Neutropenia cíclica con anticuerpos antigranulocitarios NA2 y tratamiento con factor estimulante de colonias granulocíticas recombinante

Neutropenia cíclica con anticuerpos antigranulocitarios NA2 y tratamiento con factor estimulante de colonias granulocíticas recombinante

Cartas al Editor ducción de nuevo a hemoglobina mediante la acción de la enzima nicotinamida adenina dinucleótido– citocromo b5 reductasa1. La metahe...

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Cartas al Editor

ducción de nuevo a hemoglobina mediante la acción de la enzima nicotinamida adenina dinucleótido– citocromo b5 reductasa1. La metahemoglobinemia se forma cuando la hemoglobina es oxidada a una velocidad que excede a la capacidad enzimática normal de reducir la hemoglobina. Existen numerosos agentes que pueden estar implicados, entre los que se incluyen fármacos como óxido nítrico, sulfonamidas, benzocaína y prilocaína 2. Se presenta el caso de una niña con probable metahemoglobinemia tras la administración de EMLA® (mezcla de anestésicos locales, lidocaína y prilocaína; Astra Pharma, Mississauga, Ontario, Canadá).

globinemia mayor del 70 % es incompatible con la vida. La respuesta clínica tras el tratamiento con azul de metileno debe observarse dentro de la primera hora de la administración. El tiempo de aparición de los signos clínicos de metahemoglobinemia en nuestro paciente fue similar al tiempo en alcanzar la concentración más alta de metahemoglobina en sangre, descrito en la mayoría de los pacientes después de aplicar la crema EMLA® 5. Creemos que la metahemoglobinemia probablemente esté producida por la dosis masiva de EMLA® aplicada. Así mismo pensamos lo inapropiado de utilizar técnicas de depilación en una niña de 11 años.

Niña de 11 años de edad, previamente sana, que acude al servicio de urgencias por presentar una coloración cutánea azulado-grisácea de unas horas de evolución sin otra sintomatología acompañante. Refiere que varias horas antes se había aplicado 25 g de crema EMLA® en toda la superficie de ambas extremidades inferiores, recubriéndose posteriormente estas con film transparente, según indicación de una clínica de cirugía estética, para la realización de depilación por láser. A la exploración presentaba una temperatura de 36,5 °C; frecuencia cardíaca, 90 lat./min; frecuencia respiratoria, 20 resp./min; presión arterial, 105/60 mmHg; saturación de oxígeno (SaO2) del 86 % (sin mejoría tras administración de oxígeno), con buen estado general, cianosis central y periférica, buena perfusión periférica, sin disminución del nivel de conciencia ni alteración del tono muscular ni de la sensibilidad. La auscultación cardiopulmonar, así como la exploración abdominal, eran normales. Los datos analíticos (hemograma y bioquímica) fueron normales, con una gasometría arterial con un pH 7,46; pCO2: 46 mmHg; presión parcial de oxígeno (pO2): 94 mmHg; HCO3–: 28 mEq/l; exceso de bases: + 9. Valores normales de presión arterial de oxígeno en presencia de cianosis hizo sospechar una metahemoglobinemia. Ante la imposibilidad técnica de determinación urgente de niveles de metahemoglobinemia se realizó tratamiento empírico con descontaminación dérmica (agua, jabón y cepillado) y administración de azul de metileno (1,5 mg/kg disuelto en 100 ml de suero glucosado al 5 %, infundidos durante 10 min) desapareciendo de manera progresiva la sintomatología, y volviendo la coloración mucocutánea normal de la paciente al cabo de una hora. Se mantuvo en observación durante 12 h tras las cuales se le dio el alta hospitalaria.

C. Pérez-Caballero Macarrón, A. Pérez Palomino y L. Moreno Fernández Unidad de Cuidados Intensivos Pediátricos. Hospital San Rafael. Madrid. España.

La crema EMLA® al 5 %, mezcla de lidocaína (25 mg/ml) y prilocaína (25 mg/ml) es un anestésico tópico usado en niños para disminuir el dolor de procedimientos cutáneos 3. Los efectos adversos son mínimos y se limitan a reacciones locales de la piel como palidez y enrojecimiento cutáneo, si bien existe un potencial riesgo de metahemoglobinemia derivado de la capacidad de los metabolitos de la prilocaína de oxidar la hemoglobina. La dosis recomendada en niños y adultos es de 1-2 g aplicados bajo un apósito oclusivo aproximadamente una hora antes del procedimiento. El efecto analgésico del EMLA® varía con la duración de la aplicación y con el intervalo entre la aplicación de la crema y el inicio del procedimiento 4. La metahemoglobinemia se caracteriza por cianosis en ausencia de enfermedad cardíaca o pulmonar, y es refractaria a la administración de oxígeno. En las formas graves los síntomas se relacionan con la hipoxia e incluyen cefalea, debilidad, taquicardia y dificultad respiratoria, presentándose estos síntomas de manera progresiva cuando las concentraciones de metahemoglobina exceden el 20 %. Concentraciones mayores al 50 % ocasionan hipoxemia grave y depresión del SNC. Una metahemo-

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Correspondencia: Dr. C. Pérez-Caballero Macarrón. Travesía de Téllez, 8, 1.º Q. 28007 Madrid. España. Correo electrónico: [email protected]

BIBLIOGRAFÍA 1. Sinisterra S, Miravet E, Alfonso I, Soliz A, Papazian O. Methemoglobinemia in an infant receiving nitric oxide after the use of eutectic mixture of local anesthetic. J Pediatr. 2002;141:285-6. 2. Lukens JN. Methemoglobinemia and other disorders accompanied by cyanosis. En: Lee GR, Foerster J, Lukens JN, editors. Wintrobe’s clinical hematology. 10th edition. Baltimore: Williams and Wilkins; 1999. p. 1046-55. 3. Rosen D, Morris JL, Rosen KR, Valenzuela RC, Vidulich MG, Steelman RJ, et al. Analgesia for pediatric thoracostomy tube removal. Anesth Analg. 2000;90:1025-8. 4. Hahn IH, Hoffman RS, Nelson LS. EMLA-induced methemoglobinemia and systemic topical anesthetic toxicity. J Emerg Med. 2004;26:85-8. 5. Nilsson A, Enberg G, Henneberg S, Danielson K, De Verdier CH. Inverse relationship between age-dependant erythrocyte activity of methaemoglobin reductase and prilocaine-induced methaemoglobinemia during infancy. Br J Anaesth. 1990;64:72-6.

Neutropenia cíclica con anticuerpos antigranulocitarios NA2 y tratamiento con factor estimulante de colonias granulocíticas recombinante Sr. Editor: La neutropenia cíclica (NC) es una enfermedad hematológica poco frecuente que aparece fundamentalmente a partir del primer año de vida. Hasta el año 2002 estaban censadas en el registro internacional de neutropenias crónicas graves un total de 194 pacientes1. La base molecular de la neutropenia clínica resi-

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de en un defecto intrínseco de la granulopoyesis localizado en el cromosoma 19p13.3 donde se encuentra el gen de la proteína elastasa del neutrófilo (ELA2) 2,3. Mutaciones del gen ELA2 inducen una apoptosis intramedular acelerada en estadios muy precoces de maduración del neutrófilo provocando períodos regulares de neutropenia en sangre periférica, aproximadamente cada 21 días 4-6. Durante los episodios de neutropenia puede acompañarse de fiebre, con leve afectación del estado general, úlceras orales, gingivitis y periodontitis. Evoluciona hacia una neutropenia crónica 2,3. El 10 % de los pacientes presentan infecciones graves como neumonía, peritonitis o sepsis 7. Recientemente se ha incorporado el factor estimulante de colonias granulocíticas (G-CSF) al tratamiento con resultados óptimos 8,9. Se presenta un paciente con neutropenia cíclica y anticuerpos IgM antigranulocitarios NA2 positivos, en tratamiento con G-CSF. Adolescente niña de 11 años de edad, de origen rumano, en España desde el año 2003, que consulta por episodios mensuales desde lactante, de aftas y úlceras en cara lateral de la lengua con rechazo del alimento. Durante los primeros años se acompañaba de fiebre y neutropenia en controles hematológicos realizados. Actualmente presenta cada 21-24 días aftas y úlceras linguales dolorosas que duran 4-5 días. El cuadro es afebril con disfagia, anorexia y dificultades para la dicción. Como antecedentes personales refiere apendicectomía, neumonía y celulitis del hueco poplíteo. Los antecedentes familiares eran anodinos. La exploración fuera de los episodios de neutropenia era normal. Tras realizar hemogramas seriados durante 8 semanas identificamos oscilaciones cíclicas en los granulocitos, acmé inferior a 2.500 cél./␮l aproximadamente 17-19 días con descenso gradual hasta un nadir de 0-10 cél./␮l durante 3-5 días, ascendiendo posteriormente (fig. 1). El resto de series hematológicas no variaron, salvo los monocitos que sufrieron una curva en sentido inverso a los granulocitos. Las pruebas complementarias incluyeron bioquímica, vitamina B12, ácido fólico, inmunoglobulinas, complemento, poblaciones linfocitarias, factor reumatoide, anticuerpos antinucleares, anticuerpos antigranulocitarios, serología (TORCH, VHA, VHB, VIH, parvovirus, influenza, Salmonella, Brucella), Helicobacter pylori en heces y medulograma.

Los únicos datos patológicos fueron la presencia de anticuerpos IgM e IgG NA2 antigranulocito mediante inmunofluorescencia por citometría de flujo, test indirecto y directo, respectivamente. En controles posteriores permanecía la positividad sólo en el test directo. El medulograma durante la neutropenia mostraba normalidad en todas las series hematopoyéticas salvo en los granulocitos que mostraban un “stop” madurativo en estadio de mielocitos. Recibió tratamiento con G-CSF (Neupogen®, Amgen, Thousand Oaks, CA, EE.UU.) a dosis de 5 ␮g/kg/día subcutáneo, comenzando en el momento que la cifra de granulocitos inferior a 1.200 cél./␮l (aproximadamente día + 18 desde neutropenia anterior) y hasta que la cifra era superior a 1.000 cél./␮l. En el momento actual presenta ciclos regulares de neutropenia que duran 2 o 3 días con ausencia de sintomatología infecciosa y desaparición de las lesiones bucales.

En nuestra paciente el diagnóstico de neutropenia cíclica se realizó tras la demostración de la periodicidad de la neutropenia 7 . El medulograma con serie granulocítica formada preferentemente por formas inmaduras e historia clínica sugerente apoyaban el diagnóstico. El hallazgo de anticuerpos IgG/IgM antigranulocitarios NA2 nos obligó a realizar el diagnóstico diferencial con la neutropenia autoinmune; neutropenia periférica crónica no cíclica y que se resuelve aproximadamente en un plazo de 6-54 meses, al desaparecer los anticuerpos 10. Hasta nuestro conocimiento, es el primer caso de neutropenia cíclica con anticuerpos antigranulocitarios. El tratamiento inicial con G-CSF quedaba restringido a pacientes con neutropenia cíclica en situaciones de infección grave con riesgo vital y en pacientes adultos. En el momento actual diferentes trabajos han demostrado la eficacia del G-CSF, en dosis de 2-5 ␮g/kg diariamente, o 3 días a la semana en el tratamiento de la neutropenia cíclica, consiguiendo disminuir la duración de los días de neutropenia grave, reduciendo los episodios de aftas y el riesgo de infecciones bacterianas y mejorando la calidad de vida 8,9. En nuestra paciente, tras identificar la cinética de la enfermedad, iniciamos tratamiento con G-CSF obteniendo una disminución en el período de neutropenia (3 días) y ausencia de sintomatología clínica (fig. 2).

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Neutrófilos/μl

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Figura 1. Cinética de los granulocitos.

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4 días

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Figura 2. Cinética de los granulocitos con G-CSF.

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El interés de nuestra comunicación es doble, por un lado el ya mencionado de la presencia de anticuerpos antigranulocitarios y en segundo lugar aportamos un nuevo régimen de tratamiento, que implica conocimiento de la cinética del granulocito, y de las modificaciones que se originan en la misma tras la administración de G-CSF.

L. Barrachina Barberá, A. Pérez Martínez, S. León García, F. Pronzato Cuello, J.M. Martín Arenós y E. Toornador Hospital General de Castellón. España. Correspondencia: Dr. L. Barrachina Barberá. Servicio de Pediatría. Hospital General de Castellón. Avda. Benicassim, s/n. 12004 Castellón. España. Correo electrónico: [email protected]

BIBLIOGRAFÍA 1. The Severe Chronic Neutropenia International Registry. Physician Newsletter Updates 2000-2002. Disponible en: http://depts. washington.edu/registry/ 2. Dinauer M. The phagocyte system and disorders of granulopoiesis and granulocyte function. En: Nathan D, Orkin S, Ginsburg D, Look A, editors. Hematology of infancy and childhood 6.ª ed. Philadelphia: Saunders; 2003. p. 923-1010. 3. Dale D, Person R, Bolyard A, Aprikyan A, Bos C, Bonilla MA, et al. Mutations in the gene encoding neutropil elastase in congenital and cyclic neutropenia. Blood. 2000;96:2317-22. 4. Bellané-Chantelot C, Clauin S, Leblanc T, Cassinat B, Rodrigues-Lima F, Beaufils S, et al. Mutations in the ELA2 gene correlate with more severe expression of neutropenia: A study of 81 patients from the french Neutropenia Register. Blood. 2003;103:4119-25. 5. Duan Z, Li F, Wechsler J, Meade-White K, Williams K, Benson K, et al. A novel notch protein, N2N, targeted by neutrophil elastase and implicated in hereditary neutropenia. Mol Cell Biol. 2004;24:58-70. 6. Horwitz M, Benson K, Person R, Aprykyan A, Dale D. Mutations in ELA2, encoding neutrophil elastase, define a 21-day biological clock in cyclic haematopoiesis. Nature Genetics. 1999;23:433-6. 7. Dale D, Bolyard A, Aprikyan A. Cyclic neutropenia. Semin Hematol. 2002;2:89-94. 8. Jayabose S, Tugal O, Sandoval C, Li K. Recombinant human granulocyte colony stimulating factor in cyclic neutropenia use in new 3-day-a-week regimen. Am J Pediatr Hematol Oncol. 1994;16:338-40. 9. Schmitz S, Franke H, Wichmann HE, Diehl V. The effect of continuous G-CSF application in human cyclic neutropenia: A model analysis. Br J Haematol. 1995;90:41-7. 10. Bruin M, Vom dem Borne A, Tamminga R, Kleijer M, Bukkelmeijer L, Heas M. Neutrophil antibody specifity in different types of childhood autoimmune neutropenia. Blood. 1999;94: 1797-802.

Alopecia triangular congénita Sr. Editor: La alopecia triangular congénita (ATC) es una alopecia circunscrita no cicatricial que suele localizarse en el área fronto-

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Figura 1. Área alopécica en región frontoparietal derecha.

temporal, de manera unilateral, aunque también existen formas bilaterales 1. La biopsia de la zona afectada muestra una hipoplasia de los folículos pilosos sin otras alteraciones significativas. El diagnóstico es habitualmente clínico. Deben descartarse otras causas de alopecia circunscrita, principalmente la alopecia areata, con la que a menudo se confunde 2. Se trata de un varón de 11 años de edad, asmático, que acudió a nuestro servicio por la presencia de una zona con pelo más fino, claro y escaso en cuero cabelludo, que sus padres habían notado ya desde los primeros meses de vida. Negaban antecedentes traumáticos sobre la zona y lo habían tratado con corticoides de manera tópica y en infiltración. En ningún momento esa zona presentó pérdida total de pelo y tampoco existían antecedentes familiares de procesos similares. En la exploración física se observó, en la región frontoparietal derecha, un área de morfología más o menos triangular, bien delimitada, con ángulos redondeados y de unos 2 × 4 cm de diámetro, cubierta por un pelo más fino y claro que en el resto del cuero cabelludo (fig. 1). La piel subyacente exhibía unas características normales (no existía atrofia, descamación ni cambios de coloración).

La ATC es una forma de alopecia no cicatricial circunscrita descrita por primera vez por Sabouraud en 1905 2. Clínicamente se caracteriza por una zona en cuero cabelludo de pelo más fino y escaso. Habitualmente presenta una morfología más o menos triangular, con ángulos romos y con la base del triángulo en la línea de implantación del pelo2, aunque en ocasiones puede ser ovalada o redonda. Suele localizarse de manera unilateral en el área frontoparietotemporal, y también se han descrito casos que asientan en otras zonas (como la región occipital) e incluso lesiones bilaterales (20 %)1-3. A pesar de su denominación de congénita, puede no hacerse clínicamente evidente hasta la adolescencia o la edad adulta4,5; la mayoría se manifiesta antes de los 6 años. Debido a la variabilidad en la edad de diagnóstico, algunos autores prefieren denominar a esta entidad como alopecia triangular temporal2. Se ha descrito asociada a otros trastornos, como el síndrome de Down6, leuconiquia6, facomatosis pigmentovascular7 y nevo de cabello lanoso8, pero es posible que sean sólo asociaciones casuales. La histopatología presenta unos folículos pilosebáceos hipoplásicos sin alteraciones inflamatorias ni cicatriciales añadidas. El diagnóstico es clínico 8,9, y no suele ser necesario el estudio histopatológico. Además de la historia clínica y la localización, es muy importante el aspecto de la piel afectada, que es normal. El diagnóstico diferencial debe hacerse con otras causas de alope-

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