Síndrome de Kallmann ligado al cromosoma X: heterogeneidad interfamiliar e intrafamiliar

Síndrome de Kallmann ligado al cromosoma X: heterogeneidad interfamiliar e intrafamiliar

NOTA CLÍNICA Síndrome de Kallmann ligado al cromosoma X: heterogeneidad interfamiliar e intrafamiliar 177.727 Alfonso Vidala, Lourdes Loidib, Esmera...

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NOTA CLÍNICA Síndrome de Kallmann ligado al cromosoma X: heterogeneidad interfamiliar e intrafamiliar

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Alfonso Vidala, Lourdes Loidib, Esmeralda Colinoa, María del Carmen Mirandaa y Raquel Barrioa a

Unidad de Endocrinología Pediátrica. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid. Fundación Pública Gallega de Medicina Genómica. Santiago de Compostela. A Coruña. España.

b

FUNDAMENTO Y OBJETIVO: El síndrome de Kallmann se caracteriza por hipogonadismo hipogonadotropo y anosmia, y su forma ligada al cromosoma X se debe a mutaciones en el gen KAL1. Estudiamos a una familia con 6 miembros afectados por dicho síndrome. PACIENTES Y MÉTODO: Comparamos las características clínicas (criptorquidia, micropene, pubertad, malformaciones asociadas), analíticas (test de la hormona liberadora de gonadotropinas y test de gonadotropina coriónica humana), genéticas (cariotipo) y radiológicas de los casos familiares con las de otros casos esporádicos de la bibliografía. RESULTADOS: Los casos descritos eran portadores de la mutación R191X. Encontramos una gran heterogeneidad fenotípica entre los casos familiares y esporádicos de esta mutación. CONCLUSIONES: Describimos los primeros casos conocidos de síndrome de Kallmann por la mutación R191X. Probablemente otros genes y/o factores epigenéticos influyen en el fenotipo.

Palabras clave: Síndrome de Kallmann. Hipogonadismo hipogonadotropo. Anosmia. Herencia ligada al cromosoma X.

X-linked Kallmann’s syndrome: intra and interfamilial heterogeneity BACKGROUND AND OBJECTIVE: Hypogonadotropic hypogonadism and anosmia characterize Kallmann’s syndrome, whose X-linked form is due to mutations in the KAL1 gene. We studied a family with 6 affected members. PATIENTS AND METHOD: We compare their clinical (chryptorchidism, micropenis, puberty, associated malformations), analytical (gonadotrophin releasing hormone test, and human chorionic gonadotropin test), genetic (cariotype), and radiological data of the described familiar cases with other reported sporadic cases. RESULTS: The described cases carried the R191X mutation. We found phenotypic heterogeneity between the patients. CONCLUSIONS: We report the first familiar cases of Kallmann’s syndrome due to the R191X mutation. Probably other genes and/or epigenetic factors determine the phenotype.

Key words: Kallmann’s syndrome. Hypogonadotropic hypogonadism. Anosmia. X-linked inheritance.

El síndrome de Kallmann (SK) se define por la concurrencia de hipogonadismo hipogonadotropo congénito aislado y de anosmia debido al déficit de hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) y la agenesia de los lóbulos olfatorios. Su incidencia es de 1/8.000 en varones y de 1/40.000 en mujeres. Típicamente la primera manifestación es la ausencia de pubertad, con micropene y criptorquidia en varones; también se ha asociado a malformaciones renales, sincinesia manual, pes cavum, paladar hendido, ceguera para los colores y ataxia cerebelosa. Se han descrito diversos tipos de herencia –ligada al cromosoma X (OMIM 308700), autosómica dominante (OMIM 147950) y autosómica recesiva (OMIM 244200)–, aunque los casos esporádicos son los más frecuentes. Dos son los genes implicados en el SK que se conocen hasta el momento: KAL1 y FGFR1 (también denominado KAL2). Las mutaciones del gen KAL1 son responsables de la forma ligada al cromosoma X. Este gen se localiza en Xp22.3 y produce la anosmina-1, responsable de la migración de las neuronas productoras de GnRH desde la placoda olfativa hasta el hipotálamo, septo preóptico1,2. La mayoría de los casos ligados al cromosoma X se deben a mutaciones puntuales3. En este trabajo describimos el primer caso familiar de la mutación R191X de KAL1. Pacientes y método Estudiamos a una familia con 6 miembros afectados de SK a lo largo de 3 generaciones y los comparamos con otros casos esporádicos con la misma mutación descritos en la literatura médica. Les realizamos una exploración médica completa (datos personales y familiares, características físicas); un test de GnRH, un test de gonadotropina coriónica humana (hCG), un cariotipo, una prueba de función olfatoria y una resonancia magnética del área hipotálamo-hipofisaria. Obtuvimos ADN de leucocitos de sangre periférica para el estudio genético; 14 exones y los intrones adyacentes del gen KAL1 se amplificaron mediante reacción en cadena de la polimerasa y se secuenciaron por el método dideoxi.

Correspondencia: Dra. R. Barrio. Unidad de Endocrinología Pediátrica. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Ctra. de Colmenar Viejo, km 9,100. 28034 Madrid. España. Correo electrónico: [email protected] Recibido el 12-9-2006; aceptado para su publicación el 23-1-2007.

Resultados Los 3 hermanos afectados, que fueron los probandos, presentaron la mutación R191X, que consiste en una transición Med Clin (Barc). 2007;128(20):777-9

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Síndrome de Kallmann Portador

Fig. 1. Árbol genealógico de la familia estudiada.

de C a T en el nucleótido 721 (GenBank ID NM_000216). El cariotipo fue 46XY en todos ellos. Sus familiares poseían rasgos clínicos del SK (fig. 1): la madre, que era portadora de la misma mutación, tenía alterado el olfato y menstruaciones irregulares; el hermano de la madre no había tenido la pubertad y presentaba anosmia, agenesia renal unilateral, sincinesia y criptorquidia, y un tío de la madre tampoco había tenido la pubertad y presentaba sincinesia y criptorquidia. Los 3 pacientes consultaron por micropene y criptorquidia (tabla 1). Se les practicó una orquidopexia y la pubertad se indujo farmacológicamente con hormona foliculoestimulante ultrapurificada y hCG. Posteriormente se mantuvo el tratamiento hormonal sustitutivo con testosterona en

parches. El caso 3 tenía un testículo atrófico, por lo que se realizó una orquidectomía profiláctica. Dos de ellos presentaban anosmia completa y el restante, hiposmia. El caso 1 tenía agenesia del riñón derecho y un megauréter segmentario izquierdo, y el caso 2, agenesia renal; el caso 3, en cambio, no presentaba ninguna malformación renal. Los bulbos olfatorios no se encontraron en la resonancia magnética de los casos 1 y 2, pero sí estaban presentes en el caso 3. En los 3 pacientes el hipotálamo y la hipófisis se describieron como pequeños. No detectamos sincinesia ni otras características del SK. Las hormonas foliculoestimulante y luteinizante no se elevaron con el test de GnRH, lo que confirmó el hipogonadismo hipogonadotropo. Discusión Presentamos una cohorte de pacientes con SK ligado al cromosoma X debido a una mutación R191X en el gen KAL1. Éstos son los primeros casos familiares conocidos que se deben a esta mutación, que previamente se había hallado en 3 casos esporádicos. Eran de esperar unas características similares en todos ellos, especialmente en la forma familiar. Los resultados hallados fueron muy discordantes. Todos nuestros pacientes presentaron inicialmente micropene y criptorquidia, igual que los casos de Oliveira et al4 y a diferencia del descrito por Sato et al5, que fue diagnosticado por ausencia de pubertad. Los familiares de nuestros pa-

cientes también tenían datos clínicos indicativos, con un eje hipotalámico-hipofisario-gonadal insuficiente: ausencia de pubertad y criptorquidia, pero no micropene. En todos nuestros pacientes la función olfatoria estaba alterada, principalmente por anosmia, y 3 de los 4 pacientes a quienes se realizó un estudio anatómico por imagen carecían de bulbos olfatorios. El caso 3 presentaba hiposmia, pero sí se visualizaron los bulbos olfatorios, lo que indica un desarrollo celular incompleto de órgano. En los casos 1 y 2 el hipotálamo y la hipófisis eran hipoplásicos, mientras que el caso 3 sólo tenía afectado el hipotálamo. El caso 6 no presentaba ninguna malformación del área hipotálamohipofisaria. Ninguno de los pacientes presentaba signos neurológicos; sin embargo, 2 de sus familiares mostraron sincinesia. Tampoco las malformaciones renales se ciñeron a un patrón coincidente. Tres pacientes presentaban agenesia del riñón derecho, uno de ellos asociada a megauréter segmentario izquierdo, pero uno de los hermanos y otros 2 casos esporádicos no presentaban ninguna alteración en el aparato urinario. Estos datos demuestran que, en los pacientes con SK, el mismo genotipo se presenta con diferentes fenotipos, tanto en casos familiares como esporádicos. La heterogeneidad fenotípica se ha descrito en otras series de casos de SK ligado al cromosoma X, y se ha apuntado la influencia de genes modificadores putativos y/o de factores epigenéticos3. De hecho, apenas el 20% de los casos de SK

TABLA 1 Características clínicas de 6 pacientes portadores de la mutación R191X en KAL1 Caso 1a

Edad de diagnóstico (años) Sexo Motivo de consulta Tipo de caso Función olfatoria FSH estimulada (mU/ml) Basal Pico LH estimulada (mU/ml) Basal Pico Testosterona (ng/dl) Basal Pico tras hCGc Malformaciones asociadas

RM

Caso 2a

Caso 3a

Caso 4b

Caso 6b

1 Varón Micropene y criptorquidia Familiar Anosmia

4 Varón Micropene y criptorquidia Familiar Hiposmia

– Varón Criptorquidia unilateral Esporádico Anosmia

– Varón Micropene y criptorquidia Esporádico Anosmia

– Varón Ausencia de pubertad Esporádico Anosmia

0,21 0,67

0,34 0,74

0,1 1,4





– 0,8

0,55 0,57

0,59 0,74

1,3 2





– 8,2

63 97 Agenesia renal derecha Megauréter izquierdo Sin bulbos olfatorios Hipotálamo-hipófisis hipoplásicos

86 280 Agenesia renal derecha

51 800 No





No

No

– 30 Agenesia renal derecha

Sin bulbos olfatorios Hipotálamo-hipófisis hipoplásicos

Hipotálamo hipoplásico





a

Casos descritos en el presente trabajo. bCasos recogidos de la literatura médica4,5. cPrueba realizada a los 12 años. FSH: hormona foliculoestimulante; hGC: gonadotropina coriónica humana; LH: hormona luteinizante; RM: resonancia magnética.

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Caso 5b

1 Varón Micropene y criptorquidia Familiar Anosmia

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Sin bulbos olfatorios

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son portadores de alguna mutación en KAL1 o KAL2, lo que indica que hay otros genes, todavía desconocidos, implicados en este síndrome6.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Layman LC. Genetics of human hypogonadotropic hypogonadism. Am J Med Genet. 1999;89: 240-8.

Crítica de libros

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Gestión clínica: desarrollos e instrumentos, por Luis Ángel Oteo Ochoa, 404 páginas, 55 figuras y 63 tablas. Madrid: Ediciones Días de Santos, 2006.

ISBN: 84-7978-751-1. Clasificación: Medicina; Salud Pública. Edición: primera. Juan A. Gimeno, José R. Repullo y Santiago Rubio han liderado este acertado proyecto que conlleva, junto con la colaboración de acreditados expertos, la edición de los diferentes contenidos didácticos. Los ocho libros que componen esta recopilación intentan dar respuesta a temas de administración y gestión sanitaria, que provienen de la propia evolución de la medicina y de los sistemas sanitarios en las ciencias de la salud. Los títulos de los libros son los siguientes: 1) Sistemas y servicios sanitarios; 2) Derecho sanitario y sociedad; 3) Salud pública y epidemiología; 4) Economía de la salud. Fundamentos; 5) Economía de la salud. Instrumentos; 6) Función directiva y recursos humanos en sanidad; 7) Gestión clínica: gobierno clínico, y 8) Gestión clínica: desarrollos e instrumentos. El texto presentado por los autores (L.A. Oteo, M.P. Rodríguez, P. Lázaro y S. Peiró) progresa en el terreno conceptual, pero sobre todo en las herramientas que añaden valor a la gestión clínica. En general, describen los conceptos relacionados con la calidad asistencial, los métodos de evaluación, las estrategias de mejora y las bases del conocimiento que originan innovación y desarrollo de nuevas competencias profesionales y organizativas. Además, se comentan los principales instrumentos que aportan una mejora en el funcionamiento de los centros y garantizan una práctica asistencial de calidad, como los diferentes procedimientos de medida y comparación de los resultados de los servicios sanitarios. En la actualidad, la gestión clínica es un área de creciente interés para los clínicos, ya que en ella se integra la buena práctica médica (medicina basada en la evidencia) y la buena gestión de los servicios. La eficacia y la eficiencia en las estructuras sanitarias requieren acercar la toma de decisión a los puntos donde se presta el servicio. Esto significa la necesaria participación de los clínicos en la gestión, proceso irreversible que conlleva transformaciones profundas en la cultura, organización y dirección de los centros.

2. González-Martínez D, Hu Y, Bouloux PM. Ontogeny of GnRH and olfactory neuronal systems in man: novel insights from the investigation of inherited forms of Kallmann’s syndrome. Front Neuroendocrinol. 2004;25:108-30. 3. Massin N, Pêcheux C, Eloit C, Bensimon JL, Galey J, Kuttenn F, et al. X chromosome-linked Kallman syndrome: clinical heterogeneity in three siblings carrying an intragenic deletion of the KAL-1 gene. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88: 2003-8. 4. Oliveira LMB, Seminara SB, Beranova M, Hayes FJ, Valkenburgh SB, Schipani E, et al. The importance of autosomal genes in Kallmann’s syndrome:

genotype-phenotype correlations and neuroendocrine characteristics. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:1532-8. 5. Sato N, Katsumata N, Kagami M, Hasegawa T, Hori N, Kawakita S, et al. Clinical assessment and mutation analysis of Kallmann’s syndrome 1 (KAL1) and fibroblast growth factor receptor 1 (FGFR1, or KAL2) in five families and 18 sporadic patients. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89: 1079-88. 6. Albuisson J, Pêcheux C, Carel JC, Lacombe D, Leheup B, Lapuzina P, et al. Kallmann’s syndrome: 14 novel mutations in KAL1 and FGFR1 (KAL2). Hum Mut. 2005;25:98-9.

Este nuevo enfoque se basa en una cultura de calidad, se articula en la atención integrada de los pacientes, se gestiona sobre los principios de la buena gestión, y se rige en los principios de su adecuada dirección: transparencia y responsabilidad social. Según este concepto, son esenciales los elementos de: a) responsabilidad; b) calidad y mejora continua; c) eficacia de la práctica médica e información, y d) conocimiento y aprendizaje. El primer capítulo, «Calidad asistencial: conceptos, dimensiones y desarrollo operativo», detalla muy acertadamente la perspectiva de calidad a partir de una visión general y evolutiva. No obstante, y dada la importancia de este tema en el contexto comentado anteriormente, se podría haber tratado con más profundidad las diferentes fases del modelo de excelencia EFQM; puesto que es un modelo no normativo, cuya premisa fundamental es la autoevaluación basada en un análisis detallado del funcionamiento del sistema de gestión de la organización (criterios y reglas). El segundo capítulo, «Necesidad, adecuación y utilización de los servicios sanitarios», se fundamenta en la variabilidad en la práctica clínica y de uso apropiado de los servicios sanitarios. Es una área temática correctamente descrita, que merece una especial atención para los profesionales sanitarios, tanto desde una perspectiva de administración pública (mejorar la salud de la población) como desde una posición de práctica clínica (calidad asistencial y procesos de mejora). En este capítulo, el autor expone muy acertadamente la metodología para establecer estándares de uso apropiado, y fundamentalmente en el método de RAND/UCLA, ultimando en sus posibles aplicaciones (desajustes de oferta-demanda en los servicios sanitarios). El tercer capítulo, «Medición y comparación de resultados en la práctica asistencial», desarrolla la perspectiva más relevante de la calidad: la medida y el análisis de los resultados, dentro del entorno de la evaluación de servicios sanitarios. Para ello, en el contenido del capítulo se detallan algunos instrumentos de medida que permiten conocer y comparar resultados en la práctica asistencial y determinar estrategias de mejora de calidad percibida. Además, se comenta, muy acertadamente, la adaptación que debería seguir el cuadro de mando integral (Balanced Scorecard, Kapplan-Norton) en la planificación estratégica de las organizaciones empresariales a las sanitarias (permitiendo alinear estrategia, objetivos, acciones e incentivos según los resultados). Este apartado está generando unas grandes expectativas en el entorno sanitario, en especial con los aspectos tecnológicos de implantación de plataformas integradas de información en data warehousing y business intelligence con metodología OLAP (On-Line Analytical Processing).

El cuarto capítulo, «Métodos de medición de casuística y ajuste de severidad y riesgos», desarrolla, posiblemente desde una configuración especialmente técnica para un gestor, una de las áreas esenciales para poder afrontar de forma consistente la gestión clínica y la dirección asistencial de las instituciones sanitarias. Se exponen las características de los sistemas de ajuste de riesgos más usuales (sistemas de clasificación de pacientes), destacando los grupos de diagnóstico relacionados (Fetter), por ser los más utilizados en los centros hospitalarios. Coincidimos con el autor en la necesidad de progresar en estos sistemas de información según la casuística, que nos permiten avanzar en la planificación y gestión clínica. No obstante, cada vez tiene una mayor relevancia tener en cuenta los diferentes métodos de ajuste de riesgos de base capitativa o de área territorial existentes. El quinto capítulo, «Estandarización de la práctica clínica», observa concisamente las razones profesionales y éticas para aplicar estándares en los servicios sanitarios, dentro de una visión de la calidad asistencial centrada en mejorar los resultados de salud, con el objetivo de reducir la incertidumbre de la práctica clínica. El sexto capítulo, «Innovación y gestión del conocimiento: bases conceptuales e instrumentos», plantea, según mi entender, un excelente enfoque innovador en los textos de gestión clínica, de la sociedad de la información, así como de los procesos de cambio tecnológico que están generando las grandes transformaciones económicas y sociales de los países desarrollados. Es de los pocos capítulos donde se pone de manifiesto la responsabilidad social corporativa, inherente a todos los profesionales sanitarios, en la gestión del conocimiento y la optimización de los recursos sanitarios. Es el apartado del libro, sin desmerecer los anteriores, que trata con mayor creatividad la gestión clínica de las organizaciones sanitarias dentro de la bibliografía actual existente. Para finalizar, cabe destacar el esfuerzo de los editores/autores en conseguir en los diferentes capítulos una metodología pedagógica uniforme: a) planteamiento de objetivos docentes; b) cuerpo estructurado del capítulo; c) resumen; d) descripción de conceptos básicos; e) bibliografía general y/o específica, y f) epílogo lateral distribuido. Si bien no en todos los capítulos se sigue con homogeneidad y similitud este formato de presentación, estos imponderables no dejan de evidenciar una iniciativa entusiasta que contribuye, en esta primera edición del libro, a una visión efectiva y exitosa en el campo de la gestión clínica de las organizaciones sanitarias. Antoni Sicras Mainar DIRECCIÓN DE PLANIFICACIÓN Y DESARROLLO ORGANIZATIVO. BADALONA SERVEIS ASSISTENCIALS. BADALONA. BARCELONA. ESPAÑA.

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