Meningitis purulentas del recién nacido, el lactante y el niño

Meningitis purulentas del recién nacido, el lactante y el niño

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Meningitis purulentas del recién nacido, el lactante y el niño A. Bourrillon, Y. Aujard, E. Bingen Las meningitis purulentas infantiles siguen siendo graves, a causa de su elevada mortalidad y sus secuelas. En aquellos lugares en que se ha generalizado la vacunación contra Haemophilus influenzae b, se ha producido un predominio de otros dos microorganismos causales en todos los grupos de edad: Streptococcus pneumoniae y Neisseria meningitides. El diagnóstico clínico es más difícil de establecer en los lactantes, en los que siempre ha de confirmarse mediante el análisis del líquido cefalorraquídeo. Dado el actual incremento de las cepas de Streptococcus pneumoniae y de Neisseria meningitides resistentes a la penicilina, el tratamiento con antibióticos debe ser precoz, rápidamente bactericida y, sobre todo, adaptado a la epidemiología actual: cefalosporinas de 3. a generación inyectables (cefotaxima, ceftriaxona) en monoterapia si se trata de Neisseria meningitides y estos mismos antibióticos en dosis altas e inicialmente asociados a vancomicina si el responsable es Streptococcus pneumoniae. Las normas de la profilaxis (antibioticoterapia y vacunación) se han modificado en fechas recientes. © 2007 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.

Palabras Clave: Meningitis purulenta; Lactancia; Neisseria meningitides; Streptococcus pneumoniae

Plan ¶ Introducción

1

¶ Fisiopatología Epidemiología: microorganismos y resistencias Objetivos de la antibioticoterapia

1 2 4

¶ Clínica y diagnóstico Signos clínicos Confirmación del diagnóstico Signos de gravedad de las meningitis purulentas

5 6 6 7

¶ Tratamiento Tratamiento antibiótico Tratamientos complementarios

7 7 9

¶ Seguimiento y duración del tratamiento

9

¶ Pronóstico

9

¶ Profilaxis Profilaxis antibiótica

10 10

¶ Meningitis neonatales Fisiopatología Epidemiología Datos clínicos y de laboratorio Evolución con el tratamiento Tratamiento

12 12 12 12 13 14

¶ Conclusión

14

■ Introducción Las meningitis purulentas (bacterianas) se deben a la invasión del líquido cefalorraquídeo (LCR) por una bacteria que se crece en él. Son una causa de mortalidad elevada en los países en vías de desarrollo, pero también son temibles en los industrializados debido a sus secuelas, y ello a pesar del desarrollo de las estrategias antibióticas más recientes. Pediatría

Las meningitis bacterianas infantiles son siempre una urgencia terapéutica, lo que implica la sospecha clínica precoz de un diagnóstico que ha de confirmarse mediante el estudio del LCR.

■ Fisiopatología Los tres microorganismos responsables de la mayoría de las meningitis bacterianas infantiles (lactantes y niños mayores) son los que colonizan la rinofaringe de los portadores: • Streptococcus pneumoniae (neumococo); • Neisseria meningitides (meningococo); • Haemophilus influenzae b, excepcional desde de la generalización de la vacunación contra el mismo. La barrera hematoencefálica (BHE) está compuesta por dos estructuras distintas. La primera, constituida por el endotelio de los capilares meníngeos, se caracteriza por la existencia de uniones íntimas entre las células endoteliales y escasas vesículas de pinocitosis, como reflejo de la débil actividad de transcitosis de estas células. La segunda corresponde a los plexos coroideos, el lugar de producción del LCR, situados en los ventrículos. Están formados por células epiteliales con uniones íntimas que descansan sobre una membrana basal y se asocian a un endotelio fenestrado [1]. La invasión de los espacios meníngeos va precedida de varios fenómenos (Fig. 1): • colonización de las mucosas orofaríngea o intestinal, dependiendo del microorganismo; • paso a la sangre; • resistencia a las defensas del organismo y multiplicación en la sangre; • paso a través de la BHE y multiplicación en el LCR. Numerosos estudios clínicos y experimentales sugieren la existencia de una relación entre la magnitud de la bacteriemia y el desarrollo de la meningitis. La siembra del LCR requiere una bacteriemia elevada y prolongada [2]. Así, las meningitis por Streptococcus pneumoniae son más frecuentes en los niños con bacteriemias de mas de 102 unidades formadoras de colonias

1

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Figura 1. Mecanismos fisiopatológicos de las meningitis bacterianas. LCR: líquido cefalorraquídeo; BHE: barrera hematoencefálica.

Sangre

Colonización nasofaríngea Haemophilus influenzae b Neisseria meningitides Streptococcus pneumoniae

LCR

Bacteriemia elevada y prolongada

Colonización digestiva Streptococcus agalactiae Escherichia coli K1

Endotelio de capilares meníngeos BHE

Plexo coroideo

Cuadro I. Correlación entre la magnitud de la bacteriemia y la meningitis bacteriana en el ámbito pediátrico. Bacteria

Número de pacientes

Streptococcus pneumoniae

24 33

Haemophilus influenzae tipo b

34 26

Neisseria meningitides

35 12

UFC/ml de sangre

Número de pacientes con meningitis en relación con el número total (%)

≤100

1/20 (5)

>100

3/4 (75)

<500

1/30 (3)

≥500

3/3 (100)

<100

2/12 (17)

≥100

11/22 (50)

≤100

7/11 (63)

>100

11/15 (73)

<500

7/22 (32)

≥500

8/13 (62)

<1,000

5/8 (63)

≥1,000

1/4 (25)

Referencia [4]

[5]

[5]

[4]

[6]

[5]

UFC: unidad formadora de colonias.

(UFC)/ml (86%) que cuando la bacteriemia es menor de 102 UFC/ml (4%) [3, 4]. De igual forma, en los casos de meningitis por Haemophilus influenzae b se constata un umbral de concentración cercano a 102 UFC/ml [3, 4]. Parece pues, que la persistencia de un nivel crítico de bacteriemia es un requisito indispensable para que los microorganismos puedan atravesar la BHE (Cuadro I). La capacidad de Streptococcus pneumoniae y de Haemophilus influenzae para causar meningitis guarda relación con su aptitud específica para oponerse a las defensas del organismo durante la fase sistémica [2]. En cuando a Neisseria meningitides, no se ha establecido con claridad el grado de bacteriemia indispensable para que ocurra la invasión de la BEH [4, 5] (Cuadro I). De estos hechos se deduce que, por una parte, el hemocultivo es un elemento importante para el diagnóstico de las meningitis bacterianas y por otra, que el tratamiento debe poseer, además de actividad bactericida en el LCR, una actividad bactericida sistémica para garantizar su eficacia durante la fase de diseminación sanguínea. En esencia, la invasión del LCR por los microorganismos se produce por: • la vía hematógena (septicemia o bacteriemia); • la penetración secundaria en la BHE (sobre todo a través de los plexos coroideos). La respuesta del huésped consiste entonces en la producción in situ de citocinas por las células con actividad macrofágica,

2

tales como el factor de necrosis tumoral alfa (TNFa) e interleucinas (IL) 1 y 6. La llegada de polimorfonucleares al LCR y el aumento de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica dan lugar al desarrollo de inflamación meníngea y edema cerebral. De esta forma, la rapidez de la prescripción de una antibioticoterapia adecuada en las meningitis purulentas infantiles puede contribuir a mantener un buen pronóstico cerebral si bien este último depende, en lo esencial, de las complicaciones y las secuelas de naturaleza isquémica y no de la supuración producida pro la infección. Un mecanismo de lesión recientemente descubierto (la apoptosis del hipocampo) sería otro factor participante en la patogenia de las secuelas cognitivas de las meningitis neumocócicas [6]. Estas anomalías permiten comprender mejor los síntomas observados y, en parte, los mecanismos de las secuelas cerebrales provocadas. El tratamiento debe perseguir siempre dos objetivos: • la eliminación rápida de las bacterias del LCR; • la lucha contra la inflamación meníngea y el edema cerebral.

Epidemiología: microorganismos y resistencias La elección del tratamiento óptimo de las meningitis se basa en el conocimiento de la epidemiología de los microorganismos Pediatría

Meningitis purulentas del recién nacido, el lactante y el niño ¶ E – 4-210-B-10

Cuadro II. Observatorio nacional de las meningitis bacterianas de niños de 0 a 18 años (GPIP-ACTIV), 1 de enero de 2001-15 de enero de 2005 (n = 1.565), Francia. Bacterias

Número de casos

Proporción (%)

Streptococcus agalactiae

202

12,9

Escherichia coli

92

5,9

Neisseria meningitides

729

46,6

Grupo B

391

53,6

Grupo C

240

32,9

Grupo W135

18

2,5

Otros

80

11

Streptococcus pneumoniae

452

28,9

Otros estreptococos

18

1,2

Haemophilus influenzae b

21

1,3

Haemophilus non influenzae b

17

1,1

Listeria

10

0,6

Otros

24

1,5

Total

1.565

100

y de su sensibilidad a los antibióticos. La incidencia más alta de meningitis corresponde a los niños menores de 2 años [6]. Así, cálculos recientes efectuados en Francia estiman entre 150 y 200 el número de meningitis por Streptococcus pneumoniae en niños, de las que dos terceras partes afectan a menores de esa edad [7], mientras que cifran en alrededor de 300 las causadas por Neisseria meningitides en pacientes de todas las edades (EPIBAC, InVS) (actualización del 19/06/2001). En los niños de 3 meses a 2 años predominan tres microorganismos: Haemophilus influenzaeb, Streptococcus pneumoniae y Neisseria meningitides. La introducción en 1992 de la vacuna frente a Haemophilus influenzae b se tradujo en una disminución muy importante de las meningitis por este microorganismo en el país, con una reducción desde alrededor de 500 en 1991 a unas 50 en 1999 (Observatorio de las meningitis bacterianas infantiles de 0 a 18 años, GPIP-ACTIV, Francia, entre el 1 de enero de 2001 y el 15 de enero de 2005, n.° 1565). La casi desaparición en ese período de 8 años de las meningitis por esta bacteria en Francia trajo consigo una disminución considerable de la incidencia de meningitis infantiles, modificando, además, su epidemiología. Así, en la actualidad Streptococcus pneumoniae es el primer microorganismo patógeno en los niños de 2 meses a 1 año, con una frecuencia del 60% [8]. A su vez, Neisseria meningitides es el microorganismo más frecuente en los niños mayores de 1 año, con una frecuencia del 60% en el grupo de 1-2 años, mientras que la de Streptococcus pneumoniae es del 33% [7]. En el Cuadro II se recogen los resultados del Observatoire National des Méningites Bactériennes de l’Enfant de 30/08/2001, que muestra en tiempo real los microorganismos responsables de las meningitis bacterianas declaradas por los servicios de pediatría (GPIP, ACTIV) franceses. Sin embargo, no se ha producido una simplificación paralela del tratamiento antibiótico debido al considerable aumento de las resistencias a los b-lactámicos en las cepas de Streptococcus pneumoniae y de Neisseria meningitides. Por otra parte, la resistencia de Haemophilus influenzae b ha permanecido muy estable en los últimos años, con cerca del 40% de cepas resistentes a la ampicilina.

Neisseria meningitides Las meningitis cerebroespinales afectan sobre todo a niños pequeños y así, dos terceras partes de los afectados tienen menos de 5 años. Por otra parte, en todos los grupos de edad siguen conservando un riesgo no despreciable de mortalidad y de secuelas neurológicas. Pediatría

Aparición de la resistencia a la penicilina en Neisseria meningitides En su estado natural, Neisseria meningitides es muy sensible a un gran número de antibióticos, salvo a las sulfamidas, a las que son resistentes el 50% de las cepas. Durante mucho tiempo se consideró que el tratamiento óptimo de las meningitis por Neisseria meningitides era la penicilina, ya que todas las cepas tenían concentraciones mínimas inhibitorias (CMI) de penicilina G ≤0,05 mg/l. Las primeras cepas con resistencia intermedia al antibiótico (CMI de la penicilina G entre 0,1 y 1 mg/l) se encontraron en España en 1985 y luego aparecieron en otros muchos países, como Sudáfrica o Gran Bretaña. En 1998, constituían del 3 al 4% de las cepas aisladas en Holanda y el 6% de las halladas en Bélgica. En Inglaterra, su prevalencia pasó del 8-10% antes de 1995 al 18% a partir de 1996 [9]. En España, representaban el 5% de las cepas en 1986 y el 67% en 1993 [10]. En Francia se constató este mismo fenómeno, pues las cepas con menor sensibilidad a la penicilina G progresaron del 4% en 1994 al 32% en 1999 [11]. Mecanismos de la resistencia de Neisseria meningitides a la penicilina Se han descrito dos mecanismos. El primero, relacionado con la producción de b-lactamasas, es característico de algunas cepas con CMI para penicilina superiores a 1 mg/l. Las cepas con este mecanismo de resistencia están poco difundidas y su aislamiento sigue siendo excepcional. Las cefalosporinas de 3.a generación (C3G) siguen siendo activas frente a ellas. El segundo mecanismo de resistencia se encuentra en las cepas llamadas de sensibilidad disminuida a penicilina y se debe a una pérdida de la afinidad por la penicilina de las proteínas fijadoras de penicilinas (PFP). El análisis de la secuencia de los genes que codifican las PFP revela la presencia de genes mosaico. Este mecanismo es similar al descrito en Streptococcus pneumoniae y afecta al gen pen A, que codifica una PFP-2 híbrida cuya afinidad por la penicilina es menor. Estos genes mosaico contienen fragmentos del gen de la PFP-2 de Neisseria meningitides sensible a la penicilina y de genes de PFP análogas de otras cepas de Neisseria que se encuentran como comensales en la flora rinofaríngea, tales como Neisseria flava, Neisseria subflava o Neisseria lactamica [9].

Streptococcus pneumoniae Las meningitis por Streptococcus pneumoniae son temibles porque afectan a niños pequeños y por la gravedad de la sintomatología inicial y de las secuelas neurológicas o auditivas que pueden provocar y que llegan a afectar al 50% de los niños infectados, cuando se incluyen los trastornos cognitivos identificables en edad escolar [12]. Aparición de la resistencia a la penicilina en Streptococcus pneumoniae Las primeras cepas resistentes a la penicilina aisladas en casos de meningitis se describieron en 1977 en Sudáfrica, donde se observaron tres meningitis mortales debidas a cepas que mostraban una elevada resistencia a la penicilina (CMI de penicilina G de 4-8 mg/l). Se considera que una cepa es sensible a penicilina G cuando su CMI es estrictamente inferior a 0,125 mg/l. Los Streptococcus pneumoniae de sensibilidad disminuida a penicilina (PSDP) se divide en dos grupos: con resistencia de grado bajo o intermedio (CMI de 0,125-1 mg/l) y con resistencia de alto grado (CMI >1 mg/l). Según los datos del centro nacional de referencia de Streptococcus pneumoniae (CNRP) francés, entre 1988 y 1997 la frecuencia anual de aislamiento de cepas PSDP en las meningitis infantiles aumentó en el país del 11,8 al 53,6% [13](Fig. 2). Este aumento fue menor en los adultos, con un 31% de PSDP en 1997 [13]. En cuanto a la sensibilidad a la cefotaxima de las cepas PSDP aisladas en el LCR en 1997, el 47,7% era sensible, un 51,2% mostraba una resistencia intermedia y sólo el 1,2% presentó una resistencia de alto grado, según los criterios del National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS), con CMI siempre inferiores a 4 mg/l [13, 15]. La prevalencia de la resistencia de Streptococcus pneumoniae a los b-lactámicos en el campo pediátrico obliga a efectuar una

3

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Porcentaje de PSDP 60

55,8 Resistencia intermedia Resistencia

50

53,6

Figura 2. Evolución de la prevalencia de Streptococcus pneumoniae de sensibilidad disminuida a penicilina (PSDP) aislado en meningitis infantiles entre 1989 y 1997 (n = 539) según [14].

44,4 37,7

40

20

17,4

16,7

20,3

19,7

1993

1994

14

11,8

16,9 10

2,9 8,8

0 1989

2,3 2,3 1990

7 7

9,2

1991

1992

Figura 3. Determinación de las concentraciones mínimas inhibitorias (CMI) por el método E-test de una cepa de Streptococcus pneumoniae. CMI de penicilina G: 4 mg/l; CMI de amoxicilina: 3 mg/l; CMI de cefotaxima: 3 mg/l; CMI de imipenem: 0,5 mg/l.

determinación de las CMI mediante el método E-test (AB Biodisk) de penicilina, amoxicilina y cefotaxima o ceftriaxona para todas las cepas aisladas (Fig. 3). Mecanismo de la resistencia de Streptococcus pneumoniae a la penicilina La resistencia de Streptococcus pneumoniae a la penicilina G se explica por una disminución de la afinidad de las PFP. Esta resistencia es de origen cromosómico y se debe a alteraciones estructurales de una o varias PFP. Los genes que codifican las PFP1a, 2b y 2x de cepas resistentes a la penicilina tienen una estructura de tipo mosaico, es decir, poseen regiones idénticas a las de las cepas sensibles, alternando con otras regiones muy variables, procedentes de episodios de transformación y recombinación inter o intraespecies. De esta forma, segmentos de los genes originales de las PFP de cepas de Streptococcus pneumoniae sensibles a la penicilina son sustituidos por segmentos correspondientes a genes de las PFP de especies vecinas que poseen una resistencia natural al antibiótico (Streptococcus mitis, sanguis y oralis). Después de esta etapa de transformación y recombinación, mutaciones puntuales adicionales pueden contribuir a aumentar el grado de resistencia [16] . La aparición de estas resistencias está ligada tanto a la difusión de clones resistentes como a la transferencia horizontal de genes de resistencia [17]. Las principales bacterias responsables de las meningitis purulentas infantiles son: • el meningococo predomina en los niños los mayores de 1 año (alrededor del 60%) (meningococo B en dos terceras partes de los casos y meningococo C en la tercera parte restante);

4

30,4

16,7

26,2

30

24,7

36,4

27,8

31,2

1995

1996

23,2

1997

• en los lactantes menores de 1 año, el neumococo: C es el más frecuente (60% de las meningitis en este grupo de edad); C y el más grave, con una mortalidad del 10% y secuelas psicomotoras, auditivas (es la primera causa de sordera adquirida en el niño) y cognitivas. Las meningitis por Haemophilus influenzae b han desaparecido casi por completo en los países en que se ha generalizado la vacunación frente a este microorganismo, si bien en la actualidad se describen algunos casos de meningitis por Haemophilus influenzae no b. Sin embargo, el tipo b sigue siendo uno de los primeros responsables de meningitis purulentas en los países en vías de desarrollo. Las meningitis por otras bacterias son más raras y ocurren en circunstancias especiales: • salmonelas: lactantes malnutridos o niños con drepanocitosis; • excepcionales: C estafilococo coagulasa negativo o bacilos gramnegativos (infecciones nosocomiales); C microorganismos oportunistas en niños inmunodeprimidos.

Objetivos de la antibioticoterapia



Para recordar

• Entre 1 y 2 meses de edad, aunque aún predominan el estreptococo B y Escherichia coli (microorganismos del período neonatal), las bacterias con incidencia creciente en los estudios epidemiológicos son Streptococcus pneumoniae y Neisseria meningitides. • Las resistencias bacterianas no han dejado de aumentar desde los años 1990: C Neisseria meningitides: 28% resistente a penicilina en 1998; C Streptococcus pneumoniae: 12% resistente a penicilina en 1992, 36% en 1994 y 53% en 1997; C Haemophilus influenzae b: 40% resistente a ampicilina.

Aspectos imprescindibles Prescripción precoz El retraso de la administración del tratamiento antibiótico puede repercutir en el pronóstico. La demora en el diagnóstico y, por tanto, en el tratamiento se asocia a una mayor concentración de microorganismos o de productos bacterianos en el Pediatría

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Cuadro III. Relación entre el retraso de la esterilización del líquido cefalorraquídeo (LCR) y el desarrollo de secuelas (según [17]). Cultivo del LCR (18-36 horas después de la instauración del tratamiento Positivo (n = 20)

Negativo (n = 281)

9 (45%)

52 (19%)*

Ataxia

3 (18%)

7 (3%)*

Hemiparesia

3 (18%)

6 (2%)*

Retraso del desarrollo psicomotor

5 (20%)

18 (7%)*

Secuelas auditivas

6/17 (35%)

34/234 (15%)*

Secuelas neurológicas en el alta hospitalaria Control a las 6 semanas

* p <0,05. Comparación con cultivo positivo.

LCR y a un mal pronóstico [18]. Sin embargo, no se ha demostrado una correlación directa entre la duración de los síntomas que preceden al diagnóstico de la meningitis y su pronóstico [19, 20]. Algunos pacientes tratados de forma precoz en relación con el comienzo de la sintomatología desarrollan secuelas mientras que otros, en los que el tratamiento es más tardío, no desarrollan complicaciones [21]. La relación entre la precocidad del tratamiento y el pronóstico es compleja y parece depender de la variabilidad de los síntomas y de su duración a lo largo de los tres estadios de la evolución de la enfermedad: fase de incubación inespecífica, etapa de diseminación sistémica y fase de invasión meníngea. Sí se ha podido establecer una relación con la etiología bacteriana de la meningitis en los niños. Así, no se ha observado diferencia significativa alguna entre la precocidad del tratamiento y la evolución en las meningitis por Haemophilus influenzae b o porNeisseria meningitides, mientras que en las causadas por Streptococcus pneumoniae, la instauración de un tratamiento precoz se asocia a una proporción significativamente menor de complicaciones [22]. Tratamiento bactericida Es imprescindible porque los espacios meníngeos constituyen un lugar especial de inmunodepresión. A diferencia del suero, el LCR no posee actividad bactericida natural y, por tanto, no puede oponerse a la penetración de las bacterias, ya que la actividad de los macrófagos, los anticuerpos y el complemento es nula en él, incluso aunque exista inflamación de las meninges [22, 23]. En consecuencia, la opsonización es insuficiente [24], mientras que los microorganismos responsables de la meningitis infantil expresan su virulencia a través de su cápsula, como sucede con el antígeno capsular de Neisseria meningitides, rica en ácido siálico, el antígeno polirribosafosfato de Haemophilus influenzae b y los antígenos capsulares polisacáridos de Streptococcus pneumoniae. Distintos modelos de meningitis experimental demuestran el papel determinante desempeñado por la actividad bactericida en el LCR [25]. La erradicación de las bacterias debe ser rápida, porque se ha observado correlación entre la eliminación lenta y el retraso de la esterilización del LCR, con persistencia de bacterias viables durante más tiempo, y el desarrollo de secuelas en los supervivientes [26, 27]. Lebel et al [26] encontraron un porcentaje de secuelas neurológicas significativamente mayor en los niños que seguían presentando cultivos positivos del LCR entre 18 y 36 horas después de la instauración del tratamiento (Cuadro III). En un estudio comparativo entre ceftriaxona y cefuroxima como tratamiento de las meningitis bacterianas infantiles, las secuelas auditivas fueron más frecuentes (17%) en el grupo que recibió cefuroxima, fármaco que produjo una esterilización más lenta, que en el tratado con ceftriaxona (4%) [28]. Sin embargo, estos objetivos son difíciles de alcanzar, sobre todo cuando se emplean b-lactámicos, cuya actividad in vivo es menor debido a la lenta multiplicación de las bacterias en el LCR (el tiempo de generación de Streptococcus pneumoniae es de Pediatría

60 minutos en el LCR, mientras que es de sólo 20 minutos en un caldo de cultivo) y a que el inóculo de bacterias en el LCR suele ser importante [29, 30].

Criterios para predecir la eficacia de los antibióticos en las meningitis Si bien es posible obtener un efecto bactericida máximo (disminución del inóculo bacteriano inicial en 0,8 log10 UFC/ ml/h) en un medio de cultivo líquido in vitro, en presencia de concentraciones iguales a la concentración mínima bactericida (CMB), en el LCR ex vivo sólo puede obtenerse un efecto similar con concentraciones 10 veces superiores a la CMB. En las meningitis experimentales tampoco se consigue una actividad máxima de los b-lactámicos o de vancomicina, salvo que se utilicen concentraciones superiores en 10-30 veces a la CMB, es decir, con concentraciones bactericidas en el LCR ≥1/8 [14, 31]. Parece, pues, que para lograr una actividad bactericida máxima, es requisito indispensable la consecución de un cociente inhibidor (CI = concentración in situ máxima/CMB para la bacteria en cuestión) ≥10 en el LCR. Por tanto, la actividad bactericida de los b-lactámicos en el LCR parece proporcional a su concentración. No obstante, en algunos estudios se ha observado que la actividad de estos antibióticos dependía del tiempo, como sucede en otros focos de infección [32]. Lutsar [33] demostró, con ayuda de un modelo experimental de meningitis por Streptococcus pneumoniae, que el mejor factor de predicción de la actividad bactericida de ceftriaxona en el LCR era proporcional al tiempo durante el cual la concentración del antibiótico se mantenía a la CMB (T > CMB) de la bacteria. Sólo el intervalo temporal entre dos administraciones del 100% >CMB mostró correlación con una actividad bactericida máxima en el LCR, con esterilización rápida del mismo. A estos fines, Lutsar [33] consigue una actividad bactericida mejor y la esterilización rápida del LCR administrando ceftriaxona en dos dosis cada 24 horas el primer día, seguida de una vez cada 24 horas en los días siguientes. Sin embargo, en el ser humano, la semivida de eliminación (T1/2) de ceftriaxona es significativamente más larga que en el conejo (8 horas frente a 3 horas), por lo que la extrapolación directa de estos resultados al hombre requiere estudios complementarios [32]. Es probable que la concentración máxima en el LCR sea una medida indirecta aproximada de T >CMB, sobre todo para los antibióticos de semivida larga. Por otra parte, si se usan fármacos de semivida corta, lo más deseable para lograr una eficacia máxima en el LCR es un respeto estricto de la pauta de administración o incluso un aumento del número de inyecciones diarias. Los objetivos que hay que alcanzar para una eficacia máxima en el LCR son un CI >10 o un T > CMB del 100%. • Este objetivo podrá alcanzarse con facilidad si el microorganismo responsable en un meningococo, un neumococo sensible S o Haemophilus influenzae b y se utiliza una C3G como cefotaxima o ceftriaxona. • Sin embargo, si se utiliza una C3G inyectable en monoterapia, podría no conseguirse tal objetivo en el caso de un neumococo resistente a la penicilina. Existen varias estrategias que permiten remediar la situación, entre ellas el aumento del cociente de inhibición (CI), haciéndolo igual a la concentración del antibiótico en el LCR/CMB, que debe ser ≥10. Los medios para alcanzar este objetivo son: • el aumento de la concentración del antibiótico (cefotaxima o ceftriaxona) en el LCR mediante un incremento de las dosis, aunque se han descrito retrasos en la esterilización del LCR; • la reducción de la CMI recurriendo a asociaciones de antibióticos sinérgicos, tales como cefotaxima + vancomicina.

■ Clínica y diagnóstico El diagnóstico de una meningitis bacteriana es urgente y sólo depende del estudio del LCR obtenido mediante una punción lumbar. Por tanto, es necesario conocer los signos que obligan a efectuar este análisis lo antes posible [34].

5

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Signos clínicos En general, el diagnóstico en «fácil» en el niño mayor que presenta: • un síndrome infeccioso, con fiebre que de comienzo brusco en la mayoría de los casos, a veces durante un episodio infeccioso de las vías respiratorias altas (rinofaringitis u otitis), o un síndrome gripal; • un síndrome meníngeo con cefaleas, vómitos y/o rechazo del alimento y fotofobia. En la exploración hay que buscar los dos signos cardinales de contractura de origen meníngeo: • la rigidez de nuca (flexión de la nuca dolorosa y limitada con conservación de los movimientos laterales); • el signo de Kernig (la flexión sobre el tronco de los miembros inferiores mantenidos en extensión provoca la flexión obligada de las piernas sobre los muslos). El diagnóstico es mucho más difícil en el lactante. Se sospecha ante: • un niño que protesta, gime, grita cuando se le mueve (hiperestesia cutánea) o muestra alteraciones de su comportamiento habitual; • una somnolencia desacostumbrada entrecortada por períodos de agitación importante que no se calman en los brazos de la madre; • el rechazo de la alimentación; • la presencia de convulsiones febriles incluso si son breves y aparentemente aisladas. En la exploración, es conveniente: • valorar primero la existencia de tensión (abombamiento) en la fontanela anterior (se identifica mejor en posición sentada y cuando el niño llora); • buscar una hipotonía de la nuca o una rigidez anormal a la movilización de la columna vertebral con rechazo de la cabeza hacia atrás; • identificar signos neurológicos de localización. También hay que valorar la coexistencia de signos de infección: • en las vías respiratorias altas (otitis media aguda); • o inferiores (foco pulmonar).

Confirmación del diagnóstico El diagnóstico sólo puede confirmarse con el estudio del LCR, que debe hacerse de manera urgente. La sospecha de un diagnóstico de meningitis purulenta puede surgir ya en el examen macroscópico del líquido si su presión es alta o si ha perdido su transparencia habitual. Un recuento celular superior a 10/mm3 es anormal, y es típico que la fórmula ponga de manifiesto un predominio de polimorfonucleares alterados. Sin embargo, antes de que éstos aparezcan, puede encontrarse una reacción heterogénea (linfocítica), que también puede estar relacionada con la precocidad del análisis o con una antibioticoterapia previa inadecuada o insuficiente (meningitis parcialmente tratada). El análisis bioquímico del LCR de las meningitis bacterianas muestra: • una proteinorraquia anormal (>0,45 g/l); • un cociente de glucosa LCR/sangre <0,40. Una hipoglucorraquia muy baja es un signo de mal pronóstico; El estudio directo (tinción de Gram del poso de la centrifugación) permite a menudo hacer un diagnóstico de probabilidad del microorganismo responsable, antes incluso de disponer de los resultados del cultivo (Figs. 4, 5); así: • cocos grampositivos: neumococos; • diplococos gramnegativos: meningococos; • de forma excepcional, bacilos gramnegativos polimorfos: Haemophilus influenzae b. Los demás análisis tienen un interés: • orientador hacia una infección bacteriana, cuando se encuentran: C leucocitosis con neutrofilia;

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Figura 4. Tinción de Gram del líquido cefalorraquídeo en una meningitis por Neisseria meningitides.

Figura 5. Tinción de Gram del líquido cefalorraquídeo en una meningitis por Streptococcus pneumoniae.



Para recordar

El cultivo debe ser sistemático. Permite confirmar la identificación del microorganismo y valorar la CMI de la penicilina G y de las C3G. La búsqueda de antígenos solubles (sangre, orina, LCR) permite, aunque con una sensibilidad débil, un diagnóstico rápido (antígenos bacterianos) de los microorganismos principales (meningococo, neumococo o Haemophilus influenzae b, identificados con mayor frecuencia en niños mayores de 3 meses).

C elevación de la proteína C reactiva en la sangre; C aumento de la concentración de procalcitonina (PCT); es el mejor parámetro para distinguir entre las meningitis de origen bacteriano o vírico (sensibilidad y especificidad cercanas al 100%) (concentración de PCT >0,5-1 ng/ml); • confirmación de la bacteria responsable: si se identifica en el hemocultivo (sistemático) (es positivo en cerca de tres cuartas partes de los casos); • una complicación: C secreción inadecuada de hormona antidiurética (ionograma sanguíneo) en un niño con ganancia anormal de peso; C formación precoz de un absceso (se detecta mejor con TC o resonancia magnética [RM] cerebral). Pediatría

Meningitis purulentas del recién nacido, el lactante y el niño ¶ E – 4-210-B-10

Signos de gravedad de las meningitis purulentas Estos signos son: • hemodinámicos (estado de shock séptico): valorados por el aumento de la frecuencia cardíaca, el tiempo de llenado capilar, la frialdad de las extremidades, la ausencia de diuresis y el colapso establecido; • cutáneos: púrpura que se extiende con rapidez o de carácter necrótico asociada a trastornos hemodinámicos que hacen temer una meningococemia grave o una púrpura fulminante; • neurológicos: alteración del estado de conciencia, a veces con coma o convulsiones que pueden indicar una hipertensión intracraneal o una colección purulenta cerebromeníngea (absceso o empiema subdural).

■ Tratamiento Tratamiento antibiótico Estrategia general La elección probabilística del tratamiento descansa en los posibles elementos de orientación etiológica, los datos epidemiológicos, la presencia de signos de gravedad y el examen directo del LCR. De esta forma, la elección puede orientarse: • hacia Streptococcus pneumoniae, si existen antecedentes de traumatismo craneal, de cirugía de la base del cráneo, de otitis, de sinusitis o de una neumopatía asociada a asplenia o de una infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); • hacia Neisseria meningitides, si existen datos epidémicos sugestivos y/o púrpura; • hacia Listeria monocytogenes, en caso de inmunodepresión, signos de tromboencefalitis o un LCR con fórmula heterogénea; • en ocasiones, hacia Haemophilus influenzae b, en niños menores de 2 años no vacunados frente al microorganismo. En ausencia de elementos de orientación etiológica, el Cuadro IV resume las estrategias terapéuticas propuestas para el tratamiento inicial de los niños mayores de 3 meses, en ausencia y presencia de signos de gravedad según la conferencia de consenso. Los principales signos de gravedad son: • la púrpura fulminante; • un coma profundo (puntuación de Glasgow <8); • insuficiencia cardiorrespiratoria.

Estrategia antibiótica en las meningitis por Neisseria meningitides Las CMI de penicilina observadas con las cepas de Neisseria meningitides aisladas en Francia se encuentran casi siempre comprendidas entre 0,1 y 0,5 mg/l. La CMI máxima de penicilina hallada en este país en una cepa aislada en un caso de meningitis fue de 0,7 mg/l [11]. En Francia no se ha aislado nunca una cepa productora de b-lactamasa en el curso de patologías invasivas.

Cuadro IV. Tratamiento inicial de las meningitis bacterianas del niño con examen directo negativo en ausencia de datos de orientación etiológica (según la conferencia de consenso). Antibióticos

Dosis (mg/kg/día)

Pauta

Sin signos de gravedad

Cefotaxima

200-300

4 perfusiones

o ceftriaxona

70-100

1 o 2 inyecciones intravenosas

Con signos de gravedad

Amoxicilina + C3G

200

4-6 perfusiones

Cefalosporinas de 3.a generación (C3G): cefotaxima o ceftriaxona. Pediatría

La disminución de la sensibilidad a la penicilina va acompañada de una reducción de la actividad de la mayor parte de los demás b-lactámicos. Saez-Nieto et al analizaron las CMI de penicilina, ampicilina y cefalosporinas frente a 138 cepas clínicas de menor sensibilidad a la penicilina [35]. Las CMI 90 de penicilina, ampicilina y cefalosporinas de primera generación fueron, respectivamente, 0,3, 0,7 y 2,4 mg/l. La sensibilidad a las C3G se mantuvo siempre elevada, con CMI 90 para cefotaxima o ceftriaxona inferiores a 0,01 mg/l en todos los casos [35]. La aparición de cepas de sensibilidad intermedia a la penicilina no se ha asociado a fracasos terapéuticos, gracias a las elevadas dosis utilizadas de este antibiótico [36]; no obstante, algunos autores describen una evolución más fulminante en casos de cepas de menor sensibilidad [37]. En Francia, debido a la evolución de las resistencias y a los tratamientos cortos instaurados en las meningitis por Neisseria meningitides, el tratamiento inicial consiste siempre en una C3G inyectable (cefotaxima o ceftriaxona). El uso de una C3G garantiza la erradicación del estado de portador del meningococo y evita la prescripción al niño afectado de un tratamiento complementario con rifampicina.

Estrategia antibiótica en las meningitis por Streptococcus pneumoniae A mediados de los años ochenta se recomendaron las C3G inyectables, tales como cefotaxima o ceftriaxona, como tratamiento inicial de las meningitis bacterianas infantiles, debido tanto a su espectro de actividad, que engloba a las tres bacterias responsables de la casi totalidad de estas infecciones, como a sus propiedades farmacocinéticas. Las C3G inyectables permiten obtener en el LCR concentraciones suficientes para el tratamiento de las meningitis por neumococos intermedios o resistentes a penicilina pero sensibles a cefotaxima. Hasta el momento no se ha descrito ningún fracaso con cepas que presentaban CMI <0,5 mg/l de las C3G inyectables [38]. Sin embargo, sí se han observado fracasos clínicos durante el tratamiento con cefalosporinas, con retraso de la esterilización del LCR, en casos de cepas con CMI ≥0,5 mg/l para las C3G [21, 31, 36, 37]. Las concentraciones medias en el LCR de cefotaxima administrada en dosis de 200 mg/kg/24 horas o de ceftriaxona en dosis de 80 a 100 mg/kg/24 horas son de alrededor de 5 mg/l, y el CI que corresponde a estas cepas es ≤10. Por tanto, para mejorar las probabilidades de erradicación bacteriológica e incrementar el CI frente a las cepas de Streptococcus pneumoniae resistentes a la penicilina se han utilizado dos estrategias: • aumento del numerador, es decir, de las concentraciones locales de los antibióticos, mediante el incremento de la dosis, admitiendo que la penetración del fármaco en el LCR es lineal [39]; • disminución del denominador, es decir, de la CMI de la bacteria, utilizando asociaciones sinérgicas [39, 40]. La combinación de estas dos estrategias se ha mantenido en la elaboración de las recomendaciones. En 1977, el Committee of Infectious Diseases of American Academy of Pediatrics actualizó las recomendaciones estadounidenses sobre el tratamiento de las meningitis infantiles [41]. En ellas se proponía utilizar como primera medida en los niños mayores de 1 mes con sospecha de meningitis neumocócica la combinación de cefotaxima (225 mg/kg/día en 3 o 4 inyecciones) o ceftriaxona (100 mg/kg/día en 1 o 2 inyecciones) + vancomicina (60 mg/kg/día en 4 inyecciones). A continuación, este tratamiento se adaptaría en función de la CMI para los b-lactámicos para la cepa aislada (Cuadro V). En Francia se publicaron las recomendaciones pertinentes tras la conferencia de consenso de febrero de 1996 [42] (Fig. 6). Si la etiología de la meningitis se orienta hacia el neumococo o el estudio directo de dicho microorganismo es positivo, el tratamiento inicial consistirá en el uso de cefotaxima, 300 mg/ kg/día, o ceftriaxona, 100 mg/kg/día, a las que se añadirá

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Cuadro V. Adaptación del tratamiento antibiótico de las meningitis neumocócicas del niño según las concentraciones inhibitorias mínimas (CMI) de los b-lactámicos, según el Comité de Enfermedades Infecciosas de la American Academy of Pediatrics [40]. CMI de penicilina (mg/l)

CMI de cefotaxima o ceftriaxona (mg/l)

≥0,1

≤0,5 1

≥2

Antibióticos recomendados

Dosis recomendadas (mg/kg/día)

Cefotaxima

200-225 mg/kg/día en 3 o 4 inyecciones

o ceftriaxona

100 mg/kg/día en 1 o 2 inyecciones

Cefotaxima

300 mg/kg/día en 3 o 4 inyecciones

o ceftriaxona

100 mg/kg/día en 1 o 2 inyecciones

+ vancomicina

60 mg /kg/día en 4 inyecciones

Cefotaxima

ídem

o ceftriaxona

ídem

+ vancomicina

ídem

+ rifampicina

20 mg en 2 inyecciones

Cefotaxima o ceftriaxona + vancomicina

A las 36 o 48 horas, valoración clínica + punción lumbar de control

Evolución clínica favorable + PL de control estéril

Evolución clínica desfavorable o PL de control no estéril

Fracaso

CMI de cefotaxima/ceftriaxona

< 0,5 mg/l

> 0,5 mg/l

CMI de otros fármacos ± determinación de antibióticos ± estudio de imagen

Interrupción de vancomicina + reducción de la dosis de C3G

Tratamiento sin modificación

Adaptación terapéutica no codificada

Figura 6. Tratamiento de primera y segunda intención de las meningitis por Streptococcus pneumoniae en niños menores de 3 meses según el texto largo de la conferencia de consenso. PL: punción lumbar; CMI: concentración inhibitoria mínima; C3G: cefalosporinas de 3.a generación.

vancomicina (40 a 60 mg/kg/día) en 4 perfusiones de más de 60 minutos o en perfusión continua, con una dosis de choque de 15 mg/kg en este último caso. A las 36-48 horas se valoran de nuevo los datos clínicos y el resultado del estudio inicial del LCR. Se recomienda una punción lumbar de control, porque el retraso de la esterilización se ha asociado a mal pronóstico [42]. Si la evolución es favorable, la actitud terapéutica se adaptará a los resultados de las CMI de las C3G determinadas mediante el método del E-test: • CMI de las C3G <0,5 mg/l: interrupción de vancomicina y reducción de la dosis de la C3G o cambio a amoxicilina (150200 mg/kg/día) si la CMI de amoxicilina es <0,5 mg/l; • CMI de las C3G ≥0,5 mg/l: continuación del tratamiento inicial. En caso de fracaso clínico y/o bacteriológico, el tratamiento se modificará, valorando los resultados del estudio del LCR de control, las CMI de los antibióticos y el resultado de las posibles determinaciones del antibiótico en el LCR. Cuando la esterilización se retrasa, se ha recomendado la adición de rifampicina a la asociación de vancomicina y C3G [43]. No se dispone de recomendaciones precisas para los casos de alergia del tipo de hipersensibilidad a los b-lactámicos, pero parece justificada una asociación de la que forme parte vancomicina. En el Cuadro VI se muestra el tratamiento inicial en función de la sospecha etiológica.

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Propuestas prácticas (Cuadro VI) Lactantes y niños menores de 5 años Si el microorganismo se identifica en el estudio directo o se sospecha por la positividad de los resultados de los antígenos solubles, se podrá adaptar de inmediato la antibioticoterapia: • meningococo: cefotaxima, 200 mg/kg/día en 4 perfusiones o ceftriaxona, 100 mg/kg/día en 1 o 2 inyecciones intravenosas lentas; • Haemophilus influenzae b (niños no vacunados): cefotaxima, 200 mg/kg/día en 4 perfusiones o ceftriaxona, 100 mg/kg/día en 1 o 2 inyecciones intravenosas lentas; • Streptococcus pneumoniae (neumococo) (identificado en alrededor del 75% de los casos gracias al examen directo): la posibilidad de que se trate de un estreptococo resistente y la necesidad de hacer desaparecer con rapidez las bacterias del LCR conduce a la prescripción de una asociación de cefotaxima, 200-300 mg/kg/día en 4 perfusiones, o ceftriaxona, 100 mg/kg/día en 1 o 2 inyecciones intravenosas lentas + vancomicina (60 mg/kg/día en 4 inyecciones intravenosas lentas de 1 hora). Si más tarde se confirma (E-test) que la sensibilidad del microorganismo a cefotaxima es normal (CMI de este antibiótico <0,5 mg/l), el tratamiento se reducirá a una monoterapia con cefotaxima en las dosis habituales (200 mg/kg/día) o con ceftriaxona (75-100 mg/kg/día). Pediatría

Meningitis purulentas del recién nacido, el lactante y el niño ¶ E – 4-210-B-10

Cuadro VI. Tratamiento inicial de las meningitis bacterianas del niño según la sospecha etiológica. Sospecha etiológica Neisseria meningitides Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae Listeria

Adaptación terapéutica (dosis)

Pauta

Cefotaxima (200 mg/kg/día)

4 perfusiones

Ceftriaxona (80-100 mg/kg/día)

1 a 2 perfusiones

C3G* + vancomicina(40-60 mg/kg/día)

4 perfusiones (>60 min) o perfusión continua (dosis de choque: 15 mg/kg)

Cefotaxima (200 mg/kg/día)

4 perfusiones

Ceftriaxona (80-100 mg/kg/día)

1 a 2 perfusiones

Amoxicilina asociada a gentamicina

Cefalosporinas de 3.a generación (C3G): cefotaxima o ceftriaxona (cf Cuadro IV para la dosis).



Para recordar

En los lactantes pequeños, incluso antes de identificar a la bacteria en el examen directo o mediante el cultivo, el temor al neumococo supuestamente resistente a penicilina lleva a prescribir como tratamiento inicial, antes incluso de haber identificado al microorganismo, la asociación de cefotaxima + vancomicina. Niños mayores de 5 años El aumento actual de las resistencias del meningococo a la penicilina (más de 25% en 1998) aconseja la prescripción inicial de una C3G por vía intravenosa: cefotaxima, 200 mg/kg/día, o ceftriaxona, 100 mg/kg/día. Esta antibioticoterapia se utiliza también en las meningitis bacterianas por Haemophilus influenzae b (niños no vacunados). Los cuadros sugestivos de meningitis por neumococo (antecedentes de traumatismo craneal o de meningitis purulenta; niños con drepanocitosis; otitis media aguda o neumopatía asociada; signos neurológicos graves; convulsiones) se tratan con la misma antibioticoterapia inicial propuesta para los lactantes (cefotaxima + vancomicina).

Tratamientos complementarios • La administración de corticoides (dexametasona) sigue siendo controvertida. No se ha demostrado claramente que la corticoterapia reduzca las complicaciones inmediatas o tardías (secuelas auditivas), salvo en las meningitis por Haemophilus influenzae b. Por tanto, la prescripción de dexametasona sólo estará justificada si es precoz (primera inyección antes de la primera dosis de antibióticos) y en dosis adaptadas (0,15 mg/ kg/6 horas) durante un período breve (48 horas) [44]. • La restricción hídrica se reserva para los síndromes de hipersecreción de hormona antidiurética (ADH) demostrada con métodos analíticos. En estos casos, el aporte de agua se limitará a 40 ml/kg/día. En todos los demás, el aporte de líquido se mantendrá entre 80-100 ml/kg/día. • Diazepam: sólo se prescribe en caso de convulsiones y se administra en dosis de 0,5-1 mg/kg por vía rectal o intravenosa. • El tratamiento del colapso (macromoléculas y, en ocasiones, fármacos inótropos) y el de la hipertensión intracraneal se adaptan a cada caso concreto. Lo más frecuente es que se realicen bajo estricta supervisión en un servicio de reanimación pediátrica.

■ Seguimiento y duración del tratamiento El seguimiento se valora mediante la vigilancia de la fiebre y los signos neurológicos. • Lo más frecuente es que la fiebre desaparezca a las 48 horas. • Los signos neurológicos se normalizan en un período de 2 a 5 días (en los lactantes conviene medir el perímetro cefálico). El síndrome inflamatorio biológico puede ser prolongado. Pediatría

• El estudio de control del LCR será inútil si se ha logrado una normalización rápida de los signos clínicos. En caso contrario, deberá hacerse de forma sistemática: C en caso de meningitis por neumococos se efectúa a las 48 horas; C si los signos anormales persisten o se agravan pasadas 48 horas (fiebre, anomalías neurológicas, síndrome inflamatorio). En estos casos suele ser necesaria la repetición de los marcadores infecciosos (fórmula y recuento leucocíticos, proteína C reactiva, procalcitonina) y la práctica de una TC o mejor de una RM cerebral, para buscar un absceso o un empiema; sus resultados pueden dar lugar a la modificación urgente de la antibioticoterapia (por ejemplo, quinolonas en caso de meningococo). Si no se presentan complicaciones inmediatas, la duración habitual del tratamiento antibiótico será: • meningococo, 5 a 7 días; • Haemophilus influenzae b, 7 días; • neumococo, nunca inferior a 10 días (10-15 días). La posible prolongación del tratamiento anticonvulsivo sólo está justificada en los niños que hayan tenido crisis convulsivas repetidas o que presentan aún anomalías neurorradiológicas o electroencefalográficas susceptibles de formar parte de un cuadro de epilepsia secundaria. El seguimiento posterior consiste en una vigilancia rigurosa: • de la audición (sordera en el 10% de los casos de meningitis neumocócica, primera causa de sordera adquirida en el niño; la mejor forma de explorarla es mediante la valoración de los potenciales auditivos evocados); • del desarrollo psicomotor, ya que en un 15-20% de los casos puede producirse un retraso del desarrollo; • de las secuelas motoras; • o de la posibilidad de un trastorno comicial.

■ Pronóstico Los factores de mal pronóstico son: • en primer lugar, el retraso en la instauración de un tratamiento bactericida; • la edad temprana (lactantes); • el microorganismo (neumococo); • la gravedad del cuadro neurológico inicial (sobre todo en las formas comatosas); • la existencia de un colapso asociado. La mortalidad de las meningitis purulentas no es desdeñable en las regiones industrializadas y se mantiene en cifras muy elevadas en los países en vías de desarrollo. Por el contrario, suele considerarse que los niños tratados de manera correcta y precoz, en los que el estudio neurológico se mantiene normal en la fase aguda, incluso la exploración auditiva (búsqueda de una sordera de percepción valorada al término del episodio agudo y de nuevo a los 3 meses) se hallan libres de secuelas tardías, aunque con la incertidumbre unas posibles secuelas cognitivas que se manifiesten más tarde.

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■ Profilaxis Las bacterias responsables de las meningitis purulentas infantiles (meningococo, neumococo y Haemophilus influenzae b) proceden de la nasofaringe. Pueden diseminarse en el entorno y dar lugar a casos secundarios o incluso a verdaderas epidemias, como las que periódicamente se describen en el África subsahariana. Las medidas complementarias tienen por objeto reducir la aparición de casos secundarios y consisten en profilaxis antibiótica, sobre todo de los contactos intrafamiliares, y la vacunación de urgencia.



Para recordar

La quimioprofilaxis no está justificada en las personas que hayan frecuentado el mismo lugar que el enfermo en los 10 días previos al inicio de la enfermedad pero no que hayan mantenido un contacto cara a cara suficientemente próximo o prolongado con él.

Profilaxis antibiótica

del lactante por meningococo, cuando éste ha consistido en las C3G inyectables recomendadas en las conclusiones de la conferencia de consenso.

Meningococo

Quimioprofilaxis: ¿cuándo?

La prevención de los casos secundarios de meningitis por meningococo se basa en la quimioprofilaxis de los contactos, en especial los intrafamiliares. El objetivo de este tipo de quimioprofilaxis, que se administra de manera urgente, consiste en eliminar los posibles estados de portador en las personas que hayan podido estar expuestas a las secreciones orofaríngeas del paciente y evitar la difusión de una cepa patógena en la población por portadores sanos. Parece esencial no excederse en las indicaciones de la quimioprofilaxis en el entorno de los pacientes afectados. En estos casos, la proporción de casos secundarios parece muy limitada (alrededor del 1-2% del conjunto de casos declarados). El exceso de prescripciones de antibióticos de corta duración con fines preventivos conlleva el riesgo de provocar la aparición de resistencias no sólo en Neisseria meningitides, sino en otras especies bacterianas como el neumococo o el bacilo de la tuberculosis. Por tanto, es necesario definir bien los contactos en los que parece necesaria la profilaxis.

Definición de los contactos El elemento indispensable para la transmisión del meningococo es la existencia de un contacto directo con las secreciones orofaríngeas del paciente infectado. Además, existen otros factores necesarios para la transmisión del microorganismo o que pueden favorecerla: • la proximidad (distancia inferior a 1 m entre el niño, la persona infectada y la persona receptora); • la duración del contacto, que puede ser breve en el caso de un contacto de boca a boca (primera intervención de reanimación). La probabilidad de transmisión de las secreciones aumenta con la frecuencia y la duración del contacto (>2 horas); • la irritación de la mucosa orofaríngea del paciente (si tose). En Francia están definidos los contactos que deben beneficiarse de la profilaxis antibiótica antimeningocócica en un caso de infección invasora por meningococo (Fig. 7). Existen situaciones en las que han de precisarse las circunstancias de la exposición, como sucede en los recintos escolares (escuelas primarias, secundarias, institutos); en estos casos, la recomendación de la profilaxis se extiende a: • toda la clase, si existen dos casos de infección por meningococo en una misma clase; • sólo a los vecinos de clase, si existen dos casos de infección por meningococo en dos clases distintas; • medidas de tipo agrupación de casos o epidémicos, si el número de casos es de tres o más en dos clases distintas. También deben valorarse caso por caso determinadas situaciones de recuento: • reuniones familiares (contactos entre el enfermo y otros niños, si son estrechos y prolongados); • deportes de contacto (judo, lucha) o colectivos (rugby), si los contactos de proximidad son prolongados; • fiestas, si la proximidad es inferior a 1 metro y mayor de 2 horas. Por último, la profilaxis antibiótica de la persona infectada no es útil tras el tratamiento curativo de una meningitis purulenta

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En Francia se han determinado las modalidades profilácticas en las personas afectadas y en los contactos. Debe hacerse con el menor retraso posible: de 24 a 48 horas a partir del diagnóstico confirmado de una infección invasora por meningococos (estudio del LCR, hemocultivo). No es útil pasados 10 días a partir del primer contacto con el enfermo (el período de incubación de las infecciones meningocócicas es de 2 a 10 días); Quimioprofilaxis: ¿por qué? Los criterios de elección del antibiótico son los siguientes: • que sea eficaz frente a Neisseria meningitides y que no seleccione a cepas resistentes; • que alcance concentraciones salivales superiores a la CMI para Neisseria meningitides; • que ejerza una acción rápida y prolongada y que no trate parcialmente una posible infección invasora. El antibiótico que mejor responde a estos criterios es la rifampicina. Su eficacia reduce los casos secundarios a menos del 2%. Quimioprofilaxis: ¿cómo? Las formas de prescripción son: rifampicina por vía oral durante 2 días en las siguientes dosis: • recién nacido menor de 1 mes, 5 mg/kg 2 veces al día (10 mg/kg/día); • lactantes y niños (1 mes a 15 años), 10 mg/kg 2 veces al día (20 mg/kg/día); • adulto, 600 mg veces al día. Es importante advertir a todas las jóvenes y mujeres en edad fértil la disminución de la eficacia de los anticonceptivos orales durante el uso de este medicamento y la necesidad de utilizar un método anticonceptivo mecánico. También conviene alertar a los adultos de que la rifampicina puede producir una coloración roja de las secreciones y colorear de manera permanente las lentes de contacto blandas. Cuando la rifampicina está contraindicada, se recomienda administrar espiramicina durante 5 días: • lactantes y niños, 75.000 UI/kg, 2 veces al día; • adultos, 3.000.000 UI/kg, 2 veces al día. Medidas indispensables Siempre que se aísle una cepa de meningococo, deberá comunicarse el hecho a las autoridades sanitarias. La declaración de la meningitis meningocócica es obligatoria en todos los países industrializados y debe hacerse sin retraso. Las características del dispositivo de declaración y gestión de los casos corresponden a los organismos pertinentes. Para garantizar un seguimiento epidemiológico adecuado, después de la comunicación oral debe hacerse un informe por escrito. Medidas ineficaces e inútiles • Desinfección rinofaríngea; estudio de muestras rinofaríngeas. • Alejamiento de los contactos (en especial, alejamiento de los contactos escolares de los hermanos). • Desinfección y cierre de los establecimientos (p. ej., escolares) frecuentados por el enfermo. Pediatría

Meningitis purulentas del recién nacido, el lactante y el niño ¶ E – 4-210-B-10

Paciente

Contactos personales

Urbano

Medio familiar

Medio extrafamiliar

Paciente que vive solo

Amigos íntimos

Colectividades

Colectividades infantiles Colectivida des de adultos

Vida en institución

Nadie afectado por la profilaxis

Solo en la habitación

Internado, centro de vacaciones

Amigos íntimos, nadie en la misma habitación

Maternidad, guardería

Todos los niños de la sección + personal de la sección

Centro bien ventilado

Niños con las mismas actividades

Centro preescolar

Toda la clase + niños con las mismas actividades + personal de la clase

Trabajo

Universidad

Escuela primaria, colegio, instituto

Vecino de clase

Medio hospitalario

Práctica de boca a boca, intubación sin mascarilla

Figura 7. Personas objeto de la profilaxis.

Prevención vacunal en los contactos La aparición de un caso de infección meningocócica generalizada en una colectividad indica la existencia de una cepa patógena circulante. Como sucede con la quimioprofilaxis, no hay motivo para vacunar a los contactos que no formen parte del entorno del paciente de manera estrecha y repetida o que hayan permanecido en la misma colectividad durante las semanas que siguen al último contacto con el mismo. Vacunas disponibles. En la actualidad, no se dispone de vacunas contra el meningococo del grupo B, que es el más frecuente en Francia (alrededor de dos terceras partes de los casos). Sólo es posible la vacunación contra los serotipos A, C, Y y W135. Existen dos tipos de vacunas. Vacuna antimeningocócica de polisacáridos capsulares A + C. Se considera conveniente retrasar la vacunación hasta después de los 18 meses. En caso de contacto con un enfermo infectado por el meningococo A, el plazo puede reducirse a la edad de 6 meses. La respuesta inmunitaria es breve (2 a 3 años) y no existe efecto de recuerdo. Vacuna antimeningocócica conjugada contra el serotipo C. La conjugación de un antígeno polisacárido y una proteína portadora que transforma a este último en antígeno Pediatría

dependiente de T incrementa la inmunogenicidad y, sobre todo, permite conseguir respuestas de anticuerpos desde los 2 meses de edad. Existen tres presentaciones comercializadas. También se dispone de la vacuna tetravalente de polisacáridos que contiene polisacáridos A/C/Y/W135, pero sólo se utiliza de forma preferente a partir de los 18 meses o 2 años, salvo contagio o situación epidémica especial. Indicaciones de la vacunación. La vacunación sólo está justificada cuando se ha identificado el serogrupo del meningococo, pero entonces debe administrarse rápidamente, con un retraso máximo de 10 días a partir de la aparición de la enfermedad y como complemento de la quimioprofilaxis. Sólo se propone a los siguientes contactos: • entorno próximo al paciente; • niños expuestos de forma prolongada o repetida en la colectividad frecuentada por el enfermo durante las semanas que siguieron al último contacto. La inmunidad aparece tras un promedio de 10 días desde la vacunación y dura de 3 a 4 años. Excepto en situaciones de contagio (situaciones profilácticas generales), las indicaciones de la vacuna contra el meningococo son: • A/C/Y/W135: peregrinos a La Meca;

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septicemias hospitalarias [46]. Su mortalidad varía entre el 5 y el 20% según la edad. Las secuelas, sobre todo sensoriales, siguen siendo frecuentes y afectan al 10-30% de los niños [45]. El uso de una fluoroquinolona asociada al tratamiento antibiótico convencional con b-lactámicos y aminoglucósidos persigue reducir las complicaciones intracerebrales y, en especial, los abscesos.

• A + C: viajeros que van a una zona de riesgo en período epidémico. La indicación de la vacunación sistemática con la vacuna antimeningocócica C conjugada sigue siendo objeto de discusión en muchos países, por el temor a introducir modificaciones epidemiológicas en los subgrupos de meningococos.

Haemophilus influenzae b

Fisiopatología

Las meningitis por este microorganismo son hoy excepcionales gracias a la generalización de las medidas de vacunación preventiva con la vacuna anti-Haemophilus conjugada.

La invasión de los espacios meníngeos en los plexos coroideos es secundaria a una fase de bacteriemia, de origen digestivo en la mayoría de los recién nacidos. El riesgo de invasión meníngea depende de la concentración sanguínea del microorganismo y es del 5% con concentraciones sanguíneas de Escherichia coli <103/ml y del 55% con concentraciones ≥103/ ml [47]. La formación de abscesos ocurre durante la fase de invasión bacteriana. La interacción entre los macrófagos y las bacterias induce una «cascada inflamatoria» debida a la secreción de citocinas (TNF, IL1 e IL6) [48], que ejercen una efecto muy negativo sobre la función neurológica. Las citocinas provocan cambios en las paredes celulares que son los responsables del edema cerebral. La virulencia específica de los microorganismos y la inmadurez inmunitaria del huésped explican la frecuencia de las localizaciones extrameníngeas y el mal pronóstico.

Aislamiento Debe garantizarse mientras persistan los signos clínicos. Profilaxis antibiótica Debe hacerse en los contactos, es decir, en todos los miembros de la familia del caso índex (sobre todo en los niños menores de 4 años no vacunados). Es inútil: • en los niños del entorno inmediato vacunados ya correctamente con la vacuna anti-Haemophilus b; • en las personas enfermas y tratadas con C3G inyectable (cefotaxima o ceftriaxona), pues estos fármacos eliminan el riesgo de convertirse en portador rinofaríngeo del microorganismo. El antibiótico recomendado es también rifampicina (20 mg/ kg/día) en una sola toma durante 4 días.

Epidemiología Las infecciones bacterianas neonatales se dividen en las formas precoces maternofetales, que se manifiestan entre el primer y el cuarto día de vida, y las formas tardías, que lo hacen entre los días 5 y 28. Las primeras son, en general, secundarias a la contaminación prenatal, mientras que las modalidades de contagio en las formas tardías son heterogéneas [45] y se desarrollan a partir de microorganismos del entorno familiar, como la leche materna, o del entorno hospitalario. La incidencia de meningitis precoz es del 0,5-1‰ de los recién nacidos y las formas tardías afectan a ≤2‰ de los nacidos vivos [49]. La frecuencia de hemocultivos positivos, que oscila entre el 70 y el 75%, confirma la importancia de la bacteriemia, pues en otras infecciones maternofetales sólo son positivos en el 5-7% de los casos [49]. En Europa, el microorganismo predominante en las meningitis precoces de los recién nacidos a término es el estreptococo del grupo B (EGB), que produce un 93% de los casos; sin embargo su frecuencia es menor en las formas tardías, 52 frente a 36% de casos debidos a Escherichia coli. No obstante, en los prematuros, el microorganismo predominante es Escherichia coli, tanto en las formas precoces (54 frente a 36% para el EGB), como en las tardías (54 frente a 23%). Los serotipos más frecuentes son BIII (80,2% de los estreptococos) y K1 (90% de Escherichia coli) [49]. La epidemiología de las meningitis primitivas varía mucho según los distintos países. En las formas precoces observadas en los países desarrollados predomina el EGB, mientras que en los países en vías de desarrollo (África, Asia y América del Sur) dominan las enterobacterias [50]. Las infecciones hospitalarias pueden complicarse también por una afectación meníngea debida a los microorganismos del entorno o de la flora digestiva tales como Enterobacter, Serratia, Pseudomonas, etc.; en todo, caso parece subestimarse la responsabilidad de los estafilococos coagulasa positivos [51]. El descubrimiento de micoplasmas (sobre todo de Ureaplasma urealyticum) en el LCR plantea el problema de su carácter patógeno, ya que se han descrito casos de curación espontánea. Las meningitis por Proteus son raras y a menudo se complican con abscesos cerebrales.

Declaración La declaración del caso índice no es obligatoria en Francia pero sí en otros países, como España.

Neumococo Las meningitis purulentas por neumococo no son epidémicas. La vacunación y la profilaxis antibiótica son inútiles en los contactos. La declaración del caso índice no es obligatoria. Vacunación Se sitúa en el marco general de la prevención de las infecciones invasoras infantiles por neumococos. La edad óptima se sitúa antes del pico de edad de frecuencia de las meningitis por este microorganismo (4 a 6 meses de vida). Por ello: • la vacuna contra los polisacáridos del neumococo con 23 valencias no es adecuada, dada su falta de capacidad inmunógena antes de los 2 años; • por el contrario, la vacuna antineumocócica conjugada, basada en el acoplamiento de los polisacáridos capsulares a una proteína y que garantiza una respuesta dependiente de T, induce una respuesta inmunitaria potente en los niños menores de 2 años. La generalización de la práctica precoz de la inmunización con una vacuna de estas características (2.°, 3.er, 4.° mes y recuerdo a los 12-15 meses) supondría una reducción de más del 80% de las meningitis purulentas por neumococos. Este tipo de vacuna contribuye también a reducir el estado de portador faríngeo de los serotipos resistentes y a su sustitución por serotipos sensibles.

■ Meningitis neonatales Las meningitis del período neonatal pueden ser bacterianas, víricas o, excepcionalmente, micóticas. Las meningitis bacterianas del recién nacido plantean problemas diagnósticos y terapéuticos difíciles [45]. Su epidemiología varía según la edad de aparición: precoz (0 a 4 días de vida o tardía (5 a 28 días). Desde el punto de vista microbiológico, en las formas precoces predominan los estreptococos del grupo B (EGB), mientras que en las tardías es más frecuente Escherichia coli [46]. El diagnóstico se basa en la punción lumbar cuya indicación, sistemática o no, sigue siendo controvertida, tanto como parte de la exploración de las infecciones maternofiliales como en el marco de las

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Datos clínicos y de laboratorio Diagnóstico (Fig. 8) Los signos clínicos son poco específicos porque las alteraciones de la reactividad y del tono pueden revelar una infección sin afectación neurológica y, a la inversa, el 37% de las meningitis no se asocian a signos de alarma neurológica [52]. La fiebre, Pediatría

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1.

Meningitis precoces (0-4 días) sospecha de infección

Sin signos neurológicos (=30%)

Con signos neurológicos

PL*

PL inmediata si:* - fiebre - CRP muy elevada (?)

Antibióticos

- secundariamente si hemocultivo (+)

Función celular Glucosa, Gram, estudio inflamatorio * contraindicación transitoria en caso de inestabilidad hemodinámica o respiratoria

2.

Meningitis tardías (D5-28)

PL en caso de fiebre, trastornos neurológicos o ambos Infección urinaria (examen directo) o secundaria si hemocultivo +

Antibióticos si transaminasas o hay antecedentes de herpes materno: + aciclovir Figura 8. Árbol de decisiones. Árbol diagnóstico de las meningitis neonatales. PL: punción lumbar; CRP: proteína C reactiva.

los trastornos de la conciencia, las convulsiones, el abombamiento de la fontanela o la hiperalgesia en un recién nacido son datos que pueden hacen pesar en el diagnóstico de meningitis neonatal. A esta edad, la hipotonía puede sustituir a la hipertonía axial. El único medio diagnóstico es la punción lumbar, cualquiera que sea la edad. En una serie francesa reciente, la frecuencia de la meningitis bacteriana fue del 3,73% en los recién nacidos a término hospitalizados y del 0,55% en los prematuros con sospecha de infección [53] . El escaso «rendimiento» de la punción lumbar (0,57%), y la frecuencia de los LCR traumáticos (50,7%) y de contaminaciones (77%), llevan a plantear con regularidad el lugar que debe ocupar la punción lumbar en las infecciones neonatales. Sin embargo, la demostración de la localización meníngea tiene una implicación terapéutica esencial. El enfoque diagnóstico podría ser más fácil si se disociaran las formas precoces y las tardías. En los primeros días de vida, la existencia de signos neurológicos, de un síndrome inflamatorio importante o, de manera retrospectiva, la positividad del hemocultivo obligan a realizar una punción lumbar antes de instaurar el tratamiento o en las horas siguientes, si ya se ha iniciado. • En las formas tardías primitivas, la sospecha de infección depende, en general, de los signos clínicos generales, en especial de la fiebre. La punción lumbar es indispensable, al igual que el estudio citobacteriológico de la orina (ECBO) y el hemocultivo. • En las formas hospitalarias, parece que la frecuencia de las localizaciones meníngeas de las septicemias secundarias, en especial por estafilococo coagulasa, está infravalorada y es probable que la punción lumbar deba ser sistemática, sobre todo cuando el hemocultivo es positivo. En todo caso, si el recién nacido se encuentra en un estado séptico grave, será necesario diferir la punción lumbar ya que, aunque después de 24 horas de antibioticoterapia el LCR suele ser estéril, la reacción celular permite establecer un diagnóstico retrospectivo. Pediatría

Las alteraciones del LCR son variables y dependen del intervalo transcurrido entre el inicio de la infección y la punción lumbar. Una hipercelularidad superior a 30/mm3 con predominio de polimorfonucleares, un aumento moderado de la albúmina y, sobre todo, la disminución del cociente glucorraquia/glucemia por debajo de 0,40 son datos a favor de un diagnóstico que se confirmará con el cultivo. La demostración de antígenos solubles (EGB o Escherichia coli K1) en el LCR permite un diagnóstico bacteriológico más rápido. El ascenso de la proteinorraquia es variable (normal hasta 1,30 g/l). Es raro que la concentración de cloro disminuya en la fase inicial y, en general, sigue la evolución de la cloremia. El análisis del LCR permite eliminar también los otros diagnósticos, además de la ausencia de afectación meníngea: • las meningitis por hongos (Candida), más frecuentes en los prematuros; • las meningitis por enterovirus, cuya sintomatología clínica suele equívoca; la reacción celular es variable pero puede ser importante y la glucorraquia es normal. La reacción en cadena de la polimerasa (PCR) específica efectuada en el LCR ± sangre y orina permite confirmar el diagnóstico; • la meningoencefalitis herpética, en la que la reacción celular es variable y la glucorraquia normal. Sólo la PCR permite el diagnóstico. Mientras se esperan los resultados, se añade quimioterapia antivírica (aciclovir) a la antibioticoterapia.

Evolución con el tratamiento La vigilancia permite la detección de complicaciones precoces tales como los movimientos anormales o los trastornos de la reactividad. La ecografía a través de la fontanela (ETF) no tiene interés diagnóstico, pero durante la evolución puede mostrar una ventriculitis, con imágenes hiperecogénicas en «copos de nieve» en la luz ventricular y/o un aumento del volumen ventricular que indica una hidrocefalia inicial asociada a la reacción inflamatoria. Estas complicaciones pueden encontrarse con cualquier microorganismo y se manifiestan con trastornos neurológicos, el retraso en la esterilización del LCR y/o una

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hipoglucorraquia persistente. Los estudios de imagen (ETF, TC y sobre todo RM) también muestran los abscesos, cuya localización puede ser única o múltiple. Hasta la introducción de las quinolonas, su frecuencia era muy elevada, alrededor del 20% de los casos [54] . Es posible que cedan con un tratamiento antibiótico prolongado, pero la punción evacuadora facilita la curación. Los infartos isquémicohemorrágicos, cuyo diagnóstico se hace con estudios de imagen cerebral, RM y ETF, suelen manifestarse con convulsiones generalizadas y persistentes. El riesgo de recaída por el mismo microorganismo es más frecuente que el de recidiva y se observa más a menudo con las enterobacterias que con el EGB. Se previene con un tratamiento prolongado, de duración muy superior al de las meningitis del lactante. La mortalidad varía según los estudios del 0 al 44% y la morbilidad oscila entre el 30 y el 50%, dependiendo también de las lesiones isquémicas o hemorrágicas asociadas, sobre todo en el prematuro [45]. Las secuelas son tanto más frecuentes cuanto mayor es la concentración de microorganismos, que refleja el mayor intervalo hasta el diagnóstico. En el seguimiento sistemático, cuya duración debe ser de al menos 2 años, pueden detectarse retrasos intelectuales o sensoriales, sobre todo visuales y auditivos [45].

Tratamiento Tratamiento curativo La antibioticoterapia parenteral es igual a la de las infecciones sistémicas neonatales, a la que, en la fase inicial, se asocian amoxicilina, cefotaxima y un aminoglucósido [45]. La dosis de los b-lactámicos se duplica desde el inicio del tratamiento. Una vez identificado el microorganismo, se interrumpe la administración de amoxicilina o, con menos frecuencia, de la cefalosporina. Si se trata de Escherichia coli, incluso de cepas sensibles a ampicilina, se mantendrá la cefotaxima, debido a su mejor índice terapéutico. En cuanto al EGB, las CMI de cefotaxima y de ampicilina son idénticas. El tratamiento de las meningitis por Listeria consiste en ampicilina + gentamicina. El aminoglucósido se administra sólo por vía intravenosa (en 20-30 minutos) y se mantiene habitualmente durante 5-10 días. Aunque no se ha efectuado ninguna valoración al respecto, es preferible la administración de una sola dosis al día, ya que con ello se consiguen concentraciones más elevadas en el LCR. El b-lactámico se mantiene durante 21 días sea cual sea el microorganismo, aunque puede reducirse a 15 días en los casos de EGB y Listeria, en los casos de evolución inicial favorable y en ausencia de complicaciones precoces y de localizaciones secundarias. La eficacia se demuestra desde el punto de vista bacteriológico por la esterilización del LCR a las 36-48 horas del inicio del tratamiento; la muestra obtenida 48 horas después de finalizar el tratamiento permite un control bacteriológico, pero sobre todo la comprobación de las constantes bioquímicas, de la albúmina y, en especial, de la glucosa, cuyo descenso persistente obliga a plantear la hipótesis de una ventriculitis.

tolerancia de las fluoroquinolonas es buena tanto en los recién nacidos como en los lactantes, observándose toxicidad del sistema nervioso central en un 0,9-2,1% de los casos.

■ Conclusión

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Las meningitis bacterianas infantiles son una urgencia diagnóstica y terapéutica. Una buena valoración semiológica, sobre todo en el lactante, permite llegar a un diagnóstico que, en general, es fácil y a la instauración de una terapéutica adecuada que se adapta de inmediato al microorganismo presuntamente responsable y cuya precocidad es una de las mejores garantías para un buen pronóstico.

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A. Bourrillon, Professeur, chef de service ([email protected]). Service de pédiatrie générale, Hôpital Robert Debré, 48, boulevard Sérurier, 75019 Paris, France. Y. Aujard, Professeur, chef de service. Service de réanimation et de pédiatrie néonatales, Hôpital Robert Debré, 48, boulevard Sérurier, 75019 Paris, France. E. Bingen, Professeur, chef de service. Service de bactériologie, Hôpital Robert Debré, 48, boulevard Sérurier, 75019 Paris, France. Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo original: Bourrillon A., Aujard Y., Bingen E. Méningites purulentes du nouveau-né, du nourrisson, et de l’enfant. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Pédiatrie/Maladies infectieuses, 4-210-B-10, 2006.

Disponible en www.emc-consulte.com/es Algoritmos

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