Síndrome de Dyggve-Melchior-Clausen: presentación de un caso con una mutación de posible origen español

Síndrome de Dyggve-Melchior-Clausen: presentación de un caso con una mutación de posible origen español

NOTA CLÍNICA Síndrome de Dyggve-Melchior-Clausen: presentación de un caso con una mutación de posible origen español 163.989 María Luisa Martínez-Fr...

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NOTA CLÍNICA Síndrome de Dyggve-Melchior-Clausen: presentación de un caso con una mutación de posible origen español

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María Luisa Martínez-Fríasa,b, Valerie Cormier-Dairec, Daniel H. Cohnd, Jacobo Mendioroza, Eva Bermejoa y Elena Mansillaa a

ECEMC. Centro de Investigación sobre Anomalías Congénitas (CIAC). Instituto de Salud Carlos III. Madrid. Departamento de Farmacología. Facultad de Medicina. Universidad Complutense. Madrid. España. Department of Medical Genetics and INSERM U393. Hospital Necker Enfants Malades. París. Francia. d Medical Genetics Institute. Steven Spielberg Pediatric Research Center. Los Ángeles. Department of Human Genetics and Department of Pediatrics. David Geffen School of Medicine. UCLA. Los Ángeles. EE.UU. b c

FUNDAMENTO Y OBJETIVO: El síndrome de Dyggve-Melchior-Clausen es una displasia espondiloepimetafisaria progresiva, que se caracteriza por enanismo con tronco corto, tórax ancho, redondeado y protuberante, una grave platispondilia, cifoscoliosis, alas ilíacas con irregularidades que dan aspecto de «encaje», acortamiento rizomélico de las extremidades, microcefalia y retraso mental variable. Es muy poco frecuente y, por lo tanto, de difícil diagnóstico si no se tiene experiencia del síndrome. Su patrón de herencia es autosómico recesivo y el gen responsable, denominado dymeclin (DYM), se ha localizado en 18q12-21.1, y de él se han descrito alrededor de 21 mutaciones. MATERIAL Y MÉTODOS: Se describe el caso de un niño español afectado de este síndrome. RESULTADOS: El diagnóstico clinicorradiológico se confirmó por el estudio de las mutaciones del gen DYM. El paciente tenía 2 mutaciones diferentes, una procedente de la madre y otra del padre. CONCLUSIONES: Una de las mutaciones del paciente (exón 8) es muy poco frecuente y se ha observado mayoritariamente en personas con posible ascendencia española (de Chile, Argentina e isla de Guam, y en un paciente francés con antepasados españoles). Estas observaciones, incluido el caso aquí descrito, han dado lugar a la consideración de que dicha mutación podría ser de origen español/portugués. Creemos que es importante publicar casos de este síndrome para que los profesionales sanitarios lo conozcan, porque podría ser más frecuente y estar infradiagnosticado. Esto es importante para ejercer la prevención cuaternaria, muy necesaria en síndromes raros con afectación polisistémica.

Palabras clave: Síndrome de Dyggve-Melchior-Clausen (DMC). Síndrome de Smith-McCort (SMC). Mutaciones. Haplotipo.

Dyggve-Melchior-Clausen syndrome: presentation of a case with a mutation of possible Spanish origin BACKGROUND AND OBJECTIVE: The Dyggve-Melchior-Clausen syndrome is a progressive spondyloepimetaphyseal dysplasia characterized by a short trunk dwarfism, barrel chest, sternal protrusion, kyphoscoliosis, severe platyspondyly, with a central constriction, irregular iliac wings with a lacy appearance, rhizomelic shortening of the limbs, microcephaly, coarse face, and variable mental retardation. This condition is extremely rare and the diagnosis is difficult without any previous experience on it. It is inherited as an autosomal recessive condition, its gene (DYM) having been mapped in the 18q12-21.1 chromosomal region. At least 21 different mutations of this gene have been reported. MATERIAL AND METHODS: We describe an affected Spanish child and include his molecular analysis. We also review the current knowledge on this syndrome. RESULTS: The diagnosis of this patient, based on his clinical and radiological features, was later confirmed by analysis of the DYM gene mutations. The patient had two different mutations, one inherited from the mother and the other inherited from the father. CONCLUSIONS: One of the mutations of this patient (exon 8) is extremely rare and has mostly been reported in patients with Spanish ancestors (from Chile, Argentina, Guam islands and a French patient with Spanish ancestors). These observations, together with that of the patient described here, led us to consider this mutation as having a possible Spanish/Portuguese origin. This condition may be more frequent in Spain than previously thought, especially due to misdiagnosis. This is important in order to undertake quaternary prevention, which is quite necessary for rare syndromes with polysystemic affectation.

Key words: Dyggve-Melchior-Clausen syndrome (DMC). Smith-McCort syndrome (SMC). Mutations. Haplotype.

Trabajo realizado en parte con una ayuda de la Fundación 1.000 sobre Defectos Congénitos y en parte con una ayuda del Instituto de Salud Carlos III. Correspondencia: Dra. M.L. Martínez-Frías. Centro de Investigación sobre Anomalías Congénitas (CIAC). Instituto de Salud Carlos III. Sinesio Delgado, 6. 28029 Madrid. España. Correo electrónico: [email protected] Recibido el 10-4-2006; aceptado para su publicación el 13-9-2006.

El síndrome de Dyggve-Melchior-Clausen (DMC; OMIM: 223800) es una displasia esquelética del grupo de las espondiloepimetafisarias de aparición evolutiva1-4. Se caracteriza por múltiples anomalías esqueléticas que dan lugar a enanismo con microcefalia, mentón ancho y prominente, con un aspecto facial característico, platispondilia acentuada y progresiva, tronco corto con tórax ancho, redondeado y protuberante, acortamiento rizomélico de las extremidades, cifoscoliosis, alas ilíacas con irregularidades que le dan aspecto de «encaje» y retraso mental variable, que suele ser también progresivo. Las primeras manifestaciones suelen detectarse a partir del primer año, aunque en algunos casos empezaron a apreciarse antes. El síndrome de DMC es una entidad autosómica recesiva, cuyo gen, dymeclin (DYM), se ha localizado en el cromosoma 18q12-q215-7. Este síndrome se considera muy poco frecuente, habiéndose calculado su frecuencia en 0,1 × 106 niños nacidos vivos8. Sin embargo, se cree que puede estar infradiagnosticado, ya que muchos casos se consideraban seudo-Morquio, o bien quedaban sin diagnóstico. Sólo hemos encontrado 2 trabajos sobre casos españoles de este síndrome en la literatura médica referenciada en las bases internacionales: uno descrito en 19769 y otro del año 200510, en el que sólo se presentan los resultados de la resonancia magnética de una niña de 8 años y 4 meses de edad, de la que no se describen las características clínicas en detalle ni su procedencia. Aunque en un trabajo previo sobre los resultados moleculares11 se ha incluido una breve descripción del caso que aquí se presenta, nos parece importante publicarlo completo en nuestro país, junto con la revisión de los últimos hallazgos, por varios motivos: a) porque al ser un síndrome tan poco frecuente no es fácil su diagnóstico precoz; b) porque hoy día ya es posible su diagnóstico molecular, y c) porque al ser un síndrome de afectación Med Clin (Barc). 2007;128(4):137-40

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cefalia, frente pequeña, mandíbula prominente y gruesa. El niño mostraba un retraso moderado, entendía lo que se le preguntaba y contestaba sin elaborar frases largas. Las radiografías mostraban todas las características típicas del síndrome de DMC. En la figura 2 puede observarse el grave aplanamiento de los cuerpos vertebrales (platispondilia), en los que se aprecia una depresión en la porción media que es característica en este síndrome. En la figura 3 se aprecia que las crestas ilíacas presentan las típicas irregularidades con aspecto de «encaje», y en la figura 4 se observa mejor el retraso de la osificación de las cabezas femorales, fémures con epífisis irregulares y cuello muy corto.

Estudio citogenético y molecular Fig. 1. Aspecto clínico del niño a los 8 años de edad. Se puede apreciar que presenta acortamiento del tronco, tórax ancho, cifoscoliosis, rodilla valga y acortamiento rizomélico de las extremidades.

multisistémica los pacientes van a ser atendidos por diversos profesionales (pediatras, neurólogos, psicólogos, internistas, ortopedas, radiólogos, fisioterapeutas y médicos de atención primaria) y, dada la dificultad diagnóstica del síndrome, cabe la posibilidad de que sean objeto de multitud de análisis y pruebas, que nada tendrían que ver con su enfermedad12. Ésta es una situación demasiado frecuente en alteraciones que, como este síndrome, son raras y que pueden evitarse si se conocen. Caso clínico Se trata de un niño, primer hijo de padres sanos y no consanguíneos. Cuando nació, la madre tenía 30 años y el padre 31. Cuando el niño llegó a nuestro centro, tenía 8 años de edad y ya mostraba una clínica y unos hallazgos radiológicos característicos del síndrome de DMC. En la entrevista la madre nos informó de que el embarazo había cursado sin complicaciones, exposición a productos tóxicos o teratógenos conocidos ni exposiciones de riesgo por estilos

de vida u ocupaciones tanto de la madre como del padre. El parto tuvo lugar sin problemas a las 39 semanas de gestación; el recién nacido tenía un Apgar de 9/10, peso de 2.990 g (percentiles 25-50), talla de 48 cm (percentil 50) y perímetro cefálico de 33 cm (percentil 50). En la exploración neonatal sólo se observó que tenía el tórax en quilla. En la historia clínica que aportaron los padres constaba que la evolución del crecimiento había mostrado un peso que se fue situando por debajo del percentil 3 a partir de los 16 meses, y una estatura siempre por debajo del percentil 3 a partir de los 3 meses de edad. El niño había presentado alguna infección urinaria y, a la edad de 20 meses, se había detectado un reflujo vesicoureteral bilateral que alcanzó el sistema excretor superior, sin producir dilatación ni objetivarse anomalías en la unión ureterovesical. A los 4 años se informó de que el desarrollo psicomotor era normal. A los 5 años y medio se le realizaron estudios de mucopolisacáridos, que fueron normales. A los 6 años el paciente presentó una neumonía, con tiraje subcostal, intercostal y supraesternal, taquipnea e hipoventilación ligera generalizada. A los 8 años el paciente mantenía los parámetros de disminución del crecimiento y mostraba (fig. 1) un importante acortamiento del tronco, con tórax ancho, redondeado y protuberante, cifoscoliosis, acusada rodilla valga, que fue progresiva, y acortamiento rizomélico de las extremidades. El aspecto craneofacial era también característico del síndrome, con micro-

Fig. 2. Radiografías de la columna, en las que se aprecia el gran aplanamiento de los cuerpos vertebrales. En la radiografía lateral se observa la depresión que presentan las vértebras en la parte media.

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Se obtuvo sangre periférica de los padres y del paciente para el análisis cromosómico de alta resolución, que, con cromosomas de 850 bandas, fue normal en toda la familia. Posteriormente se obtuvo sangre de los 3 para el estudio molecular, que se realizó en Francia (por el grupo de Cormier-Daire). Dicho estudio se llevó a cabo por amplificación y análisis de secuencias de los 17 exones6, y mostró que el niño tenía 2 mutaciones del gen DYM (IVS621-2A → G en el exón 8 y IVS288-2A → G en el exón 5), ambas de tipo splice. Los padres eran heterocigotos, siendo la madre la portadora de la mutación del exón 8 y el padre el portador de la mutación del exón 5.

Discusión En los pacientes con síndrome de DMC es muy difícil que se llegue a realizar un diagnóstico correcto precozmente, no sólo porque es un síndrome muy raro (se ha estimado una frecuencia de 0,1 × 106), sino también porque sus manifestaciones clínicas y radiológicas son evolutivas. Además, por las características de su evolución, con cierta frecuencia a los niños que lo presentan se les diagnostica de síndrome de Morquio o seudomucopolisacaridosis, cuando no quedan sin un diagnóstico preciso. Sin embargo, aparte del hecho de que en el síndrome de DMC los mucopolisacáridos son normales, el diagnóstico diferencial es relativamente fácil si se conocen sus características radiológicas.

Fig. 3. Las irregularidades de las crestas ilíacas se consideran características de este síndrome.

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Fig. 4. Se observan el retraso de la osificación de las cabezas femorales, el cuello corto y las epífisis irregulares de los fémures.

Tanto desde el punto de vista clínico como radiológico, el síndrome de DMC es indistinguible del de Smith-McCort (SMC; OMIM: 607326); las diferencias entre ambos se han establecido solamente sobre la base de que el segundo no produce retraso mental. Además, comparten las características histológicas de la placa de crecimiento, en la que se observa que ni la proliferación ni la diferenciación de los condrocitos se estructuran en columnas normales. Estudios con microscopia electrónica muestran la presencia de vacuolas membranosas citoplásmicas muy grandes y anormales, así como un retículo endoplásmico granular alargado y abundante4,13. El gen DYM, responsable del síndrome de DMC, se localiza en la región q12.1q21.1 del cromosoma 18 y está compuesto por al menos 17 exones6,7, para los que se han identificado, al menos, 21 mutaciones13-16. Se ha estimado que tiene aproximadamente 400 kb, aunque la longitud del exón 1 aún no se ha determinado, porque el lugar de inicio de la transcripción no se ha definido (fig. 5). Este gen ha mostrado estar muy conservado a lo largo de la evolución desde las plantas al ser humano13. El producto del gen es una proteína que tiene 669 aminoácidos y que es necesaria para el desarrollo normal del esqueleto y de la función cerebral, aunque se desconocen su naturaleza y función exacta. Por los resultados de algunos estudios6,7,13 parece que el gen se expresa en una gran variedad de tejidos (hueso, cerebro, corazón, páncreas, próstata, pulmón y riñones), y hay evidencias14 de que la pérdida de función del gen podría ser el mecanismo que da lugar a la patogenia del síndrome. En la actualidad, tras la identificación del gen, se ha confirmado que los síndromes de DMC y de SMC están causados por mutaciones en el mismo gen DYM, por lo

Fig. 5. Esquema del cromosoma 8, los genes secuenciados y la región en la que se encuentra el gen DYM. (Tomada del NCBI-Gene Map).

que se consideran alélicos6,7. La mayoría de las mutaciones identificadas en el síndrome de DMC predicen una pérdida de la función del gen, pero las encontradas en los niños diagnosticados de SMC son mayoritariamente mutaciones de cambios de aminoácidos (missense mutation), que originan una proteína disfuncional. Esta diferencia en la proteína del síndrome de SMC ha dado lugar a que se considere que esta mutación presumiblemente podría estar asociada a una actividad residual del gen DYM y, por ello, a un fenotipo menos grave. Sin embargo, en una publicación reciente16 se describe el estudio molecular de 3 familias en las que los padres eran consanguíneos; 2 de ellas habían tenido 2 hijos con el síndrome de DMC cada una, y en la tercera había sólo un hijo diagnosticado de síndrome de SMC. El análisis molecular confirmó el diagnóstico de los casos con síndrome de DMC, pero el niño con síndrome de SMC no tenía ninguna mutación del gen DYM ni presentaba la histología típica de los fibroblastos, que sí se observó en los niños con síndrome de DMC. Estos resultados llevaron a los autores a considerar que el síndrome clínico denominado SMC, aunque sea clínicamente homogéneo, debe de tener heterogeneidad genética. Un aspecto interesante del estudio de las mutaciones en pacientes de diferentes poblaciones es la posibilidad de indagar

el origen de algunas de ellas. En este sentido, Cohn et al6 identificaron, en pacientes procedentes de la isla de Guam, una mutación consistente en una transición A → G que impide la transcripción del exón 8, lo que da lugar a una terminación prematura de la síntesis de la proteína. Paupe et al13 habían observado esta misma mutación en un paciente cuya familia era de origen español. Con posterioridad, en un trabajo publicado recientemente por Pogue et al11 se observó la misma mutación que afecta al exón 8 en 3 pacientes, uno procedente de Chile, otro de Argentina y el tercero de España, que corresponde al caso que aquí describimos. Mediante el estudio de SNP (single nucleotide polymorphism) se observó que había un solo haplotipo asociado con esta mutación en las familias de la isla de Guam, lo que invita a pensar que la mutación que afecta al exón 8 proviene de un antepasado común. En ese trabajo11 se consideró que, puesto que la expedición de Magallanes había pasado por Chile, Argentina y la isla de Guam, es probable que esta mutación y el haplotipo relacionado en las familias de la isla de Guam sean de origen español-portugués, y que fueran los integrantes de la expedición de Magallanes los que llevaran la mutación alrededor del mundo en el siglo XVI. Esa hipótesis implicaría que el síndrome de DMC tendría que ser más frecuente Med Clin (Barc). 2007;128(4):137-40

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en España y Portugal, aunque no hemos encontrado más casos españoles descritos que los ya comentados en la introducción. Sin embargo, no podemos dejar de considerar que es posible que hayan pacientes con este síndrome que no hayan sido diagnosticados o que tengan un diagnóstico genérico de displasia esquelética. Por otra parte, dado que el gen DYM, aunque con expresión variable, tiene un efecto en diversos sistemas orgánicos (sistema nervioso central, esquelético, etc.), los pacientes serán atendidos por diversos especialistas médicos, que al no encontrar un diagnóstico concreto, o llegar incluso a uno incorrecto, podrían realizar múltiples pruebas que no estarían relacionadas con el síndrome. Por ello, creemos que es importante darlo a conocer a todos los profesionales sanitarios, no sólo porque podría ser más frecuente en España de lo que cabe deducir de los casos descritos, sino, más importante aún, para ejercer lo que hoy empieza a denominarse «prevención cuaternaria», que consiste en evitar o atenuar la intervención médica innecesaria en el diagnóstico, tratamiento y/o prevención12,17,18; situación ésta particularmente frecuente en los síndromes con afectación polisistémica y de frecuencias tan bajas que constituyen el paradigma de las enfermedades raras.

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