a la de cualquier eritema nudoso. Las sarcoidosis que aparecen durante los tratamientos con interferón ␣, sobre todo en el caso de las hepatitis crónicas C, suelen tener una evolución favorable, no complicada en el 85% de los pacientes, según un estudio reciente que recoge todos los casos publicados [16] . La incidencia media de las afecciones cutáneas en los pacientes aquejados de sarcoidosis [1] es del 25% (9-37%). Pueden estar presentes en todos los estadios evolutivos de la enfermedad, aunque a menudo son el primer síntoma o ya se observan en el momento del diagnóstico [31] . Por este motivo, es muy importante que el dermatólogo conozca bien estas lesiones cutáneas y que realice una buena exploración de la piel. Sin embargo, estos datos son difíciles de cuantificar porque el sistema de selección de los pacientes difiere según las especialidades médicas (neumología, nol realizado en servidermatología). En un estudio espa˜ cios de medicina interna y de dermatología [32] , las lesiones cutáneas específicas estaban presentes en un 37% de los pacientes al comienzo de la enfermedad y en un 70% se observaban otras manifestaciones sistémicas de sarcoidosis. En el resto de los pacientes, las manifestaciones cutáneas habían precedido a las sistémicas entre 6 meses y nos. Por lo tanto, la búsqueda de una afección sistémica 3 a˜ debe ser sistemática y regular en caso de lesión cutánea aislada. Otras veces, por el contrario, la afección cutánea nola, las puede aparecer de forma tardía: en esta serie espa˜ lesiones cutáneas aparecieron en un 27% de los pacientes, nos después del diagnóstico inicial. entre 6 meses y 9 a˜ El buen pronóstico del eritema nudoso ya ha sido mennalar que entre los factores clínicos cionado. Hay que se˜ EMC - Dermatología

considerados de mal pronóstico en la sarcoidosis, figura la ausencia de eritema nudoso; otros factores peyorativos son el origen afroamericano, el comienzo de la enfermenos, la persistencia de los síntomas dad después de los 40 a˜ durante más de 6 meses, la esplenomegalia, la afectación de más de tres órganos y el estadio III. Las afecciones dermohipodérmicas aparecen casi siempre en una fase tardía de la sarcoidosis, a menudo asociadas a afecciones sistémicas. Sin embargo, no están consideradas como un marcador de mal pronóstico. El lupus pernio, en cambio, sí está considerado como un marcador de mal pronóstico. A menudo refleja una afección más profunda, con, además de una afectación de las mucosas nasales, localizaciones en las vías respiratorias superiores (54%) con afección faríngea, laríngea y una evolución hacia la fibrosis. La presencia de quistes óseos también es frecuente (43%).

 Tratamiento La ausencia de una causa conocida no permite ninguna terapéutica específica [1–4] . Ante una sarcoidosis, son varios los factores que hacen difícil tomar una decisión terapéutica: la heterogeneidad de las manifestaciones clínicas, el carácter imprevisible de su evolución, la posibilidad de regresiones o de mejorías espontáneas y, por último, la toxicidad potencial de algunas terapéuticas. No existe acuerdo sobre las indicaciones precisas del tratamiento, ni tampoco sobre el momento ideal para iniciarlo. Son muchas las publicaciones relacionadas con los tratamientos de la sarcoidosis, pero la mayor parte de los datos disponibles procede de estudios no controlados o de casos clínicos puntuales, que no tienen en cuenta los fracasos terapéuticos ni los resultados poco satisfactorios. A menudo, los criterios de respuesta al tratamiento sólo se refieren a un síntoma o a una afección determinada (casi siempre la afección pulmonar), sin especificar el efecto del tratamiento sobre otras posibles afecciones viscerales.

Corticoterapia sistémica La corticoterapia sistémica está indicada como tratamiento de entrada para las formas oculares graves (riesgo de ceguera), las afecciones neurológicas o cardíacas, las hipercalcemias malignas y las afecciones pulmonares de estadio II sintomáticas o evolutivas y de estadio III, pero existen alternativas terapéuticas menos fuertes para algunas afecciones, como las formas cutáneas [3, 4] . La corticoterapia sistémica no está indicada como tratamiento de elección en las formas cutáneas puras. Sin embargo, cuando los tratamientos locales y los antipalúdicos de síntesis fracasan, se puede plantear una corticoterapia sistémica en algunas afecciones cutáneas particulares, sobre la base de criterios de decisión subjetivos que no cuentan con ningún consenso en la literatura. A pesar de no disponer de resultados de estudios controlados que demuestren la eficacia a largo plazo de la corticoterapia sistémica, ésta sigue siendo la piedra angular del tratamiento de la sarcoidosis. Sus efectos inmunosupresor y antiinflamatorio son eficaces a corto plazo en pacientes que presentan una afección pulmonar evolutiva y sintomática o una afección extrapulmonar grave (neurológica, ocular, cardíaca, hipercalcemia). En relación con la afección pulmonar, un estudio aleatorizado realizado con pacientes que presentaban anomalías radiológicas persistentes ha comparado los resultados tras una corticoterapia sistémica de 18 meses con los de una nos después del final del trasimple vigilancia. Cinco a˜ tamiento, la capacidad vital de los pacientes tratados era un 10,4% superior a la del grupo no tratado [33] . En un segundo estudio que comparaba un placebo con una

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corticoterapia sistémica (20 mg/d con rápida disminución de la dosis) de 3 meses seguida durante 15 meses de corticoides inhalados, se observó una ventaja equivanos (10% de mejoría) en el grupo tratado, sin lente a 5 a˜ efecto secundario iatrogénico [34] . No obstante, el carácter modesto de la mejoría no permite concluir de manera definitiva en favor de un tratamiento sistémico. Cuando no existe una afección visceral evolutiva ni tampoco signos de gravedad, la abstención terapéutica durante un período de 6-12 meses con un nuevo estudio al final de dicho período de observación puede constituir un buen medio para evaluar las potencialidades evolutivas de cada caso. No existe un acuerdo sobre la dosis recomendada, que varía según los autores y en función del tipo de afección visceral predominante. La eficacia de una administración en dosis alternas, recomendada por algunos autores, no está confirmada. No se aconsejan dosis altas. La posología habitual es de 0,5 mg/kg/d (30-40 mg/d) durante 8-12 semanas como tratamiento de choque, seguido de una disminución progresiva de 5 mg cada 2 semanas hasta llegar a una dosis de 10-20 mg (con el fin de establecer la dosis mínima eficaz) durante un período de 6-12 meses (Iannuzzi). La duración media de la corticoterapia sistémica está comprendida entre los 12 y los 24 meses. El alto porcentaje de efectos secundarios del tratamiento y la elevada proporción de interrupciones de estas terapias a causa de dichos efectos (para algunos autores más del 20% de los pacientes tratados) son argumentos adicionales para realizar una evaluación detallada de las necesidades terapéuticas en cada paciente. La decisión de instaurar una corticoterapia sistémica está motivada, en la mayor parte de los casos, por la presencia de afecciones extracutáneas (viscerales de la sarcoidosis). Tan sólo algunas afecciones cutáneas graves (lupus pernio florido, etc.) pueden justificar una corticoterapia sistémica; en estos casos, el efecto del tratamiento suele ser decepcionante.

Corticoterapia local Los dermocorticoides se utilizan con frecuencia en el tratamiento de las lesiones cutáneas sarcoideas porque son fáciles de usar y poseen una inocuidad relativa. No se dispone de ningún estudio consecuente. Las inyecciones intralesionales de triamcinolona (510 mg/ml, una vez al mes) han resultado eficaces en casos puntuales de sarcoidosis cutáneas localizadas o de sarcoidosis en cicatrices. Ninguna publicación sobre los dermocorticoides de clase I bajo apósito oclusivo ni sobre los dermocorticoides de clase II, ampliamente usados en la práctica corriente, permite confirmar la eficacia de este tratamiento, aunque sí se ha observado de manera puntual [35] . En general, constituyen un tratamiento complementario al tratamiento sistémico con antipalúdicos de síntesis. Sin embargo, la presencia de lesiones muy localizadas puede ser una buena indicación de un tratamiento con dermocorticoides. El tacrolimús tópico puede ser una alternativa a la corticoterapia local [36] .

Antipalúdicos de síntesis Hay que se˜ nalar que, aunque los antipalúdicos de síntesis (APS) son ampliamente utilizados en la sarcoidosis cutánea, estos fármacos raramente se prescriben en las afecciones viscerales, salvo en algunas formas hipercalcémicas en las que parecen ser eficaces. Se desconoce cuál es el mecanismo de acción de los APS en la sarcoidosis. Su eficacia es limitada en las formas viscerales, concretamente en las pulmonares, en las que un tratamiento con cortisona es la norma. Casi todos los estudios se refieren

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al uso de cloroquina [37] . Hay dos estudios relativos al uso de la hidroxicloroquina en afecciones cutáneas: los resultados del primer estudio retrospectivo, con 15 pacientes, confirman la ineficacia del tratamiento, mientras que en el segundo (17 pacientes) el tratamiento resulta eficaz para las lesiones cutáneas en dos tercios de los casos [38] . Numerosos estudios abiertos, series retrospectivas y distintas observaciones en las que se utilizaba cloroquina muestran su eficacia en la prevención y el tratamiento de lesiones cutáneas sarcoideas, salvo en el caso del lupus pernio, clásicamente más grave y resistente al tratamiento, para el que a menudo se prescribe de entrada una asociación de APS y corticoterapia sistémica. La hidroxicloroquina es menos eficaz que el metotrexato y que la azatioprina [3] . Las dosis utilizadas en los estudios anteriormente citados, tanto de cloroquina (>400 mg/d en todos los estudios) como de hidroxicloroquina (500-1000 mg en el estudio de Brodthagen [31] ) suelen ser superiores a las que se emplean en dermatología (cloroquina en comprimidos de 100 mg, 4 mg/kg/d; hidroxicloroquina en comprimidos de 200 mg, 6,5 mg/kg/d), adaptadas al peso ideal del paciente para evitar el riesgo de retinopatía irreversible. Se utilizan solos, asociados a una corticoterapia local en caso de sarcoidosis cutánea evolutiva o de contraindicación de corticoterapia sistémica y, en otras ocasiones, asociados a una corticoterapia sistémica. Un estudio aleatorizado de sarcoidosis pulmonar, en la que se necesitaban altas dosis de corticoides [39] , muestra la utilidad de los antipalúdicos como ahorradores de corticoides. Recordemos que el efecto de los antipalúdicos es relativamente lento y sólo puede evaluarse después de un período aproximado de tratamiento de 6 semanas. El estudio inicial previo al tratamiento consiste en un hemograma completo, una determinación de la creatininemia, un electrocardiograma y una exploración oftalmológica completa. Las complicaciones retinianas se observan sobre todo nos una en pacientes que han recibido durante varios a˜ posología igual o superior a la recomendada durante el tratamiento de choque o en enfermos tratados en el pasado con dosis superiores a las recomendadas en la actualidad. No existe ningún tipo de consenso sobre las distintas modalidades de exploraciones oftalmológicas de control; éstas incluyen la medida de la agudeza visual, un fondo de ojo y un campo visual. A menudo se utiliza el electrorretinograma, que debe ser interpretado por un oftalmólogo experimentado, el mismo para un mismo paciente y en el mismo centro en caso de exploraciones repetidas; el resultado deberá correlacionarse con la clínica. La frecuencia de la exploración oftalmológica depende de los factores de riesgo (edad, duración del tratamiento superior o infenos, dosis utilizada, insuficiencia renal o hepática, rior a 5 a˜ enfermedad retiniana previa) y varía cada 6-18 meses [40] . Los escasos accidentes observados y confirmados por electrorretinograma suelen estar precedidos por trastornos de la visión de los colores. La exploración inicial debe ser sistemática; la frecuencia de los exámenes oftalmológicos de control dependerá de la duración del tratamiento recibido anteriormente. En la práctica, es posible evitar las complicaciones con una posología adaptada, un control oftalmológico clínico semestral y un control por electrorretinograma, cuya frecuencia también se adaptará a cada caso.

Tratamientos inmunosupresores En general, los inmunosupresores no cortisónicos se reservan para las afecciones graves o evolutivas en las que las remisiones espontáneas son más inusuales que en las afecciones pulmonares moderadas o medianamente graves o en casi todas las afecciones cutáneas (salvo el lupus pernio). Esto facilita la interpretación de los resultados, que no resulta falseada por una historia natural espontáneamente favorable. EMC - Dermatología

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El metotrexato parece ser el inmunosupresor más eficaz en la sarcoidosis, tanto en las formas resistentes a la corticoterapia sistémica como en caso de importantes efectos secundarios por esta última. De acuerdo con los estudios disponibles, el metotrexato es eficaz para tratar las lesiones cutáneas sarcoideas [41] . La eficacia del tratamiento se observó en 13 pacientes tratados durante más de 3 meses, aunque se produjo una recaída en 10 casos al interrumpir o reducir la posología. En los 50 pacientes nos por Lower, un tratamiento con tratados durante 2 a˜ metotrexato en dosis de 10 mg a la semana [42] sirvió para ahorrar cortisona. En la gran mayoría de los casos (94%), se observó una respuesta completa de las lesiones cutáneas (17 pacientes). La afección pulmonar respondió en todos los casos a la terapéutica (46% de respuestas completas, con un 56% de respuestas parciales o de estabilización). Un 15% de los pacientes presentó alteraciones de su perfil hepático y las neutropenias observadas se controlaron reduciendo las dosis. En un estudio más restringido (14 pacientes), estos mismos autores refieren dos respuestas completas y dos parciales en los cuatro pacientes de la serie que tenían una afección cutánea grave, asociada a una sarcoidosis pulmonar crónica corticodependiente o corticorresistente tratada con una asociación de corticoterapia sistémica y 10 mg de metotrexato, una vez por semana. En un estudio aleatorizado frente a placebo realizado con 24 pacientes, se ha podido confirmar la utilidad del metotrexato como agente ahorrador de corticoides en las formas agudas pulmonares [43] . También se han descrito respuestas terapéuticas al metotrexato en dosis de 7,5-15 mg a la semana en casos de sarcoidosis musculares, a menudo resistentes a la corticoterapia, y de manera puntual en formas laríngeas y cutáneas [44] . nalar que con estas dosis, el efecto del Hay que se˜ metotrexato se debe más a una acción antiinflamatoria (inhibición de la acción de determinadas citocinas como la interleucina 1) que a la acción antimetabólica sobre el metabolismo del ácido folínico (inhibición de la tetrahidrofolato reductasa). Así, la prescripción simultánea de ácido fólico no interfiere con los efectos terapéuticos, aunque permite limitar algunos efectos secundarios del tratamiento, sobre todo los trastornos digestivos. El cloraminofeno se ha utilizado en un estudio abierto con 31 pacientes aquejados de sarcoidosis pulmonar corticorresistente o corticodependiente [45] . En el 50% de los casos se observó una notable mejoría de los signos clínicos, radiológicos y de las pruebas funcionales respiratorias; en un 10% de los pacientes no hubo ninguna respuesta. No se menciona el efecto del tratamiento sobre las lesiones cutáneas que pudieran estar asociadas. También se han utilizado la ciclofosfamida, la azatioprina y el micofenolato mofetilo, en casos puntuales fundamentalmente, aunque la literatura neurológica menciona su uso en casos de neurosarcoidosis resistente a la corticoterapia sistémica sin que se pueda determinar la asociación o asociaciones terapéuticas más pertinentes. A pesar del potente efecto inmunosupresor de la ciclosporina sobre los linfocitos T, los resultados de los tratamientos de la sarcoidosis con este fármaco resultan decepcionantes o contradictorios. La relación beneficio/riesgo debe evaluarse con rigor. Existen algunas observaciones de respuesta terapéutica en formas cutáneas refractarias, pero también se han registrado [3] fracasos con la ciclosporina en dosis elevadas (6 mg/kg/d). Recientemente, varios estudios retrospectivos o prospectivos no aleatorizados destacan la eficacia de la talidomida en las afecciones cutáneas de la sarcoidosis, con dosis comprendidas entre 100 y 200 mg/d [46, 47] . Su efecto estaría relacionado con una acción anti-TNF-␣ o con la producción de IL-12. Cuando se administra esta molécula, es necesario asociar una anticoncepción eficaz y un control neurológico regular (electromiograma). EMC - Dermatología

Un estudio prospectivo coordinado recientemente en Francia por Rybojad no ha confirmado esta eficacia. Los anti-TNF-␣ (etanercept, infliximab, adalimumab, golimumab) se han propuesto y ensayado con eficacia y de manera muy concreta en las sarcoidosis refractarias como el lupus pernio [48] . En cambio, en un estudio frente a placebo de las afecciones oculares, el etanercept no ha resultado muy eficaz, por lo que el papel de estos tratamientos está por definir. En la actualidad, están en curso estudios con adalimumab y golimumab. Otro estudio evalúa así mismo el ustekinumab (anti-IL-12 y anti-IL-23) en sarcoidosis cutáneas y pulmonares corticodependientes. Algunas observaciones sugieren la eficacia de las tetraciclinas (sobre todo la minociclina) en las sarcoidosis cutáneas [49] . La experiencia de los autores de este artículo no es favorable a esta terapia. Además, es necesario tener en cuenta el riesgo de hipersensibilidad asociado a esta molécula, sobre todo en pacientes afroantillanos.

Otros tratamientos Se ha propuesto la pentoxifilina en el tratamiento de la sarcoidosis como agente ahorrador de corticoides [50] . Recientemente, ha sido evaluado un nuevo inhibidor de las fosfodiesterasas de tipo 4, el apremilast (20 mg dos veces al día), en 15 pacientes con sarcoidosis cutánea crónica. Esta molécula bloquea la síntesis de citocinas proinflamatorias como el TNF-␣. El resultado obtenido en la mayor parte de los pacientes ha sido considerado satisfactorio, aunque se registraron tres recaídas después de interrumpir el tratamiento [51] .

“ Puntos esenciales • Las manifestaciones cutáneas de la sarcoidosis tienen una presentación clínica muy polimorfa • La identificación de lesiones cutáneas de sarcoidosis hace necesaria la búsqueda de afecciones viscerales asociadas • La corticoterapia sigue siendo la piedra angular del tratamiento • Está justificado realizar un seguimiento a largo plazo

 Manifestaciones cutáneas. Indicaciones terapéuticas Los antipalúdicos de síntesis constituyen el tratamiento de elección para las formas cutáneas aisladas o asociadas a afecciones viscerales moderadas y poco o nada evolutivas (con excepción de las afecciones cutáneas muy localizadas, que pueden tratarse con una corticoterapia local sola o asociada a los antipalúdicos) [52] . Las afecciones cutáneas asociadas a formas evolutivas o graves o las localizaciones que comprometen el pronóstico funcional (afecciones oculares segmentarias anteriores resistentes al tratamiento local, afecciones segmentarias posteriores, afecciones neurológicas, afección cardíaca, etc.) requieren una corticoterapia sistémica. En las afecciones cutáneas asociadas a formas viscerales (en especial las pulmonares), sin gran progresión, puede estar justificado, antes de instaurar la corticoterapia sistémica, un control durante 6-12 meses, con reevaluación semestral.

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El protocolo terapéutico para las formas cutáneas graves o resistentes a los antipalúdicos no está codificado. Para estos casos, sería conveniente evaluar los papeles respectivos del metotrexato y de la talidomida.

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