Sarcoma de Kaposi parte II: tratamiento

Sarcoma de Kaposi parte II: tratamiento

piel (barc). 2012;27(5):243–252 PIEL FORMACION CONTINUADA EN DERMATOLOGIA www.elsevier.es/piel Revisio´n Sarcoma de Kaposi parte II: tratamiento K...

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piel (barc).

2012;27(5):243–252

PIEL FORMACION CONTINUADA EN DERMATOLOGIA www.elsevier.es/piel

Revisio´n

Sarcoma de Kaposi parte II: tratamiento Kaposi’s sarcoma part II. Treatment Ana De Andre´s Del Rosario *, Manuel Almagro Sa´nchez, Laura Rosende Maceiras y Eduardo Fonseca Capdevila Servicio de Dermatologı´a, Complejo Hospitalario Universitario de A Corun˜a, A Corun˜a, Espan˜a

Desde que Moritz Kaposi describio´ el sarcoma de Kaposi (SK) en 1872, se han desarrollado mu´ltiples opciones terape´uticas para su manejo con distinta respuesta1. Los pacientes con SK requieren una actuacio´n global y multidisciplinar, que alivie sus sı´ntomas, incluido el estre´s psicolo´gico, evite la progresio´n, reduzca el taman˜o del tumor o incluso lo elimine si se puede2. Dado que la proliferacio´n celular y la angioge´nesis son la clave del crecimiento tumoral, la mayorı´a de tratamientos van enfocados a actuar sobre alguno de ellos. La eleccio´n de uno u otro debera´ tener en cuenta una serie de aspectos fundamentales: antecedentes personales, estado general (valorando el recuento de linfocitos CD4+, edad, funcio´n hepa´tica, etc.), enfermedades asociadas (carga viral en caso de coinfeccio´n por el VIH, presencia de tumores, etc.), tratamientos concomitantes y estadio de la enfermedad3. Como pauta general, en pacientes con SK asociado a la infeccio´n por VIH y datos de peor prono´stico, deberı´a iniciarse TARGA y quimioterapia u otros tratamientos siste´micos, reservando la TARGA sola para casos con mejor prono´stico3. Los tratamientos locales se emplean en las formas localizadas4 y los tratamientos siste´micos en los casos con enfermedad cuta´nea o mucosa extensa con ra´pida progresio´n, que asocian linfedema, que no responden a los tratamientos locales2,4, que presentan afectacio´n visceral sintoma´tica o con empeoramiento en relacio´n con el sı´ndrome de reconstitucio´n inmune5. En los casos asociados a inmunodepresio´n, el descenso, suspensio´n o cambio de los fa´rmacos inmunosupresores consiguen la resolucio´n del SK en la mayorı´a de casos6,7. Los distintos tratamientos y sus indicaciones aparecen en las tablas 1 y 2.

Terapias siste´micas

Terapia antivı´rica de gran actividad (TARGA) Desde su introduccio´n en 1996 ha contribuido a disminuir la incidencia de SK en pacientes VIH positivos. El VHH-8 y el VIH (a trave´s de la proteı´na Tat) interaccionan promoviendo la aparicio´n del SK, al estimular la proliferacio´n celular, la angioge´nesis y la produccio´n de citocinas. La TARGA inhibe la proteı´na HIV-Tat con lo que se inhiben todos estos procesos8. Todos los pacientes con SK asociado a infeccio´n por el VIH deben recibir terapia antivı´rica de alta actividad2,5,7 ya que disminuye la aparicio´n de nuevas lesiones y el nu´mero y taman˜o de las lesiones ya existentes9. Adema´s disminuye la morbi-mortalidad2,5,10–12, logrando remisiones totales y parciales13,14. Esto esta´ directamente relacionado con el aumento de los linfocitos CD4 y el descenso de la carga viral13,14. Se han ensayado distintos regı´menes terape´uticos con desigual resultado, pero en general parece que deben contener inhibidores de la transcriptasa inversa y un inhibidor de las proteasas15, aunque hay casos descritos con buena respuesta sin estos u´ltimos e incluso trabajos que hablan de que ambas opciones son igual de efectivas3,16. Los inhibidores de las proteasas (indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, etc.) y de la transcriptasa inversa actu´an bloqueando las vı´as enzima´ticas del virus que intervienen en su replicacio´n, pero parece que tambie´n son capaces de actuar sobre otras vı´as enzima´ticas celulares implicadas en la angioge´nesis, la inflamacio´n, el crecimiento e invasio´n

* Autor para correspondencia. Correo electro´nico: [email protected] (A. De Andre´s Del Rosario). 0213-9251/$ – see front matter # 2011 Elsevier Espan˜a, S.L. Todos los derechos reservados. doi:10.1016/j.piel.2011.08.003

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Tabla 1 – Principales opciones terape´uticas en el SK Tratamiento siste´mico:  Antivirales: TARGA. Se plantea el ganciclovir y foscarnet como anti-VHH-8.  Quimioterapia: De primera lı´nea antraciclinas liposomales (doxorrubicina liposomal pegilada) y de segunda taxanos (paclitaxel), la radioterapia y el la´ser CO2 * Monoquimioterapia: Vimblastina, antraciclinas liposomales, taxanos. * Poliquimioterapia: b Triple terapia cla´sica: Adriamicina, bleomicina y un alcaloide de la vinca (vimblastina, vincristina, etc.). * Otros: Gemcitabina, etopo´sido, enediynes.  Inmunoterapia: * Interfero´n alfa. * Retinoides orales.  Modificar la inmunodepresio´n: Suspenderla o cambiarla/ Sirolimus. Nuevas opciones/ en desarrollo:  Inhibidores de la angioge´nesis: Talidomida.  Inhibidores del VEGF: Sorafenib, sunitinib, IM-862.  Inhibidores de la tirosin-cinasa: Mesilato de imatinib  Inhibidores de las metaloproteasas de la matriz: COL-3.  Otros: Ig, bortezomib, IL-12, HCG, etc. Tratamiento local:  Radioterapia.  Retinoides to´picos.  Imiquimod to´pico.  Inyeccio´n intralesional: Vimblastina, vincristina, INF.  Terapia fotodina´mica.  Cirugı´a.  La´ser CO2.  Crioterapia. Se expresan en negrita las opciones terape´uticas ma´s empleadas

tumoral, la presentacio´n de antı´genos, la supervivencia celular y el remodelado tisular, lo que podrı´a explicar su capacidad de influir en la regresio´n de ciertos tumores10 (como el SK y ciertos linfomas no Hodgkin). Esta accio´n parecen realizarla por su capacidad de inhibir la actividad metaloproteasa de la matriz celular, modulando el proteasoma y el NF-Kb, con lo que bloquean el crecimiento tumoral, su capacidad de invasio´n y de meta´stasis17,18. Tambie´n se ha puesto de manifiesto su capacidad de modular la respuesta inmune contra el VHH-8. En los casos muy graves, puede asociarse a quimioterapia (antraciclinas y taxanos, fundamentalmente doxorrubicina liposomal)7. Se ha descrito reactivacio´n de las lesiones del SK atribuibles al sı´ndrome inflamatorio de reconstitucio´n inmunitaria (IRIS)2,5,7. Respecto al uso de tratamientos antivirales especı´ficos contra el VHH-8, se han visto casos en los que es sensible al cidofovir, al foscarnet y al ganciclovir19–21, aunque esta respuesta es ma´s evidente en los ensayos in vitro y no es constante en todos los estudios22. Tambie´n se ha observado respuesta con el valganciclovir23. Respecto al aciclovir, se ha evidenciado muy pobre o ninguna accio´n sobre la enfermedad19. Ma´s que actuar sobre el SK, parece que podrı´an actuar como tratamientos preventivos al inhibir la proliferacio´n del VHH-8, pero dados los riesgos de su uso prolongado y la gran variabilidad de su actividad (que algunos autores relacionan

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con la proporcio´n del virus en fase lı´tica21,22) actualmente no parece justificado su uso para este fin24.

Quimioterapia Se emplea para formas diseminadas, con linfedema y/o con afectacio´n visceral. En general actu´a antes y de manera ma´s duradera en las formas cla´sicas del SK que en las epide´micas. Existen mu´ltiples fa´rmacos que pueden emplearse en monoterapia o combinados. Las antraciclinas liposomales2,24(daunorrubicina liposomal25 y doxorrubicina liposomal pegilada26,27) y los taxanos28 son los quimiotera´picos ma´s utilizados en nuestro medio2,5,7. Las antraciclinas liposomales tienen una eficacia variable aunque en general elevada(40-80%)2,5,7,29, especialmente la doxorrubicina liposomal pegilada (DLP)30, la ma´s usada de las dos. Actu´an inhibiendo la topoisomerasa II y la sı´ntesis de a´cidos nucleicos. En mu´ltiples trabajos se ha demostrado que son ma´s eficaces, actu´an ma´s ra´pidamente y proporcionan una mayor mejorı´a en la calidad de vida que el triple re´gimen cla´sico29,30, aunque el periodo libre de enfermedad y la supervivencia son similares con ambos tratamientos. Adema´s, son mucho mejor toleradas31. La formulacio´n de la DLP (encapsuladas en liposomas y pegiladas al an˜adir polietilenglicol) aumenta su vida media y su concentracio´n en los tejidos, especialmente en el tejido tumoral, lo que incrementa su accio´n sin aumentar su toxicidad29,30,31. Entre sus efectos adversos esta´n las eritro-disestesias acrales y otras alteraciones cuta´neas, sı´ntomas digestivos, alopecia, fiebre post-infusio´n y hepatotoxicidad. Aunque la cardiopatı´a es excepcional con las formas liposomales, se recomienda evitarlas en cardio´patas y monitorizar a los pacientes cuando se les administran. Tambie´n se recomienda evitarlas en mielosuprimidos, ya que puede producir leucopenia hasta en el 15% de casos. Otros efectos secundarios graves aunque muy raros son la trombopenia2 y la neuropatı´a28. Por todo esto, son una alternativa que ha desplazado a la quimioterapia cla´sica desde que en 1995 fueran aprobadas por la FDA como tratamiento de primera lı´nea en el SK32 asociado al VIH en pacientes con CD4 < 200, enfermedad extensa, con afectacio´n visceral o cuando no responden a otros tratamientos. Tambie´n pueden emplearse como uso compasivo en SK diseminado o con afectacio´n visceral no asociado al VIH. Pueden usarse solas o asociadas a otras terapias como la TARGA33. Se recomienda infundir la DLP lentamente (en unos 30 minutos) diluı´da en 250 cc de suero glucosado, una dosis de 20 mg/m2 cada 2-3 semanas2,7 durante 6 ciclos. La daunorrubicina se administra a dosis de 40 mg/m2 cada dos semanas7. La experiencia en nuestro servicio con la DLP en formas siste´micas tanto de SK cla´sico como epide´mico es positiva, ya que consigue buenos resultados con escasos efectos secundarios7. El paclitaxel (Taxol#) es un taxano que deriva del Taxus brevifolia (tejo del pacı´fico); es capaz de estimular el ensamblaje de microtu´bulos a partir de los dı´meros de tubulina y los estabiliza impidiendo la despolimerizacio´n. Ası´, inhibe la formacio´n del huso mito´tico en la divisio´n celular, bloquea el proceso de mitosis e impide la proliferacio´n tumoral, lo que se

´ n la forma clı´nica Tabla 2 – Esquema terape´utico del SK. Principales terapias disponibles en el SK segu TRATAMIENTO SISTE´MICO TARGA

QUIMIOTERAPIA Quimioterapia cla´sica

Sı´ Sı´

INMUNOMODULADORES

Taxanos: Paclitaxel

INF-a

Sı´

Sı´ Si falla DLP y el INF-a

Sı´

SK + INMUNODEPRESIO´N Modificar o disminuir la inmunodepresio´n: Disminuir ciclosporina o cambiar por sirolimus o micofenolato. Disminuir o suspender corticoides. Suprimir la inmunodepresio´n (alto riesgo de rechazo). Con lesiones localizadas

Sı´

Sı´ Si falla DLP

Sı´ En caso de falta de respuesta

Sı´ En caso de falta de respuesta

Quimio-terapia intralesional

Otros

Sı´

Sı´

Sı´ Vimblastina

Sı´ Criocirugı´a

Sı´

Sı´

Sı´ Vimblastina

Sı´ Criocirugı´a

Sı´

Sı´

Sı´ Vimblastina

Sı´ Criocirugı´a

Retinoides

Lesiones localizadas SK CLA´SICO Forma localizada Forma diseminada

La´ser

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Antraciclinas liposomales: Doxorrubicina liposomal pegilada(DLP)

Radioterapia

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SK en VIH Muco-cuta´neo o ganglionar Diseminado con dolor, linfedema o afectacio´n orga´nica

TRATAMIENTO LOCAL

DLP: doxorrubicina liposomal pegilada; INF-a: interfero´n alfa; SK: sarcoma de Kaposi; VIH: virus de inmunodeficiencia humana.

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ha aprovechado para tratar mu´ltiples procesos (ca´ncer de mama, ovario, pulmo´n no microcı´tico, prevenir la re-estenosis de un stent), entre ellos el SK cla´sico agresivo34, el SK epide´mico avanzado y el que no responde a las antraciclinas liposomales o a la triple quimioterapia cla´sica35 a la que supera consiguiendo respuestas del 40-70%34. Se puede utilizar solo o combinado con factores de crecimiento hematolo´gicos o con TARGA, pero por sus efectos secundarios se prefiere como tratamiento de rescate cuando fallan o no hay otras opciones terape´uticas y cuando existe afectacio´n visceral2,7. Hay que tener en cuenta que interactu´a con algunos fa´rmacos, especialmente inhibidores de las proteasas e inhibidores de la transcriptasa reversa no nucleo´sidos. Tras ensayar mu´ltiples pautas de dosificacio´n, se ha demostrado que las dosis bajas son mejor toleradas y consiguen una respuesta aceptable36. Estas dosis oscilan entre 100175 mg/m2 en infusio´n muy lenta (hasta 3 horas) administrados cada 2-3 semanas hasta completar 10 ciclos. Entre sus efectos secundarios destacan la neutropenia (por lo que son necesarios controles analı´ticos frecuentes), la alopecia y las reacciones de hipersensibilidad28,35,37, que pueden evitarse premedicando con corticoides siste´micos (10-20 mg de dexametasona intravenosa u oral) y antihistamı´nicos 30 minutos, 6 y 12 horas antes de la infusio´n de paclitaxel. Con menos frecuencia aparece fiebre, artralgias, mialgias, rash, eosinofilia y neuropatı´a perife´rica sensitiva, que puede agravarse si se asocia con estavudina, didanosina o isoniacida28. El docetaxel es otro taxano que se emplea a dosis de 26 mg/ m2 semanales durante 8 semanas o 60 mg/m2 cada 3 semanas. Su respuesta llega al 40%38, incluso cuando ha fallado el paclitaxel. Sus efectos secundarios son similares, pero con una neutropenia ma´s intensa y frecuente39. El triple re´gimen cla´sico40 de adriamicina (doxorrubicina), bleomicina y un alcaloide de la vinca (vimblastina41, vincristina o vinorelbina) se emplean en casos agresivos, cuando no puede utilizarse o ha fallado el interfero´n2,24. La vimblastina, en mono o politerapia, es el alcaloide de la vinca ma´s usado por su menor neurotoxicidad. La gemcitabina, un ana´logo de un nucleo´sido del ADN, tambie´n ha mostrado utilidad en el tratamiento del SK cla´sico, especialmente en formas agresivas y resistentes, consiguiendo respuestas parciales en el 90% y totales en cerca del 10%42. El etopo´sido, o VP-16, es una podofilina semisinte´tica derivada de la planta Podophyllum notatum que impide la multiplicacio´n tumoral, al inhibir la topoisomerasa II. Intralesional obtiene resultados similares a la vimblastina, aunque con menos efectos secundarios43. Enediynes es un grupo de quimiotera´picos de uso siste´mico, to´pico e intralesional44. Uno de los principales problemas que plantea el tratamiento con todos estos quimitotera´picos es que, aunque se obtengan buenas respuestas iniciales en los casos en que recurren, el periodo libre de remisio´n decrece con los sucesivos ciclos de tratamiento, lo que plantea la necesidad de nuevas estrategias terape´uticas.

Inmunoterapia Interfero´n alfa. Tiene una accio´n antiangioge´nica, antiproliferativa, antivı´rica y como modulador inmunitario45. Se

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emplea fundamentalmente en el SK con afectacio´n mucocuta´nea o visceral asintoma´tica2 y en el SK cuta´neo extenso y cro´nico con buen estado general e inmunitario, ya que es menos eficaz en formas graves y agresivas2,24. Normalmente se asocia a la TARGA en pacientes con sida y con > 200-300 CD4/mm3 2,46,47. La dosis varı´a entre 1-10 millones de UI/dı´a, prefirie´ndose el empleo de 5 millones de UI/dı´a porque se mantiene la eficacia sin incrementar los efectos secundarios48. Puede administrarse por vı´a subcuta´nea, intramuscular o endovenosa y hay algu´n caso publicado con buena respuesta tras su uso intralesional en formas localizadas49. Por vı´a siste´mica, consigue tasas de remisio´n de hasta el 20-60%, especialmente en combinacio´n con la TARGA48,50. Esta respuesta parece relacionarse con los niveles de CD451, aunque no todos los autores coinciden en esto48, siendo en general mejor con recuentos de > 200 CD4/mm3. La respuesta requiere al menos de 4-6 meses para aparecer, por lo que no se recomienda su uso en casos en ra´pida progresio´n, y generalmente se emplea durante un ma´ximo de 6 meses por sus efectos secundarios. Entre estos, destacar el sı´ndrome pseudogripal, las alteraciones del a´nimo (fundamentalmente el sı´ndrome depresivo), la hepato y neurotoxicidad y la neutropenia52. Esta u´ltima puede prevenirse asociando al tratamiento factor estimulante de granulocitos. Por sus efectos secundarios, lentitud de inicio de accio´n y peor respuesta y mayor toxicidad en los pacientes con bajos recuentos de CD4 ha sido desplazado por otras opciones ma´s seguras2,7. Retinoides orales. Los retinoides son ana´logos de la vitamina A que inhiben la proliferacio´n celular y la inflamacio´n a trave´s de la regulacio´n de la diferenciacio´n celular y de diversas respuestas hormonales, gracias a su capacidad de promover el inicio de la apoptosis e inhibir la angioge´nesis al regular la transcripcio´n ge´nica mediante receptores intracelulares de la familia esteroide-tiroidea. Adema´s tienen una accio´n antiviral sobre virus de la familia herpes53. Gracias a estas acciones, suprimen la carcinoge´nesis en animales de experimentacio´n y han mostrado buenos resultados en el tratamiento de tumores epiteliales y de formas de leucemia. Hay tres generaciones de retinoides, diferentes en su perfil farmacocine´tico, de toxicidad y respuesta clı´nica, lo que explica que la ausencia de respuesta a alguno de ellos no descarta la accio´n de otro. Ası´, aunque hay trabajos publicados en los que no se objetivo´ respuesta con retinoides como el a´cido 13-cis retinoico (isotretinoı´na) oral54, el etretinato ha mostrado su eficacia en el tratamiento de diversos tumores, incluido el SK55. Tambie´n se ha usado el 9-cis retinoico (alitretinoı´na) oral con resultados moderados e importantes efectos secundarios56 y la tretinoı´na liposomal (a´cido transretinoico) con escasa eficacia57. Otros retinoides (como la fenretinida) esta´n siendo estudiados con desigual respuesta58.

Modificadores de la inmunodepresio´n La medida ma´s eficaz para tratar el SK iatroge´nico es disminuir, suspender o cambiar la inmunodepresio´n7,24, especialmente la ciclosporina y los corticoides. Si no es posible, deben emplearse fa´rmacos mejor tolerados por el paciente, sin elevar el riesgo de recidiva tumoral o de rechazo.

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Una buena alternativa son los inhibidores de la sen˜al de proliferacio´n imTOR, especialmente la rapamicina o sirolimus. La rapamicina es un inmunosupresor que se obtiene de un hongo (Streptomyces hygroscopicus) capaz de inhibir vı´as de sen˜alizacio´n celular (P13K-AKT-imTOR)t, que le confieren capacidad antiproliferativa, inmunosupresora y antiangioge´nica al inhibir el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Por ello se emplea para prevenir el rechazo en trasplantados, el ca´ncer cuta´neo no melanoma, en mu´ltiples patologı´as inflamatorias59 y procesos proliferativos como el SK60,61. Existen mu´ltiples publicaciones que muestran sus buenos resultados, especialmente en trasplantados renales62, entre los que se consigue regresio´n del SK al cambiar la ciclosporina por sirolimus, sin modificar la funcio´n renal y preservando el injerto. Tiene pocos efectos secundarios, fundamentalmente alteraciones hematolo´gicas (pancitopenia) y bioquı´micas (hiperlipidemia), rash, artralgias, y urticaria con angioedema. Es mucho menos nefro y neuroto´xico que los inhibidores de la calcineurina60, adema´s de no elevar la tensio´n arterial.

Nuevas opciones terape´uticas Inhibidores de la angioge´nesis. Debido a que en el desarrollo del SK juega un papel fundamental la inhibicio´n del VEGF, se han desarrollado distintos fa´rmacos que actu´an a este nivel con buenos resultados. Entre ellos destaca la talidomida, ya usada en otros procesos tumorales y diversas enfermedades inflamatorias63, que gracias a su accio´n antiangioge´nica45,64 y antiinflamatoria consigue respuestas del 30-47% en SK asociado al VIH65,66 y algo peores en el SK no asociado al VIH67,68. Entre sus efectos secundarios69 destacar por su frecuencia el estren˜imiento, los mareos, la debilidad muscular, la lesiones cuta´neas (hasta en el 46%) y de mucosas, las na´useas y las alteraciones del a´nimo y del suen˜o. Ma´s importantes por gravedad son la teratogenicidad, la neuropatı´a perife´rica (que puede ser irreversible y es una indicacio´n para suspender el tratamiento), alteraciones endocrinas, y los eventos tromboembo´licos (fundamentalmente cuando se asocia a quimiotera´picos o corticoides en pacientes oncolo´gicos)63. Aunque es raro que produzca neutropenia, este efecto adverso es ma´s frecuente en pacientes con VIH63. Para evitarlos hay que seguir al paciente y procurar usar la menor dosis efectiva posible. El empleo de ana´lagos de la talidomida70 podrı´a disminuir estos efectos adversos con similar a mayor eficacia, pero au´n son necesarios ma´s estudios. Otros fa´rmacos dentro de este grupo que se esta´n estudiando son otros inhibidores del VEGF71, como el sorafenib (inhibidor del receptor del VEGF y del factor de crecimiento derivado de las plaquetas), el sunitinib, el bevacizumab y el IM-862 (dipe´ptido l-glutamina l-tripto´fano). Inhibidores de las metaloproteinasas de la matriz. Son un grupo de enzimas de la matriz extracelular implicadas en la invasio´n tumoral y en el desarrollo de meta´stasis. La tetraciclina modificada COL-372 o inciclinida, ha mostrado respuestas en aproximadamente el 40- 44%73. Sus principales efectos secundarios son rash cuta´neos y fotosensibilidad73. Inhibidores de la tirosı´n-cinasa. La familia de los receptores de la tirosı´n-cinasa, entre los que se encuentran el factor de

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crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) y su receptor (PDGFR), y la vı´a del c-Kit74, es fundamental en el desarrollo del SK. El PDGFR parece actuar estimulando la proliferacio´n de las ce´lulas tumorales fusiformes del SK y la angioge´nesis por su capacidad de estimular la expresio´n del VEGF. El mesilato de imatinib75 actu´a inhibiendo el c-kit, el PDGF y su receptor impidiendo la proliferacio´n tumoral, por lo que se esta´ ensayando en el SK consiguiendo regresiones parciales de hasta en 50%22,75 con dosis de 600 mg/dı´a repartida en dos tomas durante 4 semanas. El problema fue la frecuente e intensa diarrea que podı´a producir (relacionada con interacciones con la TARGA que tambie´n recibı´an los pacientes), por lo que se esta´n ensayando pautas a dosis menores para mejorar su tolerancia. Dentro de este grupo esta´n tambie´n el sorafenib y el sunitinib, que tambie´n inhiben el VEGF. Futuras dianas terape´uticas. El bortezomib (inhibidor del NF-Kb), la IL-1276, inhibidores de las cinasas77 y de la JAK/ STAT78, etc. pueden suponer nuevas alternativas para el futuro, ası´ como el receptor de la proteı´na G acoplada (vGPCR) del VHH-8 (presenta similitudes con el receptor de la interleucina 8 y una accio´n pro-oncoge´nica)79. Los inhibidores de histonas deacetilasas (HDAC) son capaces de inducir in vitro la replicacio´n lı´tica del virus en las ce´lulas infectadas que se encuentran en fase de latencia. Asociados a los antivirales, podrı´an inducir la replicacio´n del virus para favorecer su accio´n antiviral15. El uso de la HCG se sigue investigando80,81, porque si bien se ha visto que el SK puede desaparecer durante la gestacio´n, los ensayos sobre su uso82–84 muestran resultados dispares85.

Tratamientos locales Son u´tiles cuando hay pocas lesiones y esta´n localizadas2. Destacan: Radioterapia. Puede plantearse como tratamiento curativo en formas localizadas, coadyuvante con otros tratamientos o paliativo en pacientes con mal estado basal o con morbilidades que contraindican otros tratamientos (como la quimioterapia en caso de insuficiencia hepa´tica severa). Consigue muy buenos resultados86, con respuestas totales en el 70-90%87,88 de los casos y mejorı´a significativa en hasta el 90-100%89,90 segu´n las series, utilizando distintas modalidades y dosis que varı´an segu´n los autores. Disminuye el dolor de las lesiones mucocuta´neas91,92, el edema, la obstruccio´n linfa´tica y reduce o incluso hace desaparecer lesiones localizadas y los sı´ntomas funcionales asociados93. Se indica sobre todo en formas localizadas y con pocas lesiones nodulares o en placas de piel (especialmente en pies) y mucosas de SK cla´sico y ende´mico94, entre los que la respuesta parece ser ma´s duradera que en las formas epide´micas95. En cualquier caso, la coexistencia de infecciones oportunistas reduce la respuesta y la supervivencia de manera significativa. La duracio´n de la remisio´n cuando aparece es variable. Si existe afectacio´n visceral no suele haber respuesta. En lesiones superficiales se prefiere la irradiacio´n con electrones, mientras que en las profundas da mejores resultados la radioterapia convencional96. Habitualmente se utilizan dosis de hasta 2097-30 Gy generalmente fraccionadas. En mucosas

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se emplean dosis menores (15 Gy) para disminuir los efectos secundarios 92. Los efectos secundarios son escasos, en general bien tolerados y se relacionan con la dosis y la extensio´n de las a´reas radiadas. Fundamentalmente, consisten en dolor o molestias que desaparecen en pocos dı´as y ma´s raras veces en quemaduras, inflamacio´n, induracio´n y edema por afectacio´n del drenaje linfa´tico, descamacio´n, ulceracio´n y celulitis. Si se aplica en zonas pilosas puede producir alopecia, por lo que se prefiere evitar en esas localizaciones. En pacientes tratados con quimioterapia puede aparecer un feno´meno de recuerdo98,99. El uso de las dosis ma´s bajas posibles, fraccionadas, en la menor a´rea posible, evitando aplicaciones circunferenciales y repetidas reducen las complicaciones. Cuando se utiliza en las mucosas, es frecuente la mucositis92, que pueden sobreinfectarse especialmente por ca´ndidas y herpes, por lo que algunos autores recomiendan premedicar a los pacientes con antifu´ngicos orales y/o aciclovir, mantenie´ndolos al menos una semana tras terminar el mismo93. Retinoides to´picos. El gel de alitretinoı´na (a´cido 9-cis retinoico) al 0,1%100 modifica la respuesta biolo´gica y regula la proliferacio´n, la diferenciacio´n celular y la angioge´nesis. Ha mostrado en mu´ltiples publicaciones31 mejores resultados que su presentacio´n oral, siendo el primer fa´rmaco to´pico aprobado por la FDA en 1999 para el tratamiento del SK asociado al SIDA y no sida localizado y/o resistente a otras terapias, cuando las lesiones no esta´n ulceradas, no asocian linfedema o afectacio´n siste´mica y/o no son adecuadas la radioterapia ni la quimioterapia. Se han publicado resultados aislados en el SK cla´sico localizado101,102. Parece una buena opcio´n en formas locales superficiales. Sus tasas de respuesta esta´n en torno al 30%103. Esta´ contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a los retinoides. La toxicidad se limita a irritacio´n local leve y adelgazamiento de la epidermis, que desaparece al disminuir la dosis. Se aplica 2 veces al dı´a, aumentando la dosis hasta 3-4 segu´n la tolerancia. Sus principales limitaciones son el tiempo que tarda en actuar y su elevado coste. Imiquimod to´pico. Es un modulador de la respuesta inmune con propiedades antiangioge´nicas, que ha mostrado aceptables resultados104, con hasta un 40% de respuesta parcial105 en pacientes con formas localizadas de SK. La principal limitacio´n es que son series pequen˜as. Terapia intralesional. Se ha obtenido respuesta con quimiotera´picos como la vimblastina106,107 de hasta un 7080%106. Este fa´rmaco (el ma´s usado del grupo) asociado a la hialuronidasa incrementa su eficacia106. Otros fa´rmacos de uso intralesional son la vincristina108 y el sulfato de tetradecilo so´dico al 3%106. La eficacia de estos fa´rmacos es especialmente evidente en el SK oral, aunque no esta´n exentos de efectos secundarios, como dolor o ulceracio´n en la zona de inyeccio´n sobre todo con vimblastina106. En general se prefiere su uso en lesiones pequen˜as para minimizar sus efectos secundarios y no´dulos cuta´neos persistentes. Terapia fotodina´mica. Se han empleado distintas modalidades con resultados dispares109–111. Siguen apareciendo nuevos protocolos de tratamiento112, pero es necesaria ma´s experiencia. La´ser. Se han empleado diversas modalidades como el colorante pulsado en lesiones maculares con respuestas de

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hasta el 40%, pero dada la altı´sima tasa de recurrencias no se recomiendan en el tratamiento del SK113. El la´ser CO2 por el contrario tiene mejores resultados, siendo muy u´til en formas localizadas. Constituye en general una opcio´n paliativa para formas localizadas o que no responden a otros tratamientos113. Extirpacio´n quiru´rgica y electrocirugı´a. Pueden ser una alternativa en lesiones localizadas, molestas y pequen˜as en ciertas a´reas anato´micas como mucosa oral, pa´rpados, etc2. Crioterapia. Puede ser u´til en lesiones maculares o maculopapulares de pequen˜o taman˜o, pero requiere tiempos de congelacio´n de entre 12-20 segundos para lesiones maculares y 30-60 segundos para lesiones papulares pequen˜as. Es menos efectiva para lesiones de ma´s de 1 cm, aunque puede usarse a costa de una mayor morbilidad. Se recomiendan hacer dos ciclos de congelacio´n y descongelacio´n (de 30-45 segundos) y repetir a intervalos de 2-3 semanas, llegando a lograr respuestas de hasta el 70-80% 114. Entre sus efectos secundarios se encuentran el dolor, las quemaduras y la hipopigmentacio´n. Otros. Se han descrito respuestas con inmunoglobulinas endovenosas115, vitamina D3116 y cloruro de prospidio117 endovenoso en perfusio´n lenta a dosis de 50 mg/dı´a (con incrementos de 50 mg cada 3 dı´as, hasta un ma´ximo de 400 mg/dı´a). Puede producir malestar general, astenia, mareos, agitacio´n transitoria, aftas orales, alteraciones sensitivas y gastrointestinales que son dosis dependiente. Parece ma´s indicado en pacientes con afectacio´n visceral.

Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningu´n conflicto de intereses.

Agradecimientos Queremos agradecer a la Dra. Sabela Paradela de la Morena su ayuda.

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