Physiopathologie de la douleur au cours de la maladie veineuse

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Journal des Maladies Vasculaires 32 (2007) 1–7 MISE AU POINT Physiopathologie de la douleur au cours de la maladie veineuse Pathophysiology of pain ...

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Journal des Maladies Vasculaires 32 (2007) 1–7

MISE AU POINT

Physiopathologie de la douleur au cours de la maladie veineuse Pathophysiology of pain in venous disease N. Danziger Fédération de neurophysiologie clinique, consultation de la douleur et Inserm U713, faculté de médecine de la PitiéSalpêtrière, 91, boulevard de l’hôpital, 75013 Paris, France Reçu le 17 juillet 2006 ; accepté le 19 octobre 2006

MOTS CLÉS Douleur ; Maladie veineuse ; Inflammation

Résumé La douleur constitue la principale plainte conduisant au diagnostic de maladie veineuse et retentit de façon significative sur la qualité de vie des patients. Cependant, pour le clinicien comme pour le chercheur, la douleur liée à la maladie veineuse est difficile à appréhender, à la fois en raison de son caractère multiforme et du fait de l’absence de relation étroite entre la symptomatologie douloureuse et la sévérité de la maladie veineuse. Les hypothèses actuelles concernant les mécanismes de la douleur au cours de la maladie veineuse privilégient une origine inflammatoire locale. Cependant, si les indices d’une réaction inflammatoire au niveau des veines variqueuses se sont accumulés de façon spectaculaire au cours des cinq dernières années, les mécanismes précis régissant l’interaction entre médiateurs de l’inflammation et nocicepteurs veineux, susceptibles de rendre compte de la variabilité de la douleur au cours de la maladie veineuse, demeurent difficiles à expliciter, à la fois du point de vue clinique et du point de vue expérimental.

© 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

KEYWORDS Pain; Venous disease; Inflammation

Abstract Pain is the leading complaint of patients with venous disease. It has a significant effect on the patient’s quality-of-life. For the clinician and the researcher however it is difficult to apprehend how pain is related to the venous disease, both because of the multiple factors involved and because of the lack of any strong relationship between pain symptoms and the severity of the venous disease. Currently, several hypotheses concerning the pathogenesis of pain in venous disease have focused on the causal impact of local inflammation. Over the last five years, a large body of evidence has been accumulation showing an inflammatory reaction around varicose veins, but the precise mechanism of how inflammatory mediators interact with venous nociceptors, which might explain part of the variability in pain observed in venous disease, remains elusive, both clinically and experimentally.

© 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Adresse e-mail : [email protected] (N. Danziger). 0398-0499/$ - see front matter © 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.jmv.2006.10.001

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Introduction La douleur, qui constitue la principale plainte conduisant au diagnostic de maladie veineuse [1,2], retentit de façon significative sur la qualité de vie des patients [3, 4]. Cependant, pour le clinicien comme pour le chercheur, la douleur liée à la maladie veineuse est difficile à appréhender. D’une part, la douleur d’origine veineuse a souvent un caractère multiforme et est fréquemment associée à d’autres sensations désagréables et souvent difficiles à décrire qui n’appartiennent pas au registre de la douleur proprement dite : sensation de lourdeur, de crampe, de tension des jambes, ou sensation de prurit [1]. D’autre part, l’intensité de la douleur au cours de la maladie veineuse peut varier considérablement en intensité, que ce soit d’un patient à l’autre ou chez un même patient au cours du temps, à mesure que sa maladie veineuse continue d’évoluer. Enfin, si les mécanismes neurophysiologiques de la douleur d’origine veineuse sont mieux connus [5] et si certains processus biochimiques et cellulaires impliqués dans le remodelage variqueux ont été élucidés grâce à des études récentes [6–8], le lien causal entre maladie veineuse et douleur d’origine veineuse demeure difficile à expliciter, à la fois du point de vue clinique et du point de vue expérimental, en particulier du fait de l’absence de relation étroite entre douleur et sévérité de la maladie veineuse.

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acide (pH < 4) ou au contraire franchement alcaline (pH > 11) ou l’injection d’une solution salée isotonique à une température froide inférieure à 20 °C [9]. En outre, l’inflammation d’une veine superficielle ou la thrombose d’une veine profonde constituent une source de douleur aiguë d’origine veineuse fréquemment rencontrée en clinique. Expérimentalement, les propriétés des nocicepteurs veineux ont été étudiées chez l’homme en appliquant différents types de stimuli (mécaniques, thermiques, chimiques) au niveau d’un segment de veine isolé et en demandant au sujet de qualifier et de coter l’intensité de la sensation induite par ces stimuli (Fig. 1). Parallèlement, les enregistrements électrophysiologiques des fibres nerveuses innervant la paroi veineuse effectués chez l’animal anesthésié ont permis de montrer qu’il existe deux types de fibres afférentes de fin calibre susceptibles de transmettre des informations nociceptives d’origine veineuse : des fibres afférentes myélinisées de type Aδ et des fibres afférentes non myélinisées de type C [10]. Le modèle de douleur veineuse utilisé chez l’homme a permis de montrer que différents types de stimulation endoveineuse non physiologique, tels que la dilatation circonférentielle par ballonnet, l’application de froid ou de chaud, la stimulation électrique et la perfusion d’un soluté salé hyperosmolaire entraînent, à partir d’un certain seuil, une sensation douloureuse dont la qualité est la même quelle que soit la modalité de stimulation utilisée, dont l’intensité augmente de façon exponentielle avec l’inten-

Anatomie de l’innervation veineuse Les données de microscopie électronique montrent que les veines sont innervées par des fibres nerveuses sensitives dont les corps cellulaires se situent au niveau des ganglions des racines dorsales de la moelle épinière [5]. Ces fibres sensitives se situent le long des parois veineuses et se subdivisent en collatérales qui ont deux destinations possibles : certaines collatérales pénètrent l’adventice puis se terminent au sein de la paroi veineuse entre les cellules endothéliales et les cellules musculaires lisses de la média ; d’autres collatérales gagnent le tissu conjonctif de l’espace périveineux où elles se ramifient en terminaisons nerveuses libres non myélinisées en rapport étroit avec la microcirculation. Ces terminaisons nerveuses sous-endothéliales et périvasculaires constituent des nocicepteurs : elles représentent l’unique source de transmission des signaux afférents nociceptifs générés d’une part au niveau de la paroi veineuse elle-même et d’autre part au niveau du tissu conjonctif périveineux.

Propriétés physiologiques des nocicepteurs veineux et périveineux Les propriétés des nocicepteurs veineux et périveineux rendent compte du type de stimulations susceptibles de générer une sensation douloureuse d’origine veineuse. L’expérience clinique montre qu’une douleur d’origine veineuse peut être provoquée par des stimulations mécaniques comme la ponction et la traction d’une veine ou la présence d’un cathéter à demeure, ainsi que par des stimulations chimiques non physiologiques telles que l’injection d’une solution salée ou glucosée hyperosmolaire, l’injection d’une solution franchement

Figure 1 Dispositif expérimental permettant d’étudier les sensations douloureuses induites par la stimulation d’un segment veineux isolé chez l’homme [5]. La procédure expérimentale consiste à étudier un segment veineux du dos de la main situé entre deux canules en téflon et isolé du reste de la circulation à l’aide de deux tampons pneumatiques occlusifs. L’anesthésie locale de la peau autour du segment veineux isolé permet de s’assurer que les sensations induites sont spécifiquement liées à l’activation des afférences veineuses, sans participation des fibres sensitives cutanées. Figure 1 Experimental setup for studying painful sensations induced by stimulating an isolated venous segment in humans [5]. The experimental protocol consists in studying a venous segment on the dorsal aspect of the hand held between two teflon canulae and isolated from the rest of the circulation by two obstructive cuffs. Local anesthesia of the skin around the isolated venous segment prevents stimulation from all other sensorial fibers so that the activation arises uniquely from venous afferents.

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sité du stimulus et qui disparaît totalement après injection d’un anesthésique local dans le segment veineux isolé [5]. De façon tout à fait remarquable, la courbe stimulus–sensation (intensité de la sensation douloureuse en fonction de l’intensité du stimulus appliqué) est superposable d’un stimulus à l’autre. Ces résultats suggèrent que les différents stimuli utilisés activent les mêmes nocicepteurs veineux, ce qui signifie que la grande majorité des nocicepteurs situés au sein de la paroi veineuse sont des nocicepteurs polymodaux. Ces expériences montrent aussi qu’une dilatation veineuse mécanique par ballonnet ne commence à être perçue comme douloureuse qu’à partir du moment où le diamètre de la veine atteint une valeur triple de la normale. Si on ajoute à cette observation le fait que la dilatation veineuse n’est généralement pas perçue comme douloureuse lorsqu’elle est induite par des moyens pharmacologiques, comme l’application locale d’adénosine [11], il apparaît qu’une dilatation veineuse, même importante, ne constitue pas par elle-même une source significative de douleur chez le sujet normal. Le caractère indolore des fistules artérioveineuses effectuées en vue d’une hémodialyse plaide d’ailleurs en faveur de cette hypothèse.

Discordance entre symptomatologie douloureuse et sévérité clinique de la maladie veineuse La première constatation qui s’impose au vu des études récentes visant à identifier quelle sous-population de patients souffrant d’insuffisance veineuse chronique serait la plus susceptible de bénéficier d’un traitement chirurgical, consiste en l’absence de relation étroite entre douleur et sévérité de la maladie veineuse. L’appréciation quantitative du stade de la maladie veineuse chronique repose sur la classification CEAP [12], qui comprend une classification de la sévérité des signes cliniques en sept stades (de C0 à C6) [Tableau 1]. Plusieurs études épidémiologiques ont permis de noter que la présence et/ou l’intensité des symptômes des membres inférieurs susceptibles d’être liés à une insuffisance veineuse chronique n’étaient pas corrélées à la sévérité de la maladie veineuse évaluée cliniquement. Dans une étude de population concernant plus de 1500 personnes âgées de 18 à 64 ans (Edinburgh Vein Study), Bradbury et al. ont montré qu’il existait chez les femmes une corrélation entre la présence de varices tronculaires à l’examen clinique et l’existence de trois symptômes au niveau des membres inférieurs : la douleur, la sensation de lourdeur ou de tension et la sensation de prurit [1]. Cependant, bien que statistiquement significatives, les corrélations observées entre chacun de ces symptômes et la présence de varices tronculaires étaient bien trop faibles pour permettre d’imputer la gêne ou la douleur rapportées à une maladie veineuse avérée. Dans cette étude en effet, 40 % environ des patientes asymptomatiques présentaient des varices à l’examen clinique, tandis que 45 % des patientes se plaignant de douleurs des membres inférieurs compatibles avec une insuffisance veineuse chronique n’avaient aucune varice. En outre, chez les individus de sexe masculin, aucune corrélation significative n’était retrouvée entre la symptomatologie douloureuse et la présence de varices tronculaires. Enfin, aucun des symptômes étudiés ne semblait varier en fonction de l’importance des varices, et ce quel que soit le sexe.

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De nombreuses études concernant des patients à un stade avancé de la maladie veineuse chronique (stades C4 à C6) ont montré qu’il existait une relation entre le degré de reflux identifié en doppler et la sévérité des signes cliniques et des symptômes d’origine veineuse. Cependant, la recherche d’une telle corrélation dans le cadre de l’étude Edinburgh Vein Study, qui concernait préférentiellement des patients présentant une maladie veineuse débutante, s’est avérée décevante [13]. En effet, seule une faible corrélation a pu être observée entre la présence d’un reflux veineux superficiel pathologique (durée supérieure ou égale à 0,5 seconde), d’une part, et la présence d’une sensation de gonflement, de lourdeur ou de tension d’autre part. De plus, cette corrélation se limitait soit uniquement aux hommes (pour la sensation de gonflement), soit uniquement aux femmes (pour la sensation de lourdeur ou de tension). Aucune corrélation significative n’était observée entre la présence d’un reflux veineux superficiel et la douleur proprement dite. En outre, il n’existait aucune corrélation entre les symptômes étudiés et la présence d’un reflux veineux profond (veine poplitée), et ce quel que soit le sexe. De même, dans une étude ayant porté sur 120 patients présentant une maladie veineuse légère à modérée [14], aucune corrélation n’a été notée entre l’intensité de la douleur et la sévérité clinique de la maladie veineuse suivant la classification CEAP. Enfin, dans un travail portant sur une cohorte de 132 patients, Howlader et Smith sont parvenus également à la conclusion qu’il n’existait pas de lien statistique entre les scores de douleur ou de lourdeur, évalués à l’aide d’une échelle visuelle analogique allant de 0 à 10, et le degré de sévérité clinique de la maladie veineuse [15]. Ainsi, par exemple, la médiane du score de douleur s’élevait à 2,8 dans le groupe de patients au stade C2, à 4,5 au stade C3, à seulement 0,5 au stade C4 et à 0 au stade C5. En outre, aucune difTableau 1 La classification CEAP [12] Table 1 The CEAP classification [12] Cette classification a pour objectif essentiel d’apprécier de façon quantitative le stade de la maladie veineuse chronique. Le sigle CEAP signifie : C pour classification Clinique E pour facteurs Etiologiques A pour topographie des lésions Anatomiques P pour mécanismes Physiopathologiques. La classification clinique est la plus utilisée et se décline de la façon suivante : C0 : pas de signe clinique visible ou palpable de la maladie veineuse C1 : télangiectasies ou varices réticulaires C2 : varices C3 : œdème C4 : troubles trophiques d'origine veineuse (dermite ocre, hypodermite, atrophie blanche) C5 : troubles trophiques comme définis dans C4 avec ulcère cicatrisé C6 : troubles trophiques comme définis dans C4 avec ulcère actif A : Asymptomatique B : Symptomatique

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férence n’était observée entre les scores de douleur des patients présentant un reflux veineux superficiel et les scores de douleur de ceux présentant un reflux veineux profond. Ces résultats corroborent tout à fait les observations faites dans le cadre d’une enquête menée en France et centrée sur la fréquence de la symptomatologie clinique en fonction de l’ancienneté de la maladie veineuse [2]. Cette enquête a en effet montré une diminution très significative de la fréquence des signes fonctionnels de la maladie veineuse, notamment de son caractère douloureux, au cours du temps. Ainsi, la fréquence de la sensation de lourdeur douloureuse passe telle de 71 % dans le groupe présentant des symptômes datant de moins de cinq ans à 50 % seulement dans le groupe dont les symptômes remontent à 30 ans ou plus. Ces résultats sont en accord avec les données d’une étude épidémiologique menée en Suisse, montrant que la prévalence des varices augmente avec l’âge, tandis que la douleur diminue avec l’âge des patients [16].

Mécanismes de la douleur au cours de la maladie veineuse : la piste inflammatoire Les hypothèses actuelles concernant les mécanismes de la douleur au cours de la maladie veineuse sont centrées sur une origine inflammatoire locale, liée à la stase veineuse. De façon intéressante, les mêmes processus qui sont supposés engendrer la douleur au cours de la maladie veineuse semblent impliqués également à plus long terme dans le phénomène de remodelage variqueux, défini comme l’ensemble des remaniements qualitatifs et quantitatifs des composants cellulaires et matriciels des parois veineuses [17]. Le point de départ de ces mécanismes consiste probablement en une hypoxie locale liée à la stase veineuse. Une baisse significative de la pression partielle en oxygène après 30 minutes d’orthostatisme a été démontrée au niveau des veines des membres inférieurs au cours de la maladie veineuse [8] et plusieurs études ont montré que l’hypoxie induite par la stase veineuse avait pour effet d’activer les cellules endothéliales [7]. Cette activation se traduit par une élévation de la concentration de calcium dans le cytoplasme des cellules endothéliales [18], ellemême responsable d’une augmentation de l’activité de la phospholipase A2 [19]. L’activation de cette phospholipase A2 conduit à son tour à la synthèse et à la libération locale de médiateurs pro-inflammatoires tels que la bradykinine, les prostaglandines E2 et D2, le platelet activating factor (PAF) et le leucotriène B4 [20,21]. Le PAF semble jouer un rôle pivot : d’une part il provoque une libération locale accrue de sérotonine et d’histamine ; d’autre part il entraîne une adhérence anormale des polynucléaires neutrophiles à l’endothélium veineux, prélude à leur infiltration au sein même de la paroi veineuse, et il stimule la synthèse de leucotriène B4 par ces polynucléaires activés. Les preuves de la présence d’une telle réaction inflammatoire au niveau des veines variqueuses des patients se sont accumulées de façon spectaculaire au cours des cinq dernières années [22] et les modifications biochimiques identifiées suggèrent bien que les cellules endothéliales et les polynucléaires neutrophiles sont à l’origine de cette inflammation locale [8,23–26] (Fig. 2). La présence de neutrophiles, de

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monocytes et de lymphocytes T activés, l’accumulation de macrophages et de mastocytes, l’expression de molécules d’adhésion à la surface des leucocytes et des cellules endothéliales (LFA-1, VLA-4, ELAM-1, ICAM-1, VCAM-1), la synthèse de cytokines (IL-1-bêta, IL-6, TNF-alpha) et de facteurs prothrombotiques (facteur von Willebrand) constituent autant d’indices de l’inflammation au cours de la maladie veineuse [12,27]. Certains des médiateurs pro-inflammatoires libérés localement sous l’effet de l’hypoxie sont susceptibles d’activer les nocicepteurs situés au sein de la paroi veineuse (entre les cellules endothéliales et les cellules musculaires lisses de la média) et dans le tissu conjonctif qui constitue l’espace périveineux, en rapport étroit avec la microcirculation. Ainsi, l’étude de la sensation douloureuse induite chez le sujet sain par l’application intraveineuse ou périveineuse de bradykinine montre sans ambiguïté le rôle de ce neuromédiateur dans la douleur veineuse [28]. Plusieurs travaux suggèrent d’ailleurs que l’action algogène de la bradykinine au niveau veineux et périveineux dépend de la libération d’oxyde nitrique (NO) par les cellules endothéliales et/ou par les cellules musculaires lisses de la paroi veineuse [29] et de l’activation consécutive de la synthèse de GMP cyclique [30]. Cette action algogène de la bradykinine est potentialisée par l’administration locale de prostaglandine E2 [31]. La prostaglandine E2, dont l’application est par elle-même indolore, a donc un effet de sensibilisation des nocicepteurs veineux. À partir de ces données, on peut faire l’hypothèse qu’une telle cascade de réactions pourrait conduire, par un phénomène d’autoamplification, à la libération locale d’une véritable « soupe inflammatoire », susceptible d’entraîner l’activation des nocicepteurs veineux et périveineux ainsi qu’une extravasation plasmatique avec œdème pariétal et tissulaire. Avec le temps, ce processus aboutit également au remodelage variqueux caractérisé par des altérations cellulaires et matricielles conduisant à la perte de l’intégrité structurale de la paroi veineuse et de ses propriétés élastiques [17]. En accord avec cette hypothèse, Howlader et Smith ont pu récemment montrer que la concentration d’oxyde nitrique dans le sang prélevé au niveau d’une veine saphène ou d’une veine du dos du pied était significativement plus élevée aux stades les plus sévères de la maladie veineuse [32]. De même, certains travaux font état d’une plus grande élévation des marqueurs d’activation endothéliale au cours d’une hypertension veineuse expérimentale aux stades les plus sévères de la maladie veineuse [33]. Compte tenu du rôle clé joué par ces processus inflammatoires aussi bien dans la douleur que dans le remodelage variqueux, on aurait pu s’attendre à ce que le taux de certains marqueurs de l’inflammation soit corrélé à l’intensité de la plainte douloureuse au cours de la maladie veineuse. Cependant, à l’instar de l’estimation clinique et de l’évaluation par doppler veineux, cette recherche s’est avérée négative [15]. En effet, aucune corrélation significative n’a été retrouvée entre le taux de 12 marqueurs d’inflammation (mesurés dans une veine du dos du pied) et l’intensité douloureuse cotée sur une échelle visuelle analogique dans une population de 132 patients souffrant d’une maladie veineuse chronique allant du stade C2 au stade C5. En dépit des fondements physiologiques solides explicités plus haut, le lien supposé entre les pro-

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Figure 2 Réaction inflammatoire observée au niveau de la microcirculation au bout d’une heure d’hypertension veineuse déclenchée par une occlusion aiguë d’une veinule chez le rat. Le tissu situé au voisinage de la veinule présente des signes d’apoptose cellulaire extensive identifiés en fluorescence grâce à un marquage des noyaux des cellules parenchymateuses par l’iodure de propidium (en bas à droite), traduisant un stade avancé d’inflammation. Figure adaptée à partir de Takase S, Lerond L, Bergan JJ, Schmid-Schönbein GW. The inflammatory reaction during venous hypertension in the rat. Microcirculation 2000; 7:1-11. Figure 2 Inflammatory reaction observed in the microcirculation about one hour after venous hypertension triggered by acute obstruction of a veinula in the rat. The tissue around the veinula shows signs of extensive cellular apoptosis identified by fluorescence using propidium iodine to label parenchymal cell nuclei (lower right), an expression of an advanced stage of inflammation. Figure adapted from Takase S, Lerond L, Bergan JJ, Schmid-Schönbein GW. The inflammatory reaction during venous hypertension in the rat. Microcirculation 2000; 7:1-11.

cessus inflammatoires générés au niveau de la paroi veineuse et la douleur associée à la maladie veineuse semble donc difficile à démontrer formellement.

Comment expliquer l’absence de corrélation entre douleur, sévérité clinique et marqueurs de l’inflammation ? L’absence de corrélation entre l’intensité de la douleur d’origine veineuse, d’une part, et l’importance des varices tronculaires constatées à l’examen clinique, la sévérité du reflux mesuré en doppler et le niveau des marqueurs d’inflammation dosés dans une veine du membre inférieur, d’autre part, appelle deux remarques : ● premièrement, si l’hypoxie est bien le facteur déclenchant majeur de la douleur d’origine veineuse, il est tout à fait concevable que de nombreux états hypoxiques douloureux puissent se produire de façon transitoire chez un patient donné, par exemple uniquement en fin de journée, après une station debout prolongée et/ou à certains moments seulement du cycle menstruel. Autrement dit, la cascade de réactions chimiques susceptibles d’activer les nocicepteurs veineux et périveineux pourrait intervenir avant tout remodelage significatif des troncs veineux. Cela pourrait expliquer la fré-

quence des signes fonctionnels tels que la douleur ou la lourdeur des jambes chez des patients ne présentant aucune varice à l’examen clinique et aucun reflux pathologique à l’examen doppler, comme cela a été noté dans l’étude Edinburgh Vein Study. Dans cette perspective, il est évident que si la douleur et le remodelage variqueux impliquent des processus biochimiques et cellulaires en partie similaires, essentiellement de type inflammatoire, l’échelle de temps de ces mécanismes pathologiques est fondamentalement différente : la douleur apparaît en effet comme la conséquence à court terme de l’hypoxie veineuse, tandis que le remodelage variqueux n’interviendrait qu’à un stade beaucoup plus tardif de l’évolution ; ● deuxièmement, l’absence de corrélation étroite entre la douleur d’un côté et les paramètres objectifs du remodelage variqueux, de l’incompétence valvulaire et de l’inflammation de l’autre suggère que le lieu privilégié de l’activation des nocicepteurs veineux et/ou périveineux pourrait se situer ailleurs qu’au niveau des gros troncs veineux. À cet égard, l’hypothèse d’une activation locale des nocicepteurs au niveau de la microcirculation, où le contact entre terminaisons nerveuses, artériole, veine et capillaire est vraisemblablement beaucoup plus étroit qu’au niveau « macrovasculaire », semble tout à fait plausible. De fait, plusieurs études se sont focalisées tout récemment sur la recherche de paramètres microcirculatoires de la maladie veineuse

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[34,35]. En outre, plusieurs études récentes utilisant un modèle expérimental d’occlusion veineuse aiguë chez le rat ont montré le rôle spécifique de l’augmentation de la pression microvasculaire dans le déclenchement d’une réaction inflammatoire caractérisée par une infiltration des polynucléaires neutrophiles dans l’endothélium et les tissus adjacents [24]. La perturbation des forces de friction exercées par le flux sanguin sur l’endothélium (forces de cisaillement), constitue un autre facteur essentiel susceptible de promouvoir l’inflammation locale de la paroi veineuse [22]. En effet, plusieurs études expérimentales ont montré que les forces de cisaillement pouvaient influencer, via les intégrines ancrées dans la membrane des cellules endothéliales, de nombreux processus biochimiques intracellulaires, tels que la phosphorylation de protéines G, l’activation de tyrosine kinases, la production de radicaux libres ou la synthèse de divers facteurs de transcription nucléaires [36–38]. Au vu des données existantes, il semble qu’une force de cisaillement physiologiquement normale exerce localement un puissant effet anti-inflammatoire, tandis qu’une réduction ou une augmentation de cette force en deçà ou au-delà d’un seuil physiologique donné pourrait conduire au contraire à une surexpression de gènes proinflammatoires [22,27].

Comment expliquer l’atténuation de la douleur aux stades les plus avancés de la maladie veineuse ? La principale hypothèse susceptible de rendre compte de la baisse significative de la fréquence et de l’intensité de la plainte douloureuse aux stades les plus avancés de la maladie veineuse repose sur l’altération de l’innervation de la paroi veineuse et du tissu périveineux. Cette altération des fibres nerveuses témoignerait d’une neuropathie périphérique sensitive, possiblement liée à une ischémie secondaire à la microangiopathie veineuse et à une augmentation de la pression endoneurale [39]. De fait, plusieurs études ont démontré l’existence d’une élévation significative des seuils de perception tactile, vibratoire et thermique dans la partie distale des membres inférieurs chez les patients atteints d’une maladie veineuse chronique, évoquant une perte axonale sensitive [39–41]. De façon intéressante, cette élévation des seuils de sensibilité était significativement plus marquée au stade C5 qu’au stade C2 [41]. On conçoit qu’une telle réduction du nombre de nocicepteurs au niveau veineux et périveineux puisse expliquer l’atténuation de la douleur aux stades les plus avancés de la maladie veineuse.

Autres facteurs susceptibles de rendre compte de la variabilité interindividuelle de la douleur au cours de la maladie veineuse La complexité et la diversité des mécanismes susceptibles d’être mis en jeu dans la genèse de la douleur au cours de la maladie veineuse constituent une source considérable de variabilité interindividuelle. Cette variabilité porte à la fois sur la réactivité des acteurs cellulaires (cellules endothélia-

les, polynucléaires neutrophiles, nocicepteurs veineux et périveineux) et sur les mécanismes d’intégration cérébrale des stimuli nociceptifs. À l’échelon cellulaire, les travaux expérimentaux menés à partir de cultures de cellules endothéliales de veines ombilicales humaines (HUVEC) ont par exemple montré que la quantité de différentes prostaglandines libérées sous l’effet de l’hypoxie pouvait varier d’un facteur 10 en fonction du donneur [7]. De même, la réactivité des polynucléaires neutrophiles est-elle susceptible de varier en fonction de divers paramètres, tels que l’âge ou l’existence d’une sensibilisation antérieure (« priming ») liée à d’autres signaux inflammatoires rencontrés auparavant. Par ailleurs, la densité d’innervation veineuse et périveineuse ainsi que l’équipement des nocicepteurs en canaux ioniques, qui permet la transduction du message chimique en un influx nerveux codant l’information nociceptive, peuvent aussi varier considérablement d’un sujet à l’autre. Enfin, à l’autre extrémité de la chaîne de ces processus algogènes, l’intensité de la modulation cérébrale du message nociceptif sous l’effet des opioïdes endogènes, dont les variations d’un individu à l’autre reposent en partie sur une base génétique, est également susceptible de déterminer pour une part la sensibilité douloureuse d’un sujet donné vis-à-vis des stimulations nociceptives d’origine veineuse. À titre d’exemple, on a pu montrer récemment que le génotype de l’enzyme catéchol-O-méthyl-transférase (COMT), dont dépend la quantité d’opioïdes endogènes libérés au cours d’une stimulation douloureuse, affecte de façon significative la sensibilité douloureuse de sujets sains [42]. Tous ces facteurs de variabilité ne constituent cependant que des obstacles relatifs sur la voie de l’élucidation des mécanismes de la douleur au cours de la maladie veineuse. L’essentiel consiste peut-être désormais à tirer les leçons de l’absence de corrélation entre l’état des gros troncs veineux et le degré de plainte douloureuse des patients, en s’interrogeant non pas nécessairement sur la validité de cette plainte, mais plutôt sur le lieu privilégié de l’interaction entre médiateurs de l’inflammation et nocicepteurs veineux, afin de trouver éventuellement à l’avenir les moyens de tester la « fonctionnalité nociceptive » de la microcirculation au cours de la maladie veineuse.

Conclusion ● Les études épidémiologiques soulignent la discordance entre la sévérité de la maladie veineuse évaluée cliniquement et le degré de douleur rapporté par les patients ; ● une telle discordance complique l’évaluation objective des thérapeutiques à visée antalgique dans le cadre de la maladie veineuse ; ● les mécanismes neurophysiologiques de la douleur d’origine veineuse sont mieux connus mais le lien causal entre maladie veineuse et douleur reste difficile à expliciter expérimentalement ; ● la libération locale de médiateurs pro-inflammatoires semble jouer un rôle déterminant dans l’activation des nocicepteurs veineux et périveineux et pourrait rendre compte de la survenue de douleurs dès les stades précoces de la maladie veineuse ; ● l’atténuation de la douleur aux stades avancés de la maladie veineuse pourrait être liée à une neuropathie périphérique sensitive induite par la microangiopathie veineuse.

Physiopathologie de la douleur au cours de la maladie veineuse

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