Múltiples hemangiomas anastomosantes y lesiones precursoras de carcinoma de células renales asociado a enfermedad renal quística adquirida

Múltiples hemangiomas anastomosantes y lesiones precursoras de carcinoma de células renales asociado a enfermedad renal quística adquirida

Rev Esp Patol. 2015;48(2):103---108 Patología R E V I S TA E S PA Ñ O L A D E www.elsevier.es/patologia ARTÍCULO BREVE Múltiples hemangiomas ana...

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Rev Esp Patol. 2015;48(2):103---108

Patología R E V I S TA

E S PA Ñ O L A

D E

www.elsevier.es/patologia

ARTÍCULO BREVE

Múltiples hemangiomas anastomosantes y lesiones precursoras de carcinoma de células renales asociado a enfermedad renal quística adquirida Alejandro Rubio Fernández ∗ , Mario Díaz Delgado y Alicia Hernández Amate Servicio de Anatomía Patológica, Complejo Hospitalario Universitario de Badajoz, Badajoz, Espa˜ na Recibido el 10 de julio de 2014; aceptado el 3 de septiembre de 2014 Disponible en Internet el 16 de octubre de 2014

PALABRAS CLAVE Hemangioma anastomosante; Enfermedad renal quística adquirida; Lesión precursora

KEYWORDS Anastomosing hemangiomas; acquired cystic kidney disease; precursor lesions.



Resumen En los últimos a˜ nos el campo de la uropatología ha sufrido grandes avances en el conocimiento de los tumores epiteliales renales con un creciente interés centrado en la definición y caracterización de las lesiones precursoras del carcinoma de células renales. La presencia de dichas lesiones se ha asociado en ocasiones a ri˜ nones en fase terminal con enfermedad renal quística adquirida. Así mismo se ha descrito recientemente la coexistencia de hemannón en fase terminal por giomas anastomosantes en dicho contexto. Presentamos un caso de ri˜ nefropatía lúpica en hemodiálisis con presencia de múltiples hemangiomas anastomosantes, enfermedad renal quística adquirida y lesiones precursoras de carcinoma de células renales, realizando una revisión de las características clínicas, histológicas e inmunohistoquímicas de las mismas. © 2014 SEAP y SEC. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.

Multiple anastomosing haemangiomas and precursor lesions of renal cell carcinoma associated with acquired cystic kidney disease Abstract Over the last few years remarkable progress has been made in the field of uropathology. Epithelial renal tumours have been a subject of debate with special interest in the definition and characterization of its precursors lesions. Its presence has been associated with end-stage kidney disease due to acquired cystic kidney disease. Moreover, recently the coexistence of anastomosing hemangiomas has been reported in this context. We report a case of end-stage kidney disease due to lupus nephritis in haemodialysis with the presence of multiple anastomosing haemangiomas, acquired cystic renal disease and precursor lesions of renal cell carcinoma and discuss its clinical, histological and immunohistochemical features. © 2014 SEAP y SEC. Published by Elsevier España, S.L.U. All rights reserved.

Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (A. Rubio Fernández).

http://dx.doi.org/10.1016/j.patol.2014.09.005 1699-8855/© 2014 SEAP y SEC. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.

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Introducción El campo de la uropatología ha sido objeto de enorme interés en los últimos a˜ nos sufriendo grandes avances en el conocimiento de los tumores epiteliales renales, materializándose dichos adelantos finalmente en la actual clasificación de las neoplasias renales de Vancouver realizada por la Sociedad Internacional de Patología Urológica (ISUP)1 . En dicha conferencia se definieron nuevas entidades como el carcinoma de células renales (CCR) tubuloquístico, la familia de CCR asociados traslocación en MifT, el CCR asociado al síndrome de leiomiomatosis hereditaria, el CCR tubulopapilar de células claras y el CCR asociado a enfermedad renal quística adquirida (ERQA), encontrándose los dos últimos relacionados con ri˜ nones en fase terminal. Si bien los esfuerzos de investigación se han centrado en el estudio de las neoplasias epiteliales renales algunos estudios recientes como el de Kryvenko2 describe la coexistencia de 35 hemangiomas anastomosantes en 16 pacientes con ri˜ nón en fase terminal por diversas etiologías, de los cuales 9 presentaban ERQA y 3 de ellos además mostraron lesiones precursoras de CCR asociado a ERQA. Aunque se han descrito casos de hemangiomas anastomosantes en localizaciones como testículo3 , hígado, tracto gastrointestinal4 , ovario5 y glándula suprarrenal6 las neoplasias vasculares son los tumores primarios renales menos frecuentes7 . En el caso del hemangioma anastomosante es una lesión bien delimitada, localizada frecuentemente en la médula renal y el tejido adiposo del seno renal, compuesta por capilares de tipo sinusoidal aislados o conectados revestidos por endotelio plano u ocasionalmente en tachuela inmersos en un estroma formado por escasas células fusiformes sin expresión de CD342 . La ERQA consiste en la aparición de múltiples lesiones quísticas en pacientes con insuficiencia renal crónica terminal sometidos a hemodiálisis y/o diálisis peritoneal prolongadas, observándose en el 80-90% de los pacientes en dicha situación8 . Se ha descrito la aparición de CCR asociado a ERQA del 3 al 7% de los pacientes aquejados de dicha enfermedad siendo el riesgo de desarrollo de estas neoplasias 100 veces mayor que en la población general, si bien los CCR asociados a ERQA parecen presentar un pronóstico más favorable que los CCR no asociados a ERQA. El CCR asociado a ERQA se caracteriza por la presencia de una tumoración macroscópicamente visible que histológicamente muestra varios patrones de crecimiento (sólido, papilar, acinar, cribiforme y tubuloquístico), células con abundante citoplasma eosinófilo en ocasiones muy vacuolado con apariencia cribiforme y núcleos redondos u ovalados con nucléolo prominente, con abundantes cristales de oxalato cálcico intratumorales9 . Como se ha comentado previamente2 , en referencia a ri˜ nones en los que coexisten hemangiomas anastomosantes y ERQA se han descrito lesiones precursoras de CCR asociado a ERQA, mostrando características histológicas similares a estos últimos pero sin observarse tumor macroscópicamente evidente. En este artículo presentamos un caso de ri˜ nón en fase terminal por nefropatía lúpica en hemodiálisis con presencia de múltiples hemangiomas anastomosantes, ERQA y lesiones precursoras de CCR asociado a ERQA, siendo estas últimas entidades poco conocidas e infradiagnosticadas. Además

A. Rubio Fernández et al realizamos una revisión de las características clínicas, histológicas e inmunohistoquímicas de dichas lesiones.

Descripción del caso clínico Se trata de un hombre de 41 a˜ nos con nefropatía lúpica diagnosticada en 2007 con régimen de hemodiálisis instaurado desde 2008 hasta la actualidad. En el transcurso de su enfermedad desarrolló episodios de infarto agudo de miocardio, edema agudo de pulmón, shock de tipo alérgico tras administración de contraste intravenoso y hematoma en ri˜ nón derecho. Analíticamente el paciente mostraba títulos altos de anticuerpos anticoagulante lúpico y un tiempo de tromboplastina parcial activada elevado. En el seguimiento radiológico de su enfermedad se apreció en inicio una disminución en el tama˜ no de ambos ri˜ nones presentando aspecto atrófico con posterior desarrollo de múltiples quistes bilaterales de predominio en ri˜ nón izquierdo. Además se objetivó la presencia de una lesión parcialmente definida de 2,4 cm en el polo inferior del ri˜ nón derecho. Con la sospecha de dudosa tumoración renal se realiza nefrectomía radical siendo remitida al servicio de Anatomía Patológica. La pieza nón derecho con tejido medía 16 x 10 x 8 cm y presentaba ri˜ adiposo perirrenal y glándula suprarrenal derecha de 5 x 2,2 x 0,5 cm. Macroscópicamente se observó un gran hematoma subcapsular de 8 x 4,5 cm así como múltiples lesiones de apariencia esponjosa, color pardusco, bien delimitadas y parcialmente encapsuladas, de localización medular provocando protrusión hacia la corteza renal y el tejido adiposo del seno renal. Histológicamente se observaron numerosas neoplasias bien circunscritas respecto al parénquima renal, parcialmente encapsuladas, situadas en la médula renal y extendiéndose hacia el tejido adiposo del seno renal y compuestas por espacios vasculares de tipo capilar inmersas en un estroma colagenizado con presencia de escasas células fusiformes sin atipia (fig. 1A). Dichos vasos en ocasiones formaban estructuras ramificadas presentando un revestimiento de células endoteliales aplanadas o redondas sin atipia ni figuras de mitosis. A nivel intraluminal se apreciaron ocasionalmente acúmulos de macrófagos espumosos (fig. 1B) así como focos de hematopoyesis extramedular. El estudio inmunohistoquímico reveló expresión de CD34 (fig. 1C) y CD31 (fig. 1D) en las células endoteliales, sin embargo las células estromales no mostraron tinción para dichos marcadores. Las neoplasias descritas fueron diagnosticadas como hemangiomas anastomosantes. El parénquima renal mostraba hallazgos histológicos propios del ri˜ nón en fase terminal con áreas de fibrosis intersticial, atrofia tubular, así como glomeruloesclerosis y signos de fibrosis subintimal de vasos arteriales. De forma característica se observó la presencia de múltiples quistes afectando de forma difusa a la corteza renal, hallándose revestidos por un epitelio plano/cúbico sin atipia. Focalmente dichos quistes mostraban depósitos birrefringentes de oxalato-cálcico. Los hallazgos descritos correspondían a una enfermedad renal quística adquirida. Además se observaron múltiples áreas lesionales quísticas y tubulares midiendo entre 0,1 y 2,5 cm revestidas por una capa de epitelio pseudoestratificado (fig. 2A) en

Hemangiomas anastomosantes y lesiones precursoras de carcinoma renal

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Figura 1 Hemangiomas anastomosantes: histología y estudio inmunohistoquímico. A) Se aprecia una lesión compuesta por espacios vasculares de tipo capilar ramificados con un estroma colagenizado y presencia de escasas células fusiformes sin atipia. B) Los vasos tumorales presentaban ocasionalmente acúmulos de macrófagos espumosos intraluminales. C) CD34 (x 100). D) CD31 (x 400).

Figura 2 Lesiones precursoras de CCR asociado a ERQA. A) Se observaron múltiples áreas lesionales quísticas de hasta 2,5 cm revestidas por una capa de epitelio pseudoestratificado con ocasionales zonas hemorrágicas. B) En estrecha relación con los quistes se apreciaban abundantes depósitos birrefringentes de cristales de oxalato cálcico. C) Las células lesionales presentaban contornos bien definidos, con un citoplasma voluminoso, granular y eosinofílico y núcleos vesiculares, ovales o redondos con presencia de un nucléolo evidente. D) En ocasiones las células mostraban una vacuolización citoplasmática dotando a las mismas de un característico aspecto cribiforme.

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Figura 3 Estudio inmunohistoquímico de lesiones precursoras de CCR asociado a ERQA. A) AC9 (x 200). B) CD10 (x 200). C) AMACR (x 200). D) CK7 (x 200).

estrecha relación con abundantes depósitos birrefringentes de cristales de oxalato-cálcico (fig. 2B). Las células presentaban contornos bien definidos, con un citoplasma voluminoso, granular y eosinofílico y núcleos vesiculares, ovales o redondos con presencia de un nucléolo evidente. En ocasiones dichas células mostraban una vacuolización citoplasmática dotando a las mismas de un aspecto cribiforme característico (fig. 2C y D). En los quistes de mayor tama˜ no se observaba abundante material hemático (fig. 2A). Dichas lesiones quísticas se encontraban separadas entre sí sin formar una masa definida macroscópicamente visible. Inmunohistoquímicamente las células de estos quistes expresaban de forma difusa anhidrasa carbónica IX (AC9) (con un patrón luminal acentuado) (fig. 3A), CD10 (fig. 3B) y AMACR (fig. 3C) y mostraron tinción focal para CK7 (fig. 3D). Los quistes descritos fueron diagnosticados como lesiones precursoras de CCR asociado a ERQA. Actualmente el paciente se encuentra estable sin presentar complicaciones asociadas al tratamiento quirúrgico.

Discusión En octubre de 2013 la Sociedad Internacional de Patología Urológica publicó la actualización en la clasificación de neoplasias epiteliales renales introduciendo nuevas entidades y cambios respecto a la clasificación de tumores renales de la Organización Mundial de la Salud. Entre las nuevas entidades descritas se encuentran el CCR tubuloquístico, los CCR asociados a traslocaciones en la familia MifT, el CCR asociado a leiomiomatosis hereditaria, el CCR tubulopapilar de células claras y el CCR asociado a ERQA, hallándose los dos últimos relacionados con ri˜ nones en fase terminal1 .

El CCR asociado a ERQA se desarrolla en un 3-7% de los pacientes con ERQA teniendo un riesgo 100 veces mayor que la población general y afectando a adultos jóvenes de predominio masculino. El hallazgo de CCR asociado a ERQA suele ser incidental en el contexto del estrecho seguimiento radiológico al que son sometidos dichos pacientes. Pese a tratarse de ri˜ nones en fase terminal el pronóstico de estos tumores parece ser favorable aunque existen datos contradictorios al respecto10 . Arquitecturalmente estas neoplasias presentan diversos patrones de crecimiento incluyendo patrón sólido, papilar, acinar, cribiforme y tubuloquístico. Las células tumorales muestran un citoplasma eosinófilo en ocasiones marcadamente vacuolados, impartiendo una apariencia cribiforme, y un núcleo redondo u oval con nucléolo prominente. Característicamente los CCR asociados a ERQA presentan abundantes cristales de oxalato- cálcico intratumorales. Dichos cristales parecen presentar una relación con el crecimiento de dichos tumores con una fuerte correlación con la duración de la hemodiálisis y el grado de depósito de los mismos. Etiológicamente se ha propuesto la teoría que supone que dichos cristales promueven la formación de quistes y tumores a través de fenómenos de obstrucción mecánica y regulación del ciclo celular tubular. La expresión inmunohistoquímica de CD57 en los CCR asociados a ERQA así como en las regiones quísticas no tumorales en la ERQA sugieren un fenotipo de célula epitelial del asa de Henle, apoyado por la existencia en dicha región renal de canales de cloro como CLC-5 relacionados con litiasis renal y formación de cristales de oxalato. Dada su similitud histogenética emparentada con el asa de Henle se considera que los quistes no tumorales asociados a ERQA son lesiones precursoras del CCR asociado a ERQA10 . A nivel molecular se han observado

Hemangiomas anastomosantes y lesiones precursoras de carcinoma renal ganancias en el cromosoma 7 en las lesiones precursoras con incremento de las mismas con la proliferación del epitelio de los quistes acumulando múltiples trisomías cromosómicas y polisomías en las glándulas cribiformes desembocando finalmente en carcinoma. Estos hallazgos han derivado en la creencia de la existencia de un mecanismo adquirido tipo secuencia «adenoma-carcinoma» para estos tumores10 . La diferencia fundamental entre la lesión precursora de CCR asociado a ERQA y dichas neoplasias es la visualización macroscópica de una masa tumoral, siendo el hallazgo de las lesiones precursoras puramente microscópico. Estas lesiones pueden adquirir una morfología variable en forma de quistes o túbulos, siendo descritos por algunos autores como quistes atípicos11 , con unos rasgos citológicos idénticos a los descritos en los CCR asociados a ERQA. En nuestro caso se observaron múltiples áreas lesionales quísticas y tubulares revestidas por una capa de epitelio pseudoestratificado compuesto por células de contornos bien definidos, con un citoplasma voluminoso, granular y eosinofílico y núcleos vesiculares, ovales o redondos con presencia de un nucléolo evidente. En ocasiones dichas células mostraban una vacuolización citoplasmática dotando a las mismas de un aspecto cribiforme característico. En estrecha relación con dicha celularidad se apreciaron abundantes depósitos birrefringentes de cristales de oxalato-cálcico. Además observamos focalmente en los quistes/túbulos la presencia de una población celular con citoplasma claro y microvacuolado con núcleos irregulares e hipercromáticos, de bordes angulados con un fenotipo vagamente similar al del carcinoma renal tubulopapilar de células claras. En este sentido nuestros hallazgos coinciden con los del reciente trabajo de Hosseini et al.12 en el que los autores, además de sugerir el posible carácter preneoplásico de dichas lesiones describen tres tipos de quistes en función de las características morfológicas del epitelio de revestimiento: células claras, espumosas y eosinófilas. Inmunohistoquímicamente los CCR asociados a ERQA muestran expresión difusa de AE1/AE3, CD10, RCC-Ag y AMACR, con tinción variable para EMA, vimentina y CKBPM con ausencia o expresión focal para CK711,13 . En nuestro caso las células lesionales expresaban de forma difusa los marcadores AC9 (con un patrón luminal acentuado), CD10 y AMACR y mostraron tinción focal para CK712 . Por otro lado, los tumores renales vasculares primarios son raros suponiendo la mayoría de ellos neoplasias benignas o lesiones pseudotumorales7 . Recientemente descrito por Montgomery y Epstein14 el hemangioma anastomosante es un tumor vascular poco frecuente con 36 casos recogidos en la mayor serie descrita2 . Aunque concebidos inicialmente como característicos del tracto genitourinario (ri˜ nón, testículo, ovario) en los últimos a˜ nos diversos autores han informado de su existencia en localizaciones como glándula suprarrenal6 , hígado4 , colon e intestino delgado2 . El tama˜ no medio es de 2 cm con una media de edad al diagnóstico de 53 a˜ nos y un ligero predominio en hombre. Estas lesiones suelen ser unilaterales, dándose en ocasiones casos bilaterales y con frecuencia de forma multifocal. Tradicionalmente se ha pensado que el tumor mesenquimal renal más frecuentemente asociado a ri˜ nón en fase terminal era el hemangioma apareciendo en el 8,8% de los mismos. La revisión de los escasos tumores descritos reveló que los hemangiomas renales diagnosticados

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inicialmente como capilares o cavernosos mostraron, al menos focalmente, características morfológicas compatibles con el hemangioma anastomosante2,7 . En una series de 19 casos el 37% de los hemangiomas anastomosantes se asociaron a ri˜ nón en fase terminal teniendo el 60% de estos pacientes una historia previa de trasplante renal y siendo hallados en el seguimiento de su enfermedad de forma incidental7 . Macroscópicamente los hemangiomas anastomosantes renales muestran predilección por asentar en el tejido adiposo hiliar y la médula renal aunque pueden observarse en corteza renal y tejido adiposo perirrenal. Se trata de lesiones solitarias o múltiples, bien delimitadas, no encapsuladas, con aspecto esponjoso, consistencia blanda y color pardusco. El estudio microscópico a bajo aumento revela lesiones aparentemente bien delimitadas, focalmente infiltrativas, con atrapamiento de túbulos renales normales y áreas más celulares en la periferia e hipocelulares centrales. La neoplasia se encuentra compuesta por vasos de tipo capilar con patrón sinusoidal con tendencia a ramificarse y anastomosarse inmersos en un estroma hialinizado/edematoso formado por células estromales de núcleo redondo u oval dispersas sin atipia. Los vasos capilares se encuentran revestidos por células endoteliales con núcleo plano, redondo u ovalado y ocasionalmente en tachuela sin signos displásicos. En la luz de los vasos sanguíneos tumorales se pueden observar acúmulos de macrófagos, así como crecimiento intravascular y focos de hematopoyesis extramedular. Se ha descrito un caso de policitemia crónica asociado a los mismos. De forma característica los hemangiomas anastomosantes, que en ocasiones pueden sugerir morfológicamente los diagnósticos de angiosarcoma o sarcoma de Kaposi, no presentan figuras de mitosis ni áreas de necrosis. A veces se aprecian áreas infartadas o esclerosadas estromales7 . El estudio inmunohistoquímico de los hemangiomas anastomosantes muestra expresión de los marcadores CD31 y CD34 en las células de revestimiento vascular siendo las células estromales negativas para los mismos. No se ha observado expresión de D2/40, GLUT-1, AE1/AE3, EMA, SMA, HMB45, Melan-A ni HHV-87 . El índice de proliferación celular medido con Ki67 es característicamente bajo. Los hemangiomas anastomosantes, si bien pueden asociarse a hematuria intermitente, dolor en flanco, síntomas del tracto urinario inferior o hematoma subcapsular como en nuestro caso, son neoplasias característicamente indolentes siendo el tratamiento quirúrgico con nefrectomía el más frecuentemente realizado. El crecimiento lento de estos tumores y la ausencia de recurrencias ni metástasis ha hecho que se proponga como alternativa terapéutica la observación y embolización de los mismos15 . En relación a la existencia de proliferaciones vasculares asociadas a otras patologías cabría destacar la descripción realizada por Michal et al.16,17 del tumor angiomioadenomatoso renal benigno, compuesto por túbulos y áreas sólidas de células epiteliales de citoplasma claro entremezcladas con un estroma leiomiomatoso y con un patrón vascular característico disponiéndose los capilares revistiendo la vertiente externa de las estructuras adenomatosas hallándose en íntimo contacto con estas.

108 En resumen, la aparición de hemangiomas anastomosantes en el contexto de ri˜ nones en fase terminal en un importante porcentaje de casos hace su coexistencia con los CCR asociados a ERQA y sus lesiones precursoras/quistes atípicos, también relacionados con pacientes con enfermedad renal terminal, un fenómeno relativamente frecuente. Siendo el diagnóstico de ambas lesiones característicamente incidental el patólogo requiere de un alto nivel de sospecha y encontrarse familiarizado con las mismas para su correcta identificación. El escaso número de hemangiomas anastomosantes y lesiones precursoras de CCR asociado a ERQA descritos impide un conocimiento preciso sobre su pronóstico y posibilidades terapéuticas siendo necesario el estudio de mayores series de casos.

A. Rubio Fernández et al

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Responsabilidades éticas Protección de personas y animales. Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales. Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes. Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.

8. 9. 10.

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Conflicto de intereses 12.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Agradecimientos Los autores agradecen la colaboración del equipo de laboratorio del Hospital Infanta Cristina (Complejo Hospitalario Universitario de Badajoz) por su asistencia técnica.

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