Places respectives de la radiothérapie et de la chirurgie dans les cancers du col utérin

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G Model CANRAD-3940; No. of Pages 8

ARTICLE IN PRESS Cancer/Radiothérapie xxx (2019) xxx–xxx

Disponible en ligne sur

ScienceDirect www.sciencedirect.com

Revue générale

Places respectives de la radiothérapie et de la chirurgie dans les cancers du col utérin Place of radiotherapy and surgery in the treatment of cervical cancer patients P. Annede a,b,c , S. Gouy d , C. Haie-Meder a , P. Morice d,e , C. Chargari a,b,f,∗ a

Département de radiothérapie, Gustave-Roussy Cancer Campus, Villejuif, 94800, France Ecole du Val-de-Grâce, Paris 75005, France Département de Radiothérapie, Institut Paoli-Calmettes, Marseille, 13009, France d Département de chirurgie, Gustave Roussy Cancer Campus, Villejuif, 94800, France e Université Paris Sud, Kremlin Bicêtre, 94270, France f Département Effets Biologiques des Rayonnements, Brétigny sur Orge, 91220, France b c

i n f o

a r t i c l e

Historique de l’article : Rec¸u le 27 juin 2019 Rec¸u sous la forme révisée le 12 juillet 2019 Accepté le 18 juillet 2019 Mots clés : Chirurgie Radiothérapie Cancer du col utérin Curiethérapie

r é s u m é La prise en charge des patientes traitées pour un cancer du col utérin repose sur la chirurgie et la radiothérapie (en fonction du stade de la maladie) et nécessite une discussion pluridisciplinaire en amont pour éviter d’additionner les morbidités de chacun des traitements et pour ne pas obérer le pronostic oncologique et fonctionnel. Les places respectives de la chirurgie et de la radiothérapie ont a été formalisées par les recommandations internationales. Pour les petites tumeurs, une chirurgie exclusive avec ou sans préservation de la fertilité (dans des cas sélectionnés répondant à des critères stricts) est le standard thérapeutique. Les tumeurs localisées avec facteurs de risque (taille de plus de 2 cm, emboles) peuvent bénéficier d’une curiethérapie préopératoire afin de limiter les indications de radiothérapie adjuvante et optimiser le taux de contrôle local. Le traitement de référence des patientes atteintes d’un cancer du col utérin localement évolué repose sur une chimioradiothérapie suivie d’une curiethérapie. Le curage lomboaortique de bilan permet de guider au mieux les volumes de traitement et d’identifier les patientes qui nécessiteront une irradiation lombo-aortique. Les évolutions techniques de la chirurgie et technologiques de la radiothérapie s’inscrivent dans une amélioration de la prise en charge thérapeutique mais nécessitent des évaluations prospectives. Cette revue de la littérature porte sur les places respectives de la radiothérapie et de la chirurgie dans les cancers du col de l’utérus. Les principales études susceptibles de guider la prise de décision y sont décrites et mises en perspectives. ´ e´ franc¸aise de radiotherapie ´ oncologique (SFRO). Publie´ par Elsevier Masson SAS. Tous © 2019 Societ ´ ´ droits reserv es.

a b s t r a c t Keywords: Surgery Radiotherapy Cervical cancer Brachytherapy

The treatment of cervical cancer patients relies on surgery and radiotherapy (according to the stage) and requires a multimodal discussion before any treatment to avoid adding the morbidities of each individual intervention and to optimize functional and oncological outcomes. The places of surgery and radiotherapy have been highlighted in recent international guidelines. For early stage tumors, an exclusive surgery with or without fertility sparing (according to well defined criteria) is the therapeutic standard. For tumors with risk factors (measuring more than 2 cm in size and/or presence of lymphovascular invasion) a preoperative brachytherapy can be proposed to minimize the need for postoperative external beam radiotherapy and optimize local control. For locally advanced disease, the standard treatment relies on chemoradiation followed by a brachytherapy boost. A primary paraaortic lymph node dissection may

∗ Auteur correspondant. Radiation Oncology Department Brachytherapy Unit, Gustave-Roussy Cancer Campus, 114, rue Édouard Vaillant, Villejuif, 94800 France. Adresse e-mail : [email protected] (C. Chargari). https://doi.org/10.1016/j.canrad.2019.07.151 ´ e´ franc¸aise de radiotherapie ´ ´ ´ 1278-3218/© 2019 Societ oncologique (SFRO). Publie´ par Elsevier Masson SAS. Tous droits reserv es.

Pour citer cet article : Annede P, et al. Places respectives de la radiothérapie et de la chirurgie dans les cancers du col utérin. Cancer Radiother (2019), https://doi.org/10.1016/j.canrad.2019.07.151

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guide radiotherapy volumes and is useful to identify patients requiring a para-aortic radiotherapy. The technical evolutions of surgical approaches and technological improvement of radiotherapy and brachytherapy should be analyzed in the context of prospective studies. We review the literature on the respective places of radiotherapy and surgery for the treatment of cervical cancer. ´ e´ franc¸aise de radiotherapie ´ oncologique (SFRO). Published by Elsevier Masson SAS. All © 2019 Societ rights reserved.

1. Introduction

3.1. Chirurgie première

La prise en charge des cancers du col utérin est en constante évolution. Les indications thérapeutiques ont évolué au gré des différents essais cliniques et doivent s’inscrire dans une discussion multidisciplinaire. La chirurgie demeure le traitement de référence des petits cancers, mais il existe une place pour la radiothérapie (incluant curiethérapie) afin d’optimiser le traitement de ces patientes. Pour les tumeurs localement évoluées, la radiothérapie est devenue le pilier du traitement et l’évolution des pratiques a été marquée par les progrès technologiques, en particulier dans le domaine de la curiethérapie. Les nouvelles modalités d’imagerie telles que l’imagerie par résonance magnétique (IRM) ou la tomographie par émission de positons couplée à la tomodensitométrie (TEP-TDM) et une meilleure connaissance des facteurs pronostiques ont permis de me mieux stratifier les patientes selon leurs niveaux de risque. Les avancées dans le domaine étant constantes, il est fondamental de suivre avec attention les dernières données de la littérature scientifique afin d’assurer une prise en charge optimale des patientes. L’objectif de cette revue est de rapporter les principales données de la littérature scientifique qui permettent de définir les indications de chirurgie et de radiothérapie ainsi que leurs modalités dans le cancer du col utérin (le cas du cancer au cours de la grossesse n’est pas traité et doit demeurer du ressort de centres experts).

A ce jour, selon les recommandations des principales sociétés savantes parmi lesquelles le NCCN et l’ESMO (European society of medical oncology), le standard thérapeutique est le traitement chirurgical d’emblée [1,3–5]. En fonction du stade et des facteurs histopronostiques, la chirurgie peut consister en une conisation, une trachélectomie ou une hystérectomie totale. La stratégie doit être adaptée en fonction de l’indication éventuelle d’une préservation de la fertilité (dont les possibilités sont décrites dans une autre section). Pour un cancer de stade T1b1, le traitement de référence non conservateur repose sur une colpohysterectomie élargie associée à une lymphadenectomie pelvienne. Pourtant, il a été établi par Landoni et al, dans un essai de phase III randomisée incluant des patientes atteints de tumeur de stade T1b-T2a que la radiothérapie offrait des résultats oncologiques similaires à l’hystérectomie totale avec un taux de toxicités modérées à sévères significativement plus faible, du fait d’un nombre important de patientes qui nécessitent une radiothérapie postopératoire lorsqu’elles sont opérées d’emblée. Cet essai randomisé italien a comparé la radiothérapie seule et l’hystérectomie et curage ganglionnaire avec ou sans radiothérapie adjuvante (en cas de facteurs histopronostiques défavorables) pour des petites tumeurs invasives. Dans cette étude, 83 % des patientes traitées dans le bras chirurgie qui étaient atteints d’une tumeur mesurant 4 cm ou plus ont nécessité une radiothérapie adjuvante. Bien que les deux bras de l’étude présentaient des résultats de survie similaires, la toxicité sévère était majorée dans le bras chirurgie (28 % contre 12 %) [6]. Néanmoins, la chirurgie permet de réaliser une bilan d’extension plus complet, de préserver la fonction ovarienne dans les cas pour lesquels cette conservation est indiquée, et d’éviter la fibrose et la sténose vaginale [6,7].

2. Définitions Il est important de souligner que la plupart des articles cités en référence se rapportent à la version de la Fédération Internationale de Gynécologie et d’Obstétrique (FIGO) 2009. Depuis, une nouvelle classification de la FIGO a été publiée en 2018 [1]. Elle est notamment utilisée comme référence dans les recommandations 2019 du National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Dans cette mise à jour, le stade IB2 désigne désormais une atteinte limitée au col mesurant entre 2 et 4 cm, le stade IB3 une atteinte limitée au col supérieure ou égale à 4 cm. L’atteinte ganglionnaire pelvienne est désormais classée IIIC1 et l’atteinte ganglionnaire lombo aortique, IIIC2. La classification TNM (Tumor Node Metastasis ; 8e édition) de l’Union for International Cancer Control (UICC) recommandée par l’European Society for Medical Oncology (ESMO), présente l’avantage de dissocier l’atteinte locale, ganglionnaire et métastatique. De plus, le stade T est calqué sur la classification de la FIGO de 2009, correspondant mieux aux données des essais cliniques publiés. Dans cet article de revue, par souci de cohérence, nous utiliserons exclusivement cette classification TNM. Les techniques d’hystérectomie radicale sont décrites d’après la classification de Querleu et Morrow selon leurs niveaux de résection [2]. 3. Premiers stades Cette catégorie inclut les cancers microinvasifs (de stades T1a1 et T1a2), les stades T1b1 et T2a1. Le traitement des cancers microinvasifs, uniquement chirurgical, n’est pas évoqué ici.

3.2. Place de la curiethérapie et de la radiothérapie Pour les tumeurs de stade T1b1 de plus de 2 cm, il a été montré un taux de récidive pelvienne et de décès après chirurgie qui était significativement plus important en comparaison aux tumeurs de stade T1b1 ≤ 2 cm. Par ailleurs, il existe un risque majoré d’atteinte paramétriale entraînant la nécessité d’une radiothérapie adjuvante dans environ la moitié des cas, et au sein de ce groupe de patientes nécessitant une radiothérapie postopératoire, l’indication est posée dans deux-tiers des cas en raison de critères locaux, comme par exemple l’existence d’une atteinte des tranches de section ou une atteinte paramétriale découverte sur pièce d’hystérectomie [8]. Plusieurs équipes ont rapporté des expériences unicentriques de curiethérapie préopératoire avec des techniques et des schémas d’irradiation différents [9]. L’objectif est de diminuer la fréquence du recours à une radiothérapie adjuvante en raison de facteurs de risque locaux (marge, atteinte paramétriale, profondeur d’invasion du stroma) et possiblement de limiter la radicalité de l’hystérectomie. Une des séries rétrospectives les plus conséquentes a porté sur 182 tumeurs de stade T1b1 > 2 cm prises en charge par curiethérapie préopératoire, montrant un très faible taux d’atteinte paramétriale résiduelle (0,5 %) associé

Pour citer cet article : Annede P, et al. Places respectives de la radiothérapie et de la chirurgie dans les cancers du col utérin. Cancer Radiother (2019), https://doi.org/10.1016/j.canrad.2019.07.151

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à un taux de réponse complète histologique de 70 % [10]. À notre connaissance, un seul essai clinique de phase III a évalué l’intérêt de la curiethérapie préopératoire dans les cancers du col utérin localisés de plus de 2 cm et/ou avec emboles lymphovasculaires. Dans cette étude, les patientes atteints d’un cancer du col utérin majoritairement de stade T1b1 ont été randomisées pour recevoir soit une curiethérapie préopératoire délivrant deux fractions de 8 Gy au point A à deux semaines d’intervalle, soit une hystérectomie seule d’emblée. Une publication de résultats préliminaires sur les 185 premières patientes inclues a mis en évidence une diminution substantielle de la probabilité d’une résection en tranches de section non saines (11,4 % dans le bras chirurgie seule contre 1,5 % dans le bras expérimental, p = 0,02) [11]. Plusieurs limites à cette approche multimodale peuvent être soulignées. Comparativement au standard international (chirurgie d’emblée comportant un curage pelvien puis une colpohysterectomie élargie) associé à une probabilité de survie élevée à 5 ans, la curiethérapie pré opératoire peut être perc¸ue comme un « sur-traitement » pour les 50 % de patientes qui n’auraient pas eu d’indication à une radiothérapie postopératoire. Par ailleurs, environ 15 % des patientes auront besoin d’une chimioradiothérapie postopératoire avec protection médiane en raison d’une atteinte ganglionnaire pelvienne au curage, encourageant la réalisation d’un curage premier chez les patientes atteintes d’une tumeur de stade T1b1 de plus de 3 cm et qui sont à plus haut risque d’atteinte ganglionnaire infra-radiologique. De plus, cette stratégie de curiethérapie préopératoire peut rendre nécessaire une transposition ovarienne afin de préserver la fonction endocrine chez les femmes jeunes éligibles à cette procédure. Néanmoins, la morbidité de l’association chirurgie/radiothérapie externe justifie pour les patientes atteintes de cancer à haut risque la réalisation d’une association curiethérapie préopératoire/chirurgie, qui fait partie des options de prise en charge retenues dans les recommandations européennes [3]. En synthèse, la chirurgie est le traitement de première intention dans les tumeurs de stade précoce. La radiothérapie est une option raisonnable pour les patientes inopérables ou refusant la chirurgie. Quant à la curiethérapie préopératoire, elle peut être considérée pour les tumeurs de stade T1b1 > 2 cm ou avec emboles sur biopsie ou pièce de conisation afin de limiter les indications de radiothérapie adjuvante et optimiser le taux de contrôle local.

3.3. Préservation de la fertilité Une stratégie de préservation de la fertilité peut être proposée pour les patientes présentant des tumeurs de stade précoce strictement sélectionnés. Ces stratégies concernent uniquement les adénocarcinomes classiques liées aux papillomas virus humains (HPV) ou les carcinomes épidermoïdes. En ce qui concerne les autres histologies telle que les tumeurs neuroendocrines, aucune donnée solide de la littérature ne permet de confirmer la faisabilité d’un traitement conservateur et ce dernier n’est à ce jour pas recommandé. Les cas de préservation de la fertilité doivent systématiquement être discutés en centres experts. La stratégie doit tenir compte du souhait des patientes, de leur âge et des paramètres histopronostiques. Les possibilités de préservation de la fertilité ont été mieux définies, sous réserve de critères de sélection stricts. En effet, seules les patientes présentant une tumeur de stade ≤ T1b1 de taille ≤ 20 mm sont potentiellement éligibles à un traitement conservateur de la fertilité, qui nécessite par ailleurs que les patientes soient désireuses de cette stratégie. A partir du stade T1a2 ou en présence d’embole, il est nécessaire de débuter par une exploration ganglionnaire chirurgicale pelvienne, et une recherche de ganglions sentinelles (GS) bilatéraux est recommandée. En effet, l’atteinte ganglionnaire pelvienne est une contre-indication absolue à la réalisation d’un traitement conservateur et dans ce cas le

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traitement repose sur une chimioradiothérapie suivie d’une curiethérapie. La conisation et la trachélectomie ± élargie sont deux options pour les cancers microinvasifs. Une trachélectomie élargie par voie vaginale est recommandée pour les cancers de stade T1b1 de moins de 2 cm (IB1 selon la classification de la FIGO de 2018). Un cerclage permettra de réduire les complications obstétricales ultérieures et cette procédure est donc recommandée [4]. Dans les dernières recommandations de l’ESMO, le traitement préservateur de la fertilité n’était pas recommandé pour les tumeurs de plus de 2 cm (IB2 selon la classification de la FIGO de 2018) [4], bien qu’il soit parfois proposé par certaines équipes une chimiothérapie néoadjuvante ou bien la réalisation d’une trachélectomie élargie par voie abdominale pour des tumeurs jusqu’à 4 cm (approche non validée en routine). 3.4. Place de la radiothérapie adjuvante Deux catégories de patientes à risque peuvent être identifiées selon des critères histopronostiques définis par Sedlis et al. [12]. 3.4.1. Les cancers à risque intermédiaire de rechute Parmi les critères à prendre en compte, on retrouve : une taille tumorale sur la pièce opératoire supérieure à 4 cm, la présence d’emboles vasculaires (EV) ou l’existence d’un envahissement profond du stroma cervical (> 1/3). Pour cette population, un essai du GOG (Gynecologic Oncology Group) a évalué l’intérêt d’une radiothérapie pelvienne adjuvante [11]. Bien qu’un bénéfice significatif en termes de survie sans progression ait été mis en évidence (hazard Ratio [HR] = 0,54, p = 0,007), la diminution du risque de décès n’était pas significative après un suivi médian de 12 ans (HR = 0,7, p = 0,07). Un autre essai du GOG (GOG 263, NTC01101451) étudie actuellement l’intérêt de la chimiothérapie concomitante à la radiothérapie adjuvante (contre la radiothérapie adjuvante exclusive) pour les tumeurs de risque intermédiaire. Il est important de noter qu’en cas de cumul de plusieurs facteurs, le risque de rechute augmente entre 15 et 20 %. Dans ce cas, la maladie doit être considérée à haut risque. 3.4.2. Les cancers à haut risque Un seul critère parmi les suivants est requis : • marge de résection insuffisante ; • présence d’une métastase ganglionnaire ; • atteinte paramétriale. Un essai clinique phase III a confirmé l’intérêt d’associer à la radiothérapie adjuvante une chimiothérapie concomitante, permettant une amélioration significative de la probabilité de survie globale à 4 ans (81 % contre 71 %) [13]. Les patientes atteints d’un cancer à haut risque de récidive après chirurgie première sont donc éligibles à une chimioradiothérapie adjuvante. 4. Tumeurs localement évoluées Cette catégorie inclut traditionnellement les tumeurs avec atteinte extracervicale (paramètres, organes de voisinage) et/ou avec atteinte ganglionnaire locorégionale. On y inclut également les tumeurs de plus de 4 cm qui sont à risque de récidive locorégionale [11,12]. 4.1. Chimioradiothérapie concomitante : le standard Pour les cancers localement évolués, le standard de prise en charge repose sur une chimioradiothérapie suivie d’une curiethérapie avec escalade de dose. En effet, une prise en charge chirurgicale première d’une maladie classée T1b2 va nécessiter dans la grande

Pour citer cet article : Annede P, et al. Places respectives de la radiothérapie et de la chirurgie dans les cancers du col utérin. Cancer Radiother (2019), https://doi.org/10.1016/j.canrad.2019.07.151

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majorité des cas une radiothérapie adjuvante [14,15]. Une série rétrospective a rapporté les données de 600 patientes atteintes d’un cancer du col utérin classé T1b2 ayant rec¸u un traitement chirurgical de première intention. Dans respectivement 52 % et 36 % des cas, une radiothérapie ou une chimioradiothérapie adjuvante a été indiquée. Ces données montrent que seulement 12 % des patientes traitées par chirurgie seule ne nécessitent pas de radiothérapie postopératoire ([16] L’addition d’une hystérectomie et d’une radiothérapie multiplie par trois le risque de toxicité sévère de grade 3 ou 4 (6 % contre 2,1 %) [14]. La chirurgie d’emblée n’a donc aucune place pour les cancers du col utérin localement évolués. Sur la base de plusieurs essais cliniques de phase III, il a été montré que l’adjonction d’une chimiothérapie concomitante à base de sel de platine permettait une amélioration de la probabilité de survie globale par rapport à la radiothérapie seule. [17–21]. Plus récemment, une méta-analyse a confirmé ces résultats, retrouvant une augmentation significative de la probabilité de survie globale de 6 % à 5 ans dans le groupe pris en charge par chimioradiothérapie (HR = 0,81, p < 0,001) [22]. Plusieurs études ont permis de confirmer le standard actuel :

• La question de la place de la curiethérapie a été posée dans un essai randomisé de phase III, comparant la chimioradiothérapie suivie d’une hystérectomie et la chimioradiothérapie suivie d’une curiethérapie délivrant 85 Gy (dose cumulée) au point A. Cet essai n’a pas permis de montrer de bénéfice à la chirurgie en termes de survie globale ou de survie sans progression entre les deux bras. Par ailleurs, les modalités de curiethérapie de cette étude sont anciennes, et la curiethérapie guidée par l’imagerie permet une amélioration significative du devenir des patientes traitées dans cette indication [23] ; • Un essai randomisé indien publié en 2018 a posé la question de la place de la chimiothérapie néoadjuvante en comparant une stratégie associant chimiothérapie néoadjuvante suivie d’une hystérectomie radicale par comparaison c¸’est une chimioradiothérapie chez 633 patientes atteints d’un cancers du col utérin de stade T1b2 à T2b. L’analyse des résultats de cette étude a montré la supériorité du standard de la chimioradiothérapie, la probabilité de survie sans maladie à 5 ans étant estimée 76 % dans le bras chimioradiothérapie, contre 69 % dans le bras chirurgical. Par ailleurs, il faut souligner que 45 % des patientes prises en charge par chimiothérapie puis chirurgie ont nécessité une radiothérapie postopératoire, soit en raison d’une non-faisabilité de la chirurgie, soit en raison de facteurs de risque de récidive pelvienne [24] ; • Les résultats préliminaires d’un essai randomisé de l’European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC55994) de phase III comparant la chimiothérapie néoadjuvante suivie d’une hystérectomie à la radiochimiothérapie suivie d’une curiethérapie ont fait l’objet d’une présentation orale au congrès de l’American Society of Clinical Oncology (ASCO) de 2019. Il n’a pas été observé de différence significative en termes de survie globale. En revanche, en intention de traiter, la probabilité de survie sans progression était légèrement meilleure dans le bras radiochimiothérapie/curiethérapie. Il était rapporté davantage de toxicité aiguë dans le bras hystérectomie mais davantage de toxicité tardive dans le bras curiethérapie. Les données de qualité de vie n’étaient pas encore matures [25].

Compte tenu de ces données, le traitement de première intention des tumeurs évoluées repose sur la chimioradiothérapie complétée d’une curiethérapie. Ni la chimiothérapie néoadjuvante ni le complément d’irradiation centropelvienne n’ont leur place dans le traitement de ces patientes.

4.2. Place du curage lomboaortique de bilan Il a été décrit dans des études s’intéressant à la distribution des atteintes ganglionnaires des cancers du col utérins de stade T1b à T2b un risque d’atteinte lombo-aortique d’au moins 14 % en cas d’atteinte ganglionnaire pelvienne et/ou de taille tumorale > 2 cm [26,27]. Or, une étude ayant conjugué les résultats de trois essais randomisés de phase III portant sur la comparaison de deux schémas de chimioradiothérapie pour des cancers du col localement évoluées a montré un risque de décès plus important chez les patientes ayant eu un bilan d’extension radiologique, en comparaison à celles ayant bénéficié d’un curage lombo-aortique (HR, 1,46, IC95, 1,08–1,99) [14]. Ces résultats peuvent être expliqués en partie par le taux non négligeable de faux négatifs lors d’un bilan par TEP-tomodensitométrie. En particulier, une étude de cohorte prospective portant sur 237 patientes traitées pour un cancer du col utérin localement évolué ayant eu une exploration ganglionnaire lombo-aortique radiologique et chirurgicale a montré les limites de la TEP-tomodensitométrie avec un taux de faux négatifs rapporté de 12 % [17]. Le taux de faux négatifs en région lombo-aortique s’élève à 25 % en cas d’atteinte ganglionnaire iliaque commune ou d’atteinte ganglionnaire bilatérale. Un essai clinique de phase III comparant les deux stratégies de bilan (imagerie ou curage) est actuellement en cours d’analyse [28]. L’intérêt principal du curage lombo-aortique d’exploration est d’éviter une irradiation prophylactique aux patientes qui n’en auraient pas besoin, en permettant de définir des limites supérieures des volumes d’irradiation adaptées aux résultats anatomopathologiques. La morbidité du curage (risques opératoires, lymphocèle) n’est cependant pas négligeable et doit entrer en considération dans l’indication, de même que les potentielles maladies associées (âge, obésité, athérome). La question d’une meilleure sélection des candidates à un curage d’exploration est actuellement ouverte. 4.3. Quelle place pour la chirurgie de clôture ? L’essai randomisé du GOG 71 a évalué l’intérêt d’une hystérectomie type A après radiothérapie à doses curatives. Cette étude se focalisant sur des tumeurs de stadeT1b2 comparait une radiothérapie délivrant une dose totale de 80 Gy (incluant la contribution de la curiethérapie) et une radiothérapie délivrant 75 Gy (incluant la curiethérapie) associée à une hystérectomie extrafasciale (type A) de clôture [15]. Malgré une tendance à l’amélioration du taux de contrôle local dans le bras conjoint (62 % contre 53 % à 5 ans, p = 0,09), il n’était pas montré de bénéfice en termes de survie globale. En outre, la méthodologie de l’étude a été critiquée devant le faible niveau de dose prescrit dans le bras radiothérapie seule, l’étalement long du schéma de radiothérapie et enfin l’absence de chimiothérapie concomitante. Un autre essai de phase III a posé la question de la chirurgie de clôture pour des cancers du col utérin évolués de stade IB3 en réponse clinique et iconographique complète à six-huit semaines de la fin de la curiethérapie utérovaginale. Les patientes étaient randomisées soit dans le bras hystérectomie de clôture, soit dans le bras observation. Malheureusement, l’essai a été fermé précocement pour défaut d’inclusion. Au total, les données de 61 patientes ont pu être analysées. Après trois ans, la probabilité de survie sans progression était de 72 % dans le bras chirurgie contre 89 % dans le bras observation [29]. Bien que ces résultats ne soient pas statistiquement significatifs du fait de la faible puissance de l’étude, il peut être conclu qu’un traitement exclusif associant une chimioradiothérapie et un boost en curiethérapie permet un très bon niveau de taux de contrôle local tout en minimisant le risque de complication sévère. En effet, une série rétrospective portant sur 164 patientes prises en charge par chimioradiothérapie et curiethérapie ± hystérectomie a montré un taux de complications tardives

Pour citer cet article : Annede P, et al. Places respectives de la radiothérapie et de la chirurgie dans les cancers du col utérin. Cancer Radiother (2019), https://doi.org/10.1016/j.canrad.2019.07.151

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sévères (de grade 3 ou plus) de 14,8 % pour les patientes ayant été opérées contre 2,9 % dans le cas contraire (p = 0,005) [18]. L’amélioration des modalités d’imagerie, des techniques de radiothérapie externe et de la curiethérapie a permis d’accroître la précision du traitement. Durant les dix dernières années, une stratégie d’escalade de dose a été conduite avec pour objectif d’optimiser le taux de contrôle local tout en maintenant un niveau de toxicité minimal [30]. Les résultats de cette stratégie ont été rapportés à travers les publications des études RetroEMBRACE (Magnetic Resonance Imaging (MRI)-Guided Brachytherapy in Locally Advanced Cervical Cancer)et EMBRACE. Il a été observé un taux de contrôle local à trois ans de 93 % et 79 % pour les tumeurs respectivement de stade T2b et T3b. Ce niveau de contrôle local historiquement élevé s’accompagnait d’un taux de complications sévères (de grade > 2) ne dépassant pas 5 %, 7 % et 5 % pour la toxicité respectivement vésicale, digestive et vaginale [30]. Ces résultats montrent l’excellente balance bénéfice risque obtenue par cette stratégie dans le cadre d’une maladie localement évoluée. Une méta analyse de la Cochrane à récemment étudié l’intérêt de la chirurgie de clôture suivant une radiothérapie ou une chimioradiothérapie associée à la curiethérapie à visée curative pour les tumeurs évoluées. Sept essais cliniques randomisés ont été inclus dans l’analyse. Au final il n’était pas montré d’amélioration significative de la probabilité de survie globale ou de celle sans progression avec une chirurgie complémentaire [19]. L’hystérectomie de clôture après une radiothérapie à dose curative n’ayant pas démontré une amélioration de la survie globale, elle n’est pas recommandée pour les tumeurs localement évoluées. En effet, aucune donnée solide ne permet de penser qu’une chirurgie complémentaire permettrait une amélioration des résultats oncologiques après chimioradiothérapie suivie d’une escalade de dose par curiethérapie.

5. Récidive locale, persistance d’un résidu Le pronostic en termes de survie globale à 5 ans des cancers en rechute locale ou régionale après chirurgie première varie de 6 % à 77 % selon la présentation clinique et les possibilités de traitements de rattrapage [3,20]. La localisation centrale de la récidive, l’intervalle long entre la chirurgie et la taille de la récidive < 3 cm sont les principaux facteurs pronostiques favorables identifiés [20–22]. Chez une sans antécédent de radiothérapie pelvienne, la stratégie thérapeutique d’intention curative inclut une radiothérapie externe avec ou sans chimiothérapie concomitante associé à une curiethérapie lorsqu’elle est réalisable [23,24]. Dans le cas d’une rechute en territoire irradié, seules des patientes très sélectionnées sont candidates à une chirurgie de rattrapage. Souvent, cette chirurgie sera une pelvectomie. Dans ce cas, la probabilité de survie globale à 5 ans rapportée dans les différentes séries se situe entre 21 et 71 %. La mortalité opératoire est acceptable dans les études les plus récentes [24,29–36]. Cependant, la morbidité postopératoire est majeure et peut entraîner un retentissement psychosocial important qu’il convient d’évaluer individuellement afin d’optimiser l’accompagnement des patientes avec notamment la proposions d’une chirurgie reconstructive et d’une prise en charge psychologique adaptée [32,37–39]. Le pronostic est cependant très défavorable, avec un risque métastatique élevé qui pondère le bénéfice attendu d’une chirurgie mutilante. Certaines patientes sont éligibles à une hystérectomie, sous réserve des possibilités chirurgicales liées aux remaniements locaux de la radiothérapie et de l’étendue de la maladie résiduelle ou récidivante. Une étude a concerné les résultats de 47 patientes ayant initialement rec¸u une radiothérapie pour un cancer du col utérin et ayant dans les suites été atteintes d’une récidive ou la persistance du cancer. Trois groupes de patientes ont été réalisés selon la présentation clinique. Le groupe 1, composé de 13 patientes atteintes

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de tumeur classée initialement T1b ou T2a en situation de récidive ou de reliquat limité au col utérin ou au vagin. Le groupe 2, composé de 20 patientes atteintes de tumeurs plus évoluées. Le groupe 3, composé de huit patientes atteintes de cancer avec atteinte des paramètres ou des organes de voisinage. Pour le groupe 1 et 2, il a été réalisé une hystérectomie type A, pour le groupe 3, une hystérectomie élargie type B ou plus. La probabilité de survie globale à 5 ans était de 84 %, 49 % et 25 % respectivement pour les groupes 1, 2 et 3. Il a été rapporté la survenue d’une complication sévère dans respectivement 31 %, 50 % et 75 % des cas. Un diamètre tumoral de moins de 4 cm était identifié comme un facteur de pronostic favorable avec pour cette catégorie de patiente une probabilité de survie globale à 5 ans estimée à 60 % [40]. Une étude rétrospective récente conduite en centre expert a montré un taux de complications de grade > 3 de 24 % lorsqu’une hystérectomie de rattrapage était réalisée après la curiethérapie. Par ailleurs, les examens complémentaires (IRM, TEP-scanographie) et l’examen clinique étaient mis à défaut dans près de la moitié des cas, l’examen anatomopathologique ne retrouvant pas de maladie résiduelle malgré forte suspicion de reliquat avant la chirurgie [41].

6. Place des innovations techniques et technologiques 6.1. Chirurgie La technique du ganglion sentinelle semble particulièrement prometteuse dans les cancers du col utérin avec une spécificité de 89 à 90 % [42–44]. Certaines données de la littératures suggèrent que le taux de détection serait optimal pour des tumeurs de moins de 2 cm [45,46]. Malgré cela, en attendant les résultats des essais cliniques tel que SENTICOL III, le curage ganglionnaire pelvien reste considéré comme le standard en routine pour l’exploration ganglionnaire des petites tumeurs [47]. La technique du ganglion sentinelle dans la stadification chirurgicale du cancer du col utérin est encore expérimentale et les résultats des essais de phase III en cours d’investigation sont attendus. Basée sur des données rétrospectives ou prospectives observationnelles ainsi que sur une méta-analyse compilant les résultats de 26 études, la chirurgie mini-invasive assistée par robot a été appliquée en routine. En effet, il avait été des décrit des résultats oncologiques similaires à une approche par chirurgie ouverte avec une réduction de la morbidité postopératoire [48–55]. Plus récemment, des données d’un niveau de preuve supérieur remettent en question l’équivalence de ces deux approches. Dans un essai randomisé phase III comparant la chirurgie mini-invasive contre laparotomie, conduit chez des patientes prises en charge pour un cancer du col utérin stade T1a2 ou T1b1, il a été observé une diminution significative de la probabilité de survie sans progression à 4,5 ans de 10,6 points de pourcentage dans le bras chirurgie mini-invasive (86 % vs 96,5 %). De même la survie globale à 3 ans était significativement moins bonne dans le bras chirurgie miniinvasive (93,8 % contre 99,0 %) [56]. Des résultats similaires ont été retrouvés dans d’autres publications ainsi que sur des données épidémiologiques. Notamment, il a été observée dans une cohorte de 2461 patientes prises en charge pour un cancer du col de stade T1a2 ou T1b1 que l’adoption de technique mini-invasive coïncidait avec une diminution de la survie globale à 4 ans de 0,8 % (IC 95 %, 0,3–1,4) par an [57]. Une autre étude épidémiologique portant sur 1892 patientes ateintes de cancer de stade T1b1, a observé une diminution de la morbidité opératoire et du coût total de traitement en faveur des techniques mini-invasives. En revanche, il a été observé pour les tumeurs de plus de 2 cm, une diminution significative de la probabilité de survie globale à 5 ans en cas de traitement par chirurgie mini invasive par comparaison à une chirurgie ouverte (81,3 % contre 90,8 %, p < 0,01) [58]. Il est important

Pour citer cet article : Annede P, et al. Places respectives de la radiothérapie et de la chirurgie dans les cancers du col utérin. Cancer Radiother (2019), https://doi.org/10.1016/j.canrad.2019.07.151

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de noter que les résultats de ces études ont fait l’objet de controverses. En particulier, des centres experts ont signalé que dans leurs séries, les résultats étaient comparables quelle que-soit la modalité d’abord avec ceux du bras laparotomie de l’essai phase III. Ces résultats pourraient être en partie expliqués par la courbe d’apprentissage nécessaire aux centres qui débutent la technique par l’intermédiaire de l’essai clinique [59]. En synthèse, il semble que les techniques chirurgicales mini-invasives doivent être pratiquées avec précaution, préférentiellement dans des centres experts ou dans le cadre d’un essai clinique. 6.2. Radiothérapie/curiethérapie L’utilisation de la radiothérapie avec modulation d’intensité a permis de diminuer significativement le risque de toxicité digestive et urinaire. Un essai randomisé phase III a été conduit chez 289 patientes traitées par irradiation pelvienne postopératoire avec ou sans radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité (RCMI). Les résultats de cette étude ont été publiés en 2018. La toxicité était évaluée selon un score composite. Les patientes dans du groupe RCMI souffraient significativement moins de toxicité digestive et moins de toxicité urinaire [60]. En situation postopératoire, un essai randomisé indien incluant 240 patientes prises en charge par chimioradiothérapie concomitante pelvienne de 50 Gy avec ou sans modulation d’intensité avait mis en évidence le bénéfice de la RCMI pour réduire l’incidence de la toxicité digestive tardive sévère, de 17,6 % à 3,2 % (p = 0,02) [61]. Pour des tumeurs en place, un essai randomisé plus ancien avait porté sur les patientes prises en charge par radiothérapie conformationnelle tridimensionnelle ou RCMI de 50,4 Gy, avec administration concomitante de cisplatine. Cette étude a montré que la RCMI permettait de diminuer la toxicité digestive aiguë et tardive, sans effet sur le pronostic oncologique [62]. La radiothérapie stéréotaxique, notamment sur les ganglions para-aortiques isolés synchrones ou métachrones, peut être envisagée comme complément à la radiothérapie classique lomboaortique lorsque les contraintes de dose sur l’intestin ne peuvent être respectées en technique classique. Une série rétrospective conduite sur 30 patientes qui avaient une atteinte ganglionnaire lombo-aortique isolée prise en charge par radiothérapie stéréotaxique a donné une probabilité de survie à 4 ans de 50,1 % avec un taux de contrôle local de 67,4 %. Cette stratégie semblait d’autant plus favorable que le volume cible prévisionnel (PTV) était restreint (≤ 17 ml) [63]. Ces techniques de stéréotaxie ont également une place dans le traitement de récidives ganglionnaires isolées en territoire irradié. Néanmoins dans cette même indication, l’utilisation de techniques avec modulation d’intensité avec boost intégré offre le double avantage de réduire la dose dans les organes à risques tout en limitant l’étalement du traitement (qui est un facteur pronostique majeur) [64]. Une telle stratégie est rendue possible grâce à une meilleure connaissance de la contribution ganglionnaire délivrée par la curiethérapie permettant d’anticiper les doses à prescrire [65]. La mise en place d’innovations technologiques en curiethérapie telle que la délinéation des volumes sur IRM a permis une amélioration notable du pronostic. Une série rétrospective portant sur 156 patientes traitées pour un cancer du col localement évolué avec une radiothérapie suivie d’une curiethérapie guidée par IRM, a montré un taux de contrôle local entre 85 % et 100 % à 3 ans selon le stade de la maladie, en amélioration notable comparativement aux séries historiques de curiethérapie bidimensionnelle [66]. Ces résultats sont corroborés par l’étude Retro-EMBRACE, qui a utilisé rétrospectivement les données multicentriques de 731 patientes traitées par irradiation guidée par l’image, et qui a montré un excellent taux de contrôle local (89 % à 5 ans) et des résultats de survie globale historiquement hauts pour cette

population de patientes atteintes de tumeurs évoluées (65 % à 5 ans). Ces bons résultats étaient associés à un faible risque de toxicité sévère (de grade > 2) à 5 ans, évalué à 5 %, 7 % et 5 % respectivement pour la vessie, le tractus gastrointestinal et le vagin [67]. L’étude de cohorte prospective multicentrique EMBRACE II devrait préciser davantage l’intérêt d’une stratégie d’escalade de dose par curiethérapie guidée par IRM après chimioradiothérapie. Cette étude met en application les concepts démontrés dans rétroEMBRACE et EMBRACE pour la curiethérapie (escalade de dose pour les tumeurs évoluées, utilisation accrue de la curiethérapie interstitielle, diminution de la dose dans les organes à risque) en y associant une technique optimisée de radiothérapie externe (souvent déjà implémentée en routine) avec intégration systématique de la RCMI guidée par imagerie quotidienne de repositionnement, des notions de marges personnalisées, et des concepts de volumes d’irradiation adaptés au risque ganglionnaire. En cas d’envahissement massif des paramètres, l’adjonction d’une curiethérapie interstitielle des paramètres associée à une application endocavitaire permet d’améliorer la couverture des volumes cibles tout en préservant les organes à risque. Fokdal et al, en se basant sur les données de l’étude retro-Embrace, ont montré que l’association des deux modalités permettait d’améliorer l’indice thérapeutique avec un gain en control local sans majoration de la toxicité [68]. Il est également important de rappeler qu’aucune autre technique à ce jour (incluant la protonthérapie et la radiothérapie stéréotaxique) ne permet d’obtenir des résultats équivalents au complément par curiethérapie, qui seule permet une escalade de dose suffisante. L’absence de réalisation de la curiethérapie chez une patiente qui pourrait en bénéficier est donc associée à un risque accru de rechute locale non curable [69,70]. 7. Conclusion Les indications de la radiothérapie et de la chirurgie dans les cancers du col utérin reposent pour la plupart sur des données prospectives randomisées qui ont permis d’établir un arbre décisionnel de prise en charge, définissant la place respective des différentes modalités thérapeutiques. De nombreux points restent à mieux définir (curage lombo-aortique, ganglion sentinelle, indications de radiothérapie postopératoire, place de la chimiothérapie néoadjuvante). Une approche multidisciplinaire rationnelle est indispensable pour limiter au mieux la morbidité des traitements et optimiser les résultats oncologiques. Dans cette optique, un cours international associant l’ESGO (European Society for Gynecological Oncology) et l’ESTRO (European Society for RadioTherapy and Oncology) va voir le jour. Le premier cours aura lieu en janvier 2020 à l’institut Gustave Roussy. L’objectif est d’améliorer les échanges entre les différents acteurs du traitement de ces patientes. En effet, les interactions pluridisciplinaires sont un prérequis à l’amélioration qualitative de la prise en charge de ces patientes. Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. Références [1] Bhatla N, Aoki D, Sharma DN, Sankaranarayanan R. Cancer of the cervix uteri. Int J Gynaecol Obstet Off Organ Int Fed Gynaecol Obstet 2018;143:22–36. [2] Querleu D, Cibula D, Abu-Rustum NR. 2017 Update on the Querleu-Morrow Classification of Radical Hysterectomy. Ann Surg Oncol 2017;24:3406–12. [3] Marth C, Landoni F, Mahner S, McCormack M, Gonzalez-Martin A, Colombo N, et al. Cervical cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol Off J Eur Soc Med Oncol 2018;29:iv262. [4] Koh W-J, Abu-Rustum NR, Bean S, Bradley K, Campos SM, Cho KR, et al. Cervical Cancer, Version 3.2019. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Cancer Netw JNCCN 2019;17:64–84.

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Pour citer cet article : Annede P, et al. Places respectives de la radiothérapie et de la chirurgie dans les cancers du col utérin. Cancer Radiother (2019), https://doi.org/10.1016/j.canrad.2019.07.151