Sarcoidosis

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SARCOIDOSIS Factores ambientales J.M. Martín Santos Sección de Reumatología. Hospital Universitario del Río Hortega. Valladolid. Concepto Etiopato...

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SARCOIDOSIS

Factores ambientales

J.M. Martín Santos Sección de Reumatología. Hospital Universitario del Río Hortega. Valladolid.

Concepto

Etiopatogenia

La sarcoidosis es una enfermedad granulomatosa sistémica de causa desconocida que se presenta típicamente en adultos jóvenes y que afecta sobre todo al pulmón. Con frecuencia cursa con adenopatías hiliares bilaterales, infiltrado pulmonar, lesiones oculares y lesiones cutáneas, aunque también puede comprometer a otros ganglios linfáticos, hígado, bazo y otros órganos. Se establece el diagnóstico cuando los hallazgos clínico-radiográficos se apoyan en una evidencia histológica de granulomas de células epitelioides no caseificantes presentes en más de un órgano o sistema1,2. Aunque habitualmente existe depresión de las pruebas de hipersensibilidad cutánea retardada, en las lesiones de la enfermedad hay un aumento de la respuesta de los linfocitos T cooperadores y también pueden encontrarse datos de hiperactividad de las células B.

Aunque la causa de la enfermedad es desconocida, se piensa que la sarcoidosis es el resultado de la exposición de un huésped genéticamente predispuesto a agentes ambientales específicos que se comportan como antígenos.

Factores genéticos Se han descrito familias con varios miembros afectados y concordancia en gemelos monocigotos y parece ser que la herencia es poligénica. Los genes más investigados son los del complejo de histocompatibilidad principal (HLA) y los hallazgos varían según los países, pero es posible que, dentro de cada etnia, condicionen la forma clínica y pronóstico del paciente1,2.

TABLA 1 Clasificación etiológica de las enfermedades granulomatosas Causa

Epidemiología La sarcoidosis es más frecuente entre los 20 y los 40 años, con un ligero predominio del sexo femenino, aunque puede presentarse a cualquier edad. Las estimaciones sobre su prevalencia son muy variables y oscilan entre 0,2 y 64 casos/100.000 habitantes, con máximos en las poblaciones escandinava y afroamericana. En EE.UU. se ha estimado una incidencia anual ajustada a edad de 10,9 por 100.000 para personas de raza blanca y 3 veces superior para la raza negra3. La incidencia de la enfermedad en España es desconocida, un estudio mediante encuestas realizado en 1979 y referido a la provincia de Barcelona obtuvo una tasa de incidencia anual de 1,2 casos por cada 100.000 habitantes4.

Medicine 2001; 8(33): 1715-1722

Se considera que actúan como antígenos persistentes que son presentados a linfocitos T específicos por células presentadoras. Se han propuesto agentes infecciosos (virus, micobacterias, borrelias, micoplasmas), agentes inorgánicos (aluminio, zirconio, talco) y agentes orgánicos (polen de pino, tiza). Las principales investigaciones se han centrado en la hipótesis infecciosa, en particular por micobacterias y se ha encontrado una mayor frecuencia de anticuerpos a micobacterias en el suero de pacientes con sarcoidosis. La interpretación de estos hallazgos debe ser cautelosa, pues en la sarcoidosis existe una estimulación policlonal que puede dar lugar a anticuerpos contra antígenos comunes. Otros hallazgos más recientes que se refieren a la presencia de ADN y ARN ribosomal de micobacterias en células obtenidas mediante lavado bronquial requieren confirmación 5,6. En cualquier caso, debe recordarse que la sarcoidosis sigue siendo un diagnóstico de exclusión, una vez que se han descartado otras causas de enfermedad granulomatosa (tabla 1)2.

Enfermedad resultante

Agentes infecciosos Micobacterias

Tuberculosis Infección por micobacterias atípicas

Hongos

Histoplasmosis

Bacterias

Brucelosis Fiebre Q Infección por Chlamydiae Tularemia

Espiroquetas

Sífilis

Parásitos

Leishmaniasis Toxoplasmosis

Agentes ambientales u ocupacionales Agentes orgánicos o inorgánicos

Neumonitis por hipersensibilidad (bacterias, hongos, proteínas, isocianatos, etc...) Enfermedad crónica por berilio Enfermedades crónicas por otros metales (titanio, aluminio, zirconio) Talco Neumonitis por metotrexato

Otras condiciones Neoplasia

Linfoma Granulomas relacionados con tumor

Enfermedades autoinmunes

Granulomatosis de Wegener Cirrosis biliar primaria Enfermedad de Churg-Strauss

Otros

Sarcoidosis 2

Adaptada de Newman LS, et a .

1715

ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (IX)

La respuesta inflamatoria de la sarcoidosis La mayoría de los estudios se han hecho en pulmón (fig. 1). En fases iniciales se produce una acumulación de linfocitos T cooperadores CD4+ y de monocito-macrófagos, en ambos casos procedentes de la circulación y derivados de proliferación local 7. La formación de granulomas depende de la acción de citocinas derivadas de linfocitos T cooperadores con fenotipo Th1 (interleucina 2 [IL-2] e interferón [IFN]γ principalmente) y de citocinas derivadas de monocitos (IL-1, IL-6, factor de necrosis tumoral alfa [TNF-α], IL-15, IP-10, RANTES). En los casos en que se produce progresión a fibrosis, ésta se debe a factores secretados por macrófagos (TGF-β, PDGF y IGF-1) y también se ha relacionado con la transición de un fenotipo linfocitario Th1 a un tipo Th2 (secretor de IL-4, una citocina con propiedades fibrosantes conocidas, IL-5 e IL-10)8.

Anatomía patológica La lesión característica es el granuloma sarcoide (fig. 2). En su forma típica, se trata de granulomas de células epitelioides no caseificantes de aspecto compacto y bien definido y de presentación múltiple

y en diferentes órganos. Constan de un core integrado por células derivadas de macrófagos muy diferenciadas (células epitelioides y células gigantes multinucleadas de tipo Langhans) y de linfocitos T CD4+. El citoplasma de las células gigantes puede contener inclusiones como los cuerpos asteroideos y los cuerpos de Schaumann. En la periferia existe un anillo compuesto por células T CD4+, células T CD8+ y en fases más evolucionadas, también fibroblastos y fibras de colágeno indicativas de fibrosis. Los granulomas sarcoides son frecuentes en ganglios linfáticos (especialmente intratorácicos), pulmones, hígado, bazo y piel. En el pulmón son más frecuentes en el intersticio, lo que los hace accesibles a la biopsia transbronquial. Los granulomas aislados en localizaciones atípicas pueden inducir a error y exigen considerar diagnósticos alternativos9. Desde un punto de vista histológico tiene interés recordar que en presencia de necrosis o localización en espacios aéreos debe sospecharse infección (tuberculosis, hongos) y descartarse mediante tinciones adecuadas. La presencia de pequeñas áreas de necrosis fibrinoide en ausencia de infiltrado polimorfonuclear no debe excluir el diagnóstico de sarcoidosis si el contexto clínico lo sugiere9. Por otra parte, debe considerarse la posibilidad de una reac-

Macrófago Linfocito T CD4 +

Acúmulo CD8 +

IL-12

IL-12 + Acúmulo CD4 +

Th1

IL-2

Th2

IFN-γ

Granuloma

IL-4 Fibrosis Fig. 1. Hipótesis patogénica de la sarcoidosis.

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Fig. 2. Microfotografía de ganglio superficial que muestra el característico granuloma sarcoide.

ción sarcoidal local secundaria a una neoplasia. Es el caso de los granulomas epitelioides no caseificantes presentes en ganglios linfáticos regionales de carcinomas, en hígado o bazo de pacientes con Hodgkin y linfomas no Hodgkin y en el seno de algunos tumores primarios como seminomas y disgerminomas.

Clasificación En la práctica resulta útil distinguir entre una forma aguda o subaguda de sarcoidosis, que se desarrolla bruscamente en el curso de unas pocas semanas y que habitualmente cursa con síntomas generales como fiebre, astenia, anorexia y pérdida de peso; y una forma crónica, que se desarrolla de forma insidiosa en el curso de meses y que cursa principalmente con síntomas respiratorios, en ausencia de fiebre. Esta última forma crónica es la forma más frecuente de sarcoidosis en EE.UU., donde la mayoría de los pacientes son afroamericanos. Dentro de las formas agudas se incluyen dos síndromes característicos: el síndrome de Löfgren, caracterizado por la presencia de eritema nudoso, adenopatías hiliares bilaterales y artralgias, que es común en Europa y la forma más frecuente de presentación de sarcoidosis en España10,11; y el síndrome de Heerfordt, consistente en fiebre, tumefacción parotídea, uveítis anterior y parálisis facial. La diferenciación entre formas agudas y formas crónicas de sarcoidosis es útil porque las primeras suelen afectar a sujetos más jóvenes y por lo general tienen un carácter benigno con resolución sin necesidad de tratamiento. Otras características diferenciales se recogen en la tabla 212. Mención aparte merecen las formas asintomáticas de sarcoidosis, habitualmente detectadas en exámenes radiográficos de tórax rutinarios y de frecuencia muy va-

SARCOIDOSIS TABLA 2 Características diferenciales entre sarcoidosis aguda y crónica Sarcoidosis aguda

Sarcoidosis crónica

Edad

< 30 años

> 40 años

Comienzo

Brusco

Insidioso

Radiografía tórax

Adenopatías hiliares Infiltrados pulmonares

Infiltrados pulmonares Fibrosis pulmonar, cor pulmonale

Lesiones cutáneas

Eritema nudoso

Lupus pernio, placas

Lesiones oculares

Iridociclitis aguda Conjuntivitis aguda

Uveítis crónica Síndrome seco

Afección articular

Artralgias, artritis aguda

Sinovitis crónica

Afección ósea

No



Hepatoesplenomegalia





Afección neurológica

Parálisis facial

Lesiones ocupantes en sistema nervioso central

Adenopatías periféricas

Transitorias

Persistentes

Parotiditis

Transitoria

Persistente o a brotes

Afección miocárdica

No



Remisión espontánea

Frecuente

Rara

Pronóstico

Bueno

Malo

Fig. 3. Radiografía de tórax de un paciente con síndrome de Löfgren y sarcoidosis en estadio I. Se observan grandes adenopatías hiliares y que el parénquima pulmonar no está afectado.

Adaptada de Badrinas F12.

riable (10%-40%), dependiendo de lo extendidos que estén estos controles. Otra clasificación distingue entre una forma intratorácica, una forma extratorácica y una forma mixta. El eritema nudoso no es suficiente para hablar de una forma extratorácica9.

Manifestaciones clínicas La sarcoidosis es una enfermedad multiorgánica y es objeto de estudio de clínicos de diferentes especialidades. Suele tratarse de adultos jóvenes, con una máxima incidencia entre los 20 y 40 años. Su aparición después de los 65 años es infrecuente y obliga a descartar reacciones sarcoidales a neoplasias.

Manifestaciones generales inespecíficas En una tercera parte de los pacientes puede presentarse fiebre, astenia y pérdida de peso. La fiebre es muy frecuente en el síndrome de Löfgren y habitualmente es de bajo grado, aunque ocasionalmente puede alcanzar los 39-40 °C. La posibilidad de sarcoidosis debe tenerse siempre en cuenta en el diagnóstico de pacientes con fiebre de origen desconocido. Cuando existe pérdida de peso, habitualmente se limita a 2-6 kg en las 10-12 semanas antes de la presentación1.

Pulmón Pueden existir disnea de esfuerzo, tos seca y dolor torácico, aunque este último suele limitarse a una molestia imprecisa. A veces la auscultación es normal, incluso en presencia de importantes lesiones radiográficas. En otros casos existen estertores crepitantes, especialmente en formas crónicas, pero a diferencia de la fibrosis pulmonar, las acropaquias son raras. La radiografía de tórax está afectada en más del 90% de los pacientes con sarcoidosis y la alteración más frecuente son las adenopatías, que están presentes en más del 75% de los casos, seguida de la afectación del parénquima pulmonar. Se han propuesto 5 estadios radiográficos para describir los cambios intratorácicos (tabla 3) (figs. 3 y 4). Aunque la afección del parénquima es más frecuente, pues también en muchos casos radiográficamente normales se observan granulomas en biopsias, la sarcoidosis también puede afectar a las vías aéreas (epiglotis, laringe, tráquea y bronquios) y

Fig. 4. Radiografía de tórax de un paciente con sarcoidosis en estadio II: se observan adenopatías hiliares e infiltrados en ambas bases.

dar lugar a limitación del flujo aéreo y atelectasias. La biopsia de la mucosa endobronquial es positiva para granulomas en la mitad de los casos de sarcoidosis13. Otra posible localización de la enfermedad es la mucosa nasal, donde es causa de síntomas de obstrucción. En los pacientes con fibrosis pulmonar pueden desarrollarse bronquiectasias, bullas y cavitaciones secundarias a infecciones y que pueden sufrir colonización por micetomas, habitualmente aspergilomas. Esta última complicación debe sospe-

TABLA 3 Estadios radiológicos de la sarcoidosis intratorácica Estadio 0

Radiografía de tórax normal

Estadio I

Adenopatías hiliares bilaterales sin afección parenquimatosa en radiografía

Estadio II

Adenopatías hiliares bilaterales con afección parenquimatosa

Estadio III

Infiltración del parénquima sin adenopatías hiliares

Estadio IV

Fibrosis pulmonar (panalización, retracción hiliar, bullas, quistes, enfisema)

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (IX)

charse ante situaciones como hemoptisis. El neumotórax espontáneo es otra complicación infrecuente de la fibrosis. El derrame pleural es raro y obliga a descartar otras causas.

Sistema linfático En promedio, se observa agrandamiento de ganglios linfáticos intratorácicos en un 80% de los pacientes con sarcoidosis. Como se ha dicho, los más frecuentemente afectados son los ganglios hiliares de ambos lados. Incluso cuando tienen gran tamaño (“ganglios patata”), suelen respetar la ventana aireada normal que existe entre el hilio, la arteria pulmonar descendente y el borde derecho de la silueta cardíaca (espacio de Chaperon), a diferencia de los linfomas14. En la radiografía convencional son también frecuentes las adenopatías paratraqueales derechas y de la ventana aortopulmonar. Mediante tomografía axial computarizada (TAC) se aprecia que también se afectan las paratraqueales izquierdas y en menor grado también las subcarinales y las mediastínicas anteriores, estas últimas tradicionalmente consideradas altamente sugestivas de linfoma (figs. 5 y 6). Un tercio de los pacientes con sarcoidosis tienen adenopatías periféricas palpables. Son más frecuentes en las formas agudas que en las formas crónicas de la enfermedad y suelen localizarse en el cuello (en particular en los triángulos posteriores),

Fig. 6. Tomografía axial computarizada de tórax que muestra las características adenopatías hiliares.

Fig. 7. Adenopatías retroperitoneales en una paciente con sarcoidosis crónica (biopsiadas).

axilas y regiones epitroclear e inguinal. Habitualmente se trata de ganglios agrandados que son móviles y no dolorosos y que no se ulceran. La esplenomegalia es infrecuente, aunque puede dar lugar a síntomas por compresión local e incluso a pancitopenia. Las adenopatías abdominales son peor conocidas y aparentemente con poca correlación con las endotorácicas15 (fig. 7).

cárdica puede proporcionar granulomas o no hacerlo.

Corazón Clínicamente está afectado en un 5% de los pacientes con sarcoidosis, si bien el porcentaje en autopsias es mayor. Pueden presentarse arritmias, bloqueos y síncopes. Además del electrocardiograma (ECG), cuando existe sospecha de compromiso miocárdico debe hacerse ecocardiograma para descartar disfunción diastólica y gammagrafía con 201Tl para detectar anormalidades de la contracción16. Se desconoce el significado de estas pruebas en pacientes asintomáticos. La biopsia endomio-

Mediastino anterior 16% Ventana aortopulmonar 76%

Paratraqueal derecha 71%

Hiliar 97%

Hiliar 97%

Subcarinal 21%

Mediastino posterior 2%

Fig. 5. Esquema que muestra la localización más frecuente de las adenopatías mediastínicas en la sarcoidosis modificada de Morera Prat et al14.

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Hígado Aunque la hepatomegalia sólo se aprecia en un 20% de los casos, son muy frecuentes leves aumentos de fosfatasa alcalina y transaminasas, y se detectan granulomas en las biopsias en más de la mitad de los pacientes, por lo que la biopsia hepática tiene utilidad para el diagnóstico en un contexto clínico adecuado. Ocasionalmente pueden presentarse signos de obstrucción biliar intrahepática o ictericia o signos de hipertensión portal, que son indicativos de mal pronóstico y pobre respuesta a corticoides.

Piel La piel está afectada en un 25% de los pacientes. Son típicos el eritema nudoso y el lupus pernio. El eritema nudoso es una manifestación de sarcoidosis aguda (síndrome de Löfgren) muy frecuente en Europa y consiste en nódulos elevados, rojos y dolorosos en la cara anterior de las piernas y con edema local (fig. 8). Histológicamente se trata de una paniculitis septal y no son típicos los granulomas. Las articulaciones adyacentes habitualmente están inflamadas y dolorosas. El eritema nudoso suele durar 6-8 semanas y es raro que recidive después de 12 meses, algo que exigiría una biopsia de confirmación si no se había hecho antes. El lupus pernio es una forma de sarcoidosis crónica que es más frecuente en mujeres afroamericanas y que consiste en placas induradas e hipopigmentadas que aparecen en nariz, mejillas, labios y orejas (partes acras). El lupus pernio se asocia con frecuencia a quistes óseos y fibrosis pulmonar. Existen también otras lesiones de sar-

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Neurosarcoidosis

Fig. 8. Eritema nodoso en el curso de un síndrome de Löfgren.

coidosis crónica como nódulos, pápulas y placas hipo o hiperpigmentadas (fig. 9). Característicamente las lesiones cutáneas de sarcoidosis crónica no son dolorosas ni pruriginosas y no se ulceran. Histológicamente muestran granulomas sarcoides típicos.

Lesiones oculares La manifestación más frecuente es la uveítis anterior, que puede ser aguda o crónica. Las formas agudas pueden responder a corticoide tópico, pero las crónicas y los casos de uveítis posterior requieren corticoide por vía general para evitar el glaucoma. Con menos frecuencia la sarcoidosis crónica puede afectar también a la conjuntiva en forma de pequeños nódulos amarillentos o a las glándulas lacrimales y dar lugar a queratoconjuntivitis seca.

Fig. 9. Sarcoidosis cutánea (confirmada histológicamente) (cortesía Dr. T. Pozo).

El sistema nervioso está afectado en un 5% de los pacientes, y en casi la mitad de los casos es una manifestación de comienzo. La manifestación más frecuente es la parálisis facial periférica. En otros casos se producen trastornos del hipotálamo o de la hipófisis o meningitis aséptica. Su estudio exige TAC o, mejor, resonancia magnética (RM) con gadolinio, aunque las imágenes son inespecíficas. El estudio de líquido cefaleorraquídeo (LCR) es importante, pues muy a menudo existe linfocitosis y aumento de proteínas y permite descartar infecciones.

Sistema musculoesquelético Las artralgias son comunes en la sarcoidosis. La artritis es menos frecuente, aunque están descritas formas agudas y formas crónicas17. La (poli)artritis aguda en la mayoría de los casos se asocia a eritema nudoso y forma parte del síndrome de Löfgren. En ausencia de eritema nudoso se presenta en menos del 5% de los pacientes. En general, afecta a grandes articulaciones (rodillas y tobillos), aunque puede afectar a articulaciones de miembros superiores e incluso a las manos y a los talones. El grado de inflamación es variable, desde no existir ningún signo objetivo a presentar importante tumefacción periarticular e incluso derrame sinovial. La biopsia sinovial sólo muestra infiltrado mononuclear. El ataque suele durar pocas semanas y rara vez recidiva. La (poli)artritis crónica es casi exclusiva de la raza negra y afecta tanto a grandes como a pequeñas articulaciones y vainas tendinosas. El líquido sinovial es de predominio mononuclear y poco inflamatorio, y el diagnóstico por lo general requiere confirmación de granulomas en el tejido sinovial. En la sarcoidosis crónica también puede haber cambios óseos por infiltración granulomatosa. Suele tratarse de pacientes con lupus pernio u otras lesiones cutáneas granulomatosas, mucho más frecuentes en la raza negra. La manifestación más frecuente es la dactilitis sarcoide, que cursa con tumefacción y dolor del dedo y distrofia ungueal. En las radiografías se aprecian quistes óseos en las falanges sin reacción perióstica. Otras lesiones óseas, en general raras, pueden afectar a huesos

de cráneo, huesos nasales, vértebras, costillas o pelvis. Se piensa que existe compromiso muscular en dos tercios de los pacientes con sarcoidosis y tanto en el síndrome de Löfgren como en formas crónicas, pero se trata de formas asintomáticas en las que sólo ocasionalmente la biopsia ha permitido el diagnóstico de la enfermedad. La miopatía sarcoide sintomática es rara (menos del 0,5%) y en la mayoría de los casos es crónica, con pérdida de fuerza lentamente progresiva. Las formas agudas o subagudas con dolor y aumento de enzimas musculares son excepcionales. Más rara vez se trata de formas nodulares que cursan como masas localizadas dolorosas que captan en la gammagrafía con 67Ga y que se visualizan bien mediante resonancia magnética. El diagnóstico requiere biopsia18.

Glándulas salivares Puede producirse engrosamiento parotídeo hasta en un 6% de los pacientes y casi siempre es bilateral. La combinación de fiebre, tumefacción parotídea, parálisis facial y uveítis anterior constituye el síndrome de Heerfordt. Las glándulas salivares afectadas pueden captar el citrato de 67 Ga y dar un aspecto típico de oso panda en la gammagrafía que, aunque inespecífico, es muy sugestivo de sarcoidosis (fig. 10).

Laboratorio Existe hipercalcemia en un 2%-10% de los pacientes con sarcoidosis. La hipercalciuria es 2-3 veces más frecuente. Se

Fig. 10. Sarcoidosis que afecta a las glándulas salivares. Gammagrafía con 67Ga que muestra el característico patrón de oso panda (cortesía del Dr. G. Iglesias).

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (IX)

debe a un aumento de la producción de 1,25(OH)2 vitamina D3 (calcitriol) por los macrófagos y granulomas. Si no se controla puede conducir a cálculos renales, nefrocalcinosis e insuficiencia renal. La enzima conversora de la angiotensina (ECA) es producida por las células epitelioides de los granulomas y está elevada en suero en dos tercios de los pacientes con sarcoidosis. Es útil como apoyo, más que como prueba diagnóstica, pues puede elevarse en condiciones como diabetes, silicosis, asbestosis, beriliosis, tuberculosis, neumonitis por hipersensibilidad, hepatitis granulomatosas, cirrosis, hipertiroidismo, linfoma y enfermedad de Gaucher. Aunque disminuye tras el tratamiento con corticoides, se correlaciona poco con las manifestaciones clínicas y es de poca ayuda en el seguimiento9. Otras alteraciones de laboratorio que pueden presentarse, como anemia crónica, linfopenia, aumento de fosfatasa alcalina, aumento de velocidad de sedimentación globular (VSG) o proteína C reactiva (PCR) o hipergammaglobulinemia policlonal, son inespecíficas. Con frecuencia también puede detectarse factor reumatoide o anticuerpos antinucleares.

Formas de comienzo y evolución En la raza blanca comienzan como eritema nudoso, formando parte del síndrome de Löfgren un 20%-50% de los pacientes (44% de una serie de 425 pacientes descrita en nuestro país por Badrinas10). En otros casos se diagnostica tras detectarse adenopatías hiliares bilaterales en pacientes asintomáticos en radiografías de tórax rutinarias. Muchos estudios sugieren que en la raza blanca la enfermedad puede ser leve y con evolución espontánea favorable y así la mayoría de los casos de fiebre y/o eritema nudoso se resuelven sin necesidad de corticoides en 6 semanas, aunque las adenopatías puedan persistir uno o más años. Las formas crónicas de sarcoidosis comienzan principalmente por síntomas respiratorios (tos y disnea de esfuerzo) y las manifestaciones extratorácicas, cuando existen, suelen ser posteriores. En presencia de cambios radiográficos progresivos o de pruebas de función pulmonar indicativas de compromiso del parénquima pulmonar hay que considerar el trata1720

miento con corticoides para evitar la evolución a la fibrosis9. La indicación de tratamiento viene dada por la progresión de la enfermedad, pues incluso un 40%-70% de los pacientes en estadio II y un 10%20% de los que están en estadio III pueden experimentar remisión espontánea sin recidiva posterior1. Por el contrario, cuando se administran corticoides, en la mayoría de los casos la capacidad vital forzada mejora con tratamiento y la mejoría es máxima en el primer año en un 59% de los casos, aunque es frecuente un deterioro posterior. La mortalidad de la sarcoidosis es difícil de establecer, en general, es inferior al 5%, aunque depende de las poblaciones objeto de estudio. Las causas más frecuentes son la insuficiencia respiratoria y la hemoptisis masiva.

Diagnóstico El diagnóstico de la sarcoidosis requiere 3 condiciones: un cuadro clínico-radiográfico compatible, demostración histológica de granulomas no caseificantes y exclusión de otras enfermedades. La actitud diagnóstica puede dividirse en 3 etapas: 1. Obtención de la biopsia. 2. Valoración de la extensión y gravedad de la enfermedad. 3. Determinación de si la enfermedad está estable o tiende a progresar.

Obtención de la biopsia La existencia de adenopatías hiliares bilaterales en ausencia de otras manifestaciones no debe usarse como único criterio para el diagnóstico de sarcoidosis, pues este patrón ocasionalmente se observa en linfomas, tuberculosis, brucelosis, infecciones micóticas y carcinoma broncogénico y debe hacerse un estudio exhaustivo para descartar estas enfermedades 2. Algunos autores han propuesto que el síndrome de Löfgren que se resuelve totalmente en pocas semanas no requiere confirmación histológica, pero algunas de las condiciones anteriores, como tuberculosis o linfomas también son causas de eritema nodoso y además, es frecuente que las adenopatías persistan durante más de un año, con la consiguiente incertidumbre tanto para el paciente como para el médico. En la mayoría de los casos el procedimiento de elección es la biopsia trans-

bronquial, que tiene una rentabilidad del 40%-90%. Pueden hacerse en el mismo acto una biopsia de mucosa bronquial y un lavado bronquial. Cuando éste muestra un cociente de linfocitos CD4/CD8 superior a 3,5 la especificidad para sarcoidosis es del 94%, aunque con una sensibilidad baja. Otros posibles lugares de biopsia vienen determinados por la clínica (piel, reacciones granulomatosas sobre cicatrices antiguas, ganglios, conjuntiva, etc.). Rara vez la biopsia transbronquial no es diagnóstica y no son accesibles otras localizaciones; en estos casos la TAC de tórax puede definir la conducta a tomar: las lesiones de parénquima se abordan por toracoscopia o biopsia abierta, pero si existen adenopatías mediastínicas, la biopsia por mediastinoscopia tiene menos complicaciones1. Cuando no puedan hacerse biopsias o cuando las radiografías y TAC de tórax sean normales, en los centros en que esté disponible puede ser útil la prueba de Kveim-Siltzbach. Es el caso de los pacientes con uveítis de causa desconocida, hipercalciurias, enfermedad granulomatosa hepática, sospecha de neurosarcoidosis o eritema nudoso recidivante. Consiste en la intradermorreacción con extracto de bazo o ganglio afectados de sarcoidosis y obtenidos de otro paciente. La piel inyectada se biopsia a las 4-6 semanas buscando granulomas. La prueba tiene una especificidad superior al 97% para el diagnóstico de sarcoidosis, por lo que es muy útil en los casos en que es positiva, lo que ocurre en un 84% de las sarcoidosis agudas/subagudas y en un 61% de las formas crónicas19. La falta de accesibilidad y la posibilidad de infección, incluidos retrovirus, limitan mucho la aplicación de esta técnica.

Extensión de la enfermedad A todos los pacientes debe hacerse radiografía de tórax, espirometría y difusión de CO, electrocardiograma, exploración oftalmológica y prueba de tuberculina1. La anergia tuberculínica es típica de la sarcoidosis, aunque existen casos de positividad9. También deben hacerse estudios de laboratorio que incluyan hemograma, perfil hepático y renal y calcio en sangre y en orina. También se ha propuesto que deben hacerse de rutina pruebas para detectar infección por el virus de la inmu-

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nodeficiencia humana (VIH), una condición en la que frecuentemente existe linfopenia, anomalías radiográficas pulmonares y granulomas pulmonares. La prueba está especialmente indicada cuando el lavado broncoalveolar muestre un cociente de linfocitos CD4+/CD8+ inferior a 120. La TAC de tórax está indicada cuando hay sospecha de sarcoidosis y las radiografías son normales, cuando las radiografías son atípicas o cuando se desee descartar complicaciones como bronquiectasias, aspergiloma, fibrosis pulmonar, infección añadida o cáncer. En los casos en que se sospeche sarcoidosis extratorácica las exploraciones vendrán dadas por la clínica: Holter, RM de corazón, cráneo o músculo, etc.

Valoración de la actividad o estabilización La actividad se valora según datos clínicos y de laboratorio y exploraciones complementarias, sobre todo radiografía de tórax y espirometría. La aparición de nuevas manifestaciones o la persistencia o progresión de las previas se considera índice de actividad. La radiografía de tórax no permite distinguir entre lesiones inflamatorias y fibrosis, y la TAC de tórax, incluso de alta resolución, rara vez modifica las decisiones terapéuticas. Con esta última técnica se ha propuesto que los patrones de vidrio deslustrado, nodular, de opacidades lineales irregulares y de engrosamiento septal interlobular representan condiciones potencialmente reversibles, mientras que los hallazgos de espacios aéreos quísticos y la distorsión de la arquitectura sugieren enfermedad pulmonar irreversible21. La gammagrafía con citrato de 67Ga, el lavado broncoalveolar y la determinación de la enzima conversora de la angiotensina, como se ha comentado, tienen un interés diagnóstico relativo y poca utilidad para el seguimiento de la enfermedad2.

oral son controvertidos, al no existir ensayos controlados que demuestren su eficacia en el control a largo plazo. En general, los pacientes que sólo tienen lesiones cutáneas, uveítis anterior o tos únicamente precisan corticoides tópicos, al menos de entrada. Los pacientes con síndrome de Löfgren con sarcoidosis grado I tampoco necesitan corticoides, pues el reposo y los antiinflamatorios son suficientes en la mayoría de los casos. En general, se admiten las siguientes indicaciones de tratamiento con corticoides por vía general1,2: 1. Hipercalcemia significativa. 2.Neurosarcoidosis o afectación miocárdica. 3.Uveítis que no responde a tratamiento tópico. 4. Pacientes con sarcoidosis pulmonar en estadio II que tengan síntomas respiratorios progresivos o que tengan infiltrados persistentes o limitación progresiva de las pruebas de función respiratoria, incluso sin síntomas. 5. Pacientes con sarcoidosis pulmonar en estadio III. 6. Síndrome de Löfgren con deficiente evolución de las manifestaciones sistémicas después de 6 semanas (las adenopatías pueden persistir más de 1 año).

Pautas de tratamiento con corticoides Las dosis y duración del tratamiento deben ser individualizadas. En general, la sarcoidosis pulmonar se trata con 30-40

TABLA 4 Pauta de tratamiento con prednisona para la sarcoidosis pulmonar Dosis

Duración

40 mg/día

2 semanas

30 mg/día

2 semanas Revisión clínica, radiografía de tórax, espirometría y difusión de CO

25 mg/día

2 semanas

20 mg/día

2 semanas

15 mg/día

Tratamiento Indicaciones del tratamiento con corticoides Los síntomas o los hallazgos que necesitan tratamiento con corticoides por vía

mg/día de prednisona o equivalente en dosis única diaria con el desayuno. Se evalúa la respuesta en 2-3 meses y si el paciente está mejor se reduce gradualmente la dosis diaria hasta un mantenimiento de 5-10 mg/día. Esta dosis o su equivalente se mantienen un mínimo de 12 meses. La tabla 4 recoge la pauta de tratamiento con prednisona recomendada por Johns y Michele, especialistas con una dilatada experiencia en sarcoidosis9. Según este protocolo, deben hacerse valoración clínica, espirometría y difusión de CO a 2 meses y a 8 meses de tratamiento. En el primer caso para confirmar la eficacia, pues si no se ha producido respuesta, es poco probable que se consiga prolongándolo y debe valorarse si es por dosis insuficiente o porque existe fibrosis1. La valoración a 8 meses se hace para confirmar que se ha alcanzado la mejoría estable antes de iniciar el descenso. Si en ese momento se ha producido deterioro, es poco probable que se deba a tratamiento inadecuado y hay que asegurarse de que el paciente lo hace correctamente y de que no existan causas intercurrentes como infección o insuficiencia cardíaca. Al terminar el primer año de tratamiento debe hacerse nueva valoración y en caso de recidiva, volver a tratar comenzando por 20 mg/día. Existen series de pacientes con sarcoidosis pulmonar o bronquial tratados con corticoides tópicos inhalados (budesonida), cuya eficacia no ha sido confirmada22. Los casos de sarcoidosis con afectación neurológica central o periférica y la sarcoidosis miocárdica requieren dosis de

6,5 meses (10 mg/día puede ser suficiente en la última parte de este período) Revisión clínica, radiografía de tórax, espirometría y difusión de CO

7,5 mg/día

1 mes

5 mg/día

1 mes

2,5 mg/día

1 mes

2,5mg/48 h

1 mes Revisión clínica, radiografía de tórax, espirometría y difusión de CO

Tomada de Johns CJ, Michele TM9.

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (IX)

40-80 mg/día, aunque existe poca experiencia 23. Las dosis de corticoides a administrar en la hipercalcemia clínicamente significativa son del orden de 1020 mg/día2.

Otras alternativas de tratamiento Citotóxicos Se han empleado metotrexato y azatioprina, en monoterapia o asociados a prednisona, en formas crónicas de sarcoidosis pulmonar o cutánea con la intención de reducir o evitar los efectos del corticoide a largo plazo o en pacientes que se niegan a tomarlos. Existe poca experiencia de estos fármacos en sarcoidosis, aunque en general son bien tolerados y relativamente seguros cuando se adoptan las precauciones de monitorización bioquímica y hematológica y prevención de embarazo. Otros citotóxicos como ciclofosfamida o clorambucilo muy rara vez se emplean por los graves riesgos que conllevan. Antipalúdicos de síntesis La cloroquina (250 mg/día) y la hidroxicloroquina (400 mg/día) por períodos de 6 meses se han mostrado eficaces en formas de sarcoidosis cutánea, sarcoidosis pulmonar e hipercalcemia. El riesgo más importante de su administración a largo plazo es la toxicidad retiniana, que es menor con la hidroxicloroquina y que debe vigilarse mediante controles oftalmológicos cada 3 meses que incluyan fondo de ojo y test de los colores. Ketoconazol Es un antifúngico que se ha empleado para tratar la hipercalcemia de la sarcoidosis por su capacidad para reducir los niveles aumentados de 1,25(OH)2 vitamina D3.

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Control clínico Todos los pacientes con sarcoidosis deben ser seguidos durante al menos 3 años, en particular los grados II, III y IV de sarcoidosis pulmonar, pues son muy frecuentes las recidivas tras la supresión del corticoide, algo infrecuente si la remisión es espontánea. Los casos de recidiva tras tratamiento pueden requerir el mantenimiento de dosis bajas de corticoides a largo plazo.

Prevención de las complicaciones Otras precauciones a tener en cuenta son: a) profilaxis de la osteoporosis inducida por corticoides con medidas similares a las de otras indicaciones de corticoterapia, si nos aseguramos de que los niveles de calcitriol, calcemia y calciuria se mantengan normales (precaución con la administración de vitamina D); y b) quimioprofilaxis tuberculosa secundaria con isoniacida en casos de prueba de tuberculina positiva, pues lo propio de la sarcoidosis es la anergia.

BIBLIOGRAFÍA 1. Hunninghake GW, Costabel U, Ando M, Baughman R, Cordier JF, du Bois R, et al. ATS/ERS/WASOG Statement on Sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 1999; 16: 149-173. 2. Newman LS, Rose CS, Maier LA. Sarcoidosis. N Eng J Med 1997; 336: 1.224-1.234. 3. Rybicki BA, Major M, Popovich J, Maliaric MJ, Iannuzi MC. Racial differences in sarcoidosis incidence: a 5-year study in a health maintenance organization. Am J Epidemiol 1997; 145: 234-241. 4. Morera J, Aranda A, Badrinas F. Sarcoidosis in Spain. En: Chretien J, Marsac J, Saltier JC (eds) Proc IX International Conference on Sarcoidosis, 625. París: Pergamon Press. 1983. 5. Saboor SA, Johnson NM, McFadden J. Detection of mycobacterial DNA in sarcoidosis and tuberculosis with polymerase chain reaction. Lancet 1992; 339: 1.012-1.015.

6. Mitchell IC, Tmk JL, Mitchell DN. Detection of mycobacterial rRNA in sarcoidosis with liquid-phase. Lancet 1992; 339: 1.015-1.017. 7. Agostini C, Adami F, Semenzato G. New pathogenetic insights into the sarcoid granuloma. Curr Opin Rheumatol 2000; 12: 71-76. 8. Kunkel SL, Lukacs NW, Strieter RM, Chensue SW. Th1 and Th2 responses regulate experimental lung granuloma development. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 1996; 13: 120-138. 9. Johns CJ, Michele TM. The clinical management of sarcoidosis. Medicine (Baltimore) 1999; 78: 65-111. 10. Badrinas F, Morera J, Fité E, Mañá J, Vidal R, Ruiz Manzano J, et al. Sarcoidosis en Cataluña: análisis de 425 casos. Med Clin (Barc) 1989; 93: 81-87. 11. Atanes A, de Toro J, Gómez N, Aspe B, Graña J, Bursón JM, Galdo F. Estudio de 94 casos de sarcoidosis con especial referencia al eritema nudoso. Rev Clin Esp 1992; 191; 65-70. 12. Badrinas F. Definición. Manifestaciones clínicas: generalidades. En: Badrinas F. Definición. Manifestaciones clínicas: generalidades. En Badrinas F, Morera J, eds. Sarcoidosis. Barcelona: Doyma, 1989; 10-20. 13. Bjermer L, Thunell M, Rosenhall L, Stjernberg N. Endobronchial biopsy positive sarcoidosis: relation to bronchoalveolar lavage and course of disease. Respir Med 1991; 85: 229-234. 14. Morera J, Domingo C, Fité E, Ruiz J. Sarcoidosis endotorácica: manifestaciones clínicas y radiológicas. En: Badrinas F, Morera J, eds. Sarcoidosis. Barcelona: Doyma, 1989; 79-115. 15. Folz SJ. Abdominal manifestations of sarcoidosis in CT studies. J Comput Assist Tomography 1995; 19: 573-579. 16. Fahy GJ, Marwick T, McCreery CJ, Quingley PJ, Maurer BJ. Doppler echocardiographic detection of left ventricular diastolic dysfunction in patients with pulmonary sarcoidosis. Chest 1996; 109: 62-66. 17. Mitchell DN. Sarcoidosis with skeletal involvement. En: Klippel JH, Dieppe PA, eds. Rheumatology, St. Louis: Mosby, 1994; 3.37.1-3.37.8. 18. Zisman DA, Biermann JS, Martínez FJ, Devaney KO, Lynch JP. Sarcoidosis presenting as tumorlike muscular lesion. Medicine (Baltimore) 1999; 78: 112-122. 19. Mañá J, Pujol R, Salazar A, Morera J, Fité E, Badrinas F. La prueba de Kvein-Stilzbach en la sarcoidosis. Med Clin (Barc) 1995; 104: 645-647. 20. Juega J, Pedreira JD, Verea H. Sarcoidosis e infección por VIH. Med Clin (Barc) 1996; 107: 115-116. 21. Murdoch J, Müller NL. Pulmonary sarcoidosis: changes on follow-up CT examination. Am J Roentgenol 1992; 159: 473-477. 22. Alberts C, van der Mark TW, Jansen HM, Dutch Study Group on Pulmonary Sarcoidosis. Inhaled budesonide in pulmonary sarcoidosis: a double-blind, placebo-controlled study. Eur Respir J 1995; 8: 682-688. 23. Sharma OP, Sharma AM. Sarcoidosis of the nervous system: a clinical approach. Arch Intern Med 1991; 151: 1.317-1.321.