Tomographie par émission de positons dans la prise en charge des cancers du col de l’utérus

Tomographie par émission de positons dans la prise en charge des cancers du col de l’utérus

Cancer/Radiothérapie 13 (2009) 490–498 Revue générale Tomographie par émission de positons dans la prise en charge des cancers du col de l’utérus Po...

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Cancer/Radiothérapie 13 (2009) 490–498

Revue générale

Tomographie par émission de positons dans la prise en charge des cancers du col de l’utérus Positron emission tomography in the management of cervix cancer patients G. Bonardel a,∗ , C. Chargari b , E. Gontier a , O. Bauduceau b , M. Soret a , C. Dechaud a , M. Fayolle a , H. Foehrenbach a a b

Service de médecine nucléaire, hôpital d’instruction des armées du Val-de-Grâce, 74, boulevard de Port-Royal, 75230 Paris cedex 05, France Service de radiothérapie, hôpital d’instruction des armées du Val-de-Grâce, 74, boulevard de Port-Royal, 75230 Paris cedex 05, France

i n f o

a r t i c l e

Historique de l’article : Rec¸u le 27 mai 2009 Rec¸u sous la forme révisée 5 juin 2009 Accepté le 10 juin 2009 ˆ 2009 Disponible sur Internet le 20 aout Mots clés : Tomographie par émission de positons (TEP ou TEP–TDM) Fluorodésoxyglucose (18 F-FDG) Cancer du col de l’utérus Bilan d’extension Maladie résiduelle Radiothérapie Réponse au traitement

r é s u m é Depuis son introduction dans la pratique clinique dans les années 1990, la tomographie par émission de positons (TEP) au fluorodésoxyglucose (18 F-FDG) est devenue un examen incontournable pour la prise en charge d’un grand nombre d’affections néoplasiques. En raison de ses performances supérieures à la tomodensitométrie seule (TDM) et de son impact majeur sur la prise en charge thérapeutique en carcinologie gynécologique, son emploi est devenu un standard du bilan d’extension des cancers évolués du col de l’utérus lors de leur prise en charge initiale ou de leurs récidives. La dimension métabolique de la technique lui permet de fournir des informations pronostiques complémentaires. Le développement d’appareillages hybrides, forme aboutie de la technique désormais disponible partout en France, associant TEP et tomodensitométrie de dernière génération permet d’envisager un bilan complet, métabolique et anatomique de la maladie en une seule procédure d’imagerie médicale. Au-delà de ces indications désormais admises, ces nouveaux équipements dynamisent d’autres applications telles que l’optimisation des techniques de radiothérapie ou l’évaluation de l’efficacité thérapeutique. D’un point de vue métabolique, afin de dépasser les limites du 18 F-FDG, de nouveaux traceurs sont appelés à étendre la palette du médecin nucléaire pour améliorer encore les performances de la TEP et ainsi optimiser la prise en charge diagnostique et thérapeutique des patientes. © 2009 Société française de radiothérapie oncologique (SFRO). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

a b s t r a c t Keywords: Positron emission tomography Cervix carcinoma Diagnosis Staging Recurrence Treatment outcome Radiation therapy

Since its introduction in clinical practice in the 1990’s, positron emission tomography (PET), usually with 18 F-fluoro-2-deoxy-D-glucose (18 F-FDG), has become an important imaging modality in patients with cancer. For cervix carcinoma, FDG-PET is significantly more accurate than computed tomography (CT) and is recommended for loco-regional lymph node and extrapelvic staging. The metabolic dimension of the technique provides additional prognostic information. Ongoing studies now concentrate on more advanced clinical applications, such as the planning of radiotherapy, the response evaluation after the induction of therapy, the early detection of recurrence. Technical innovations, such as PET cameras with better spatial resolution and hybrid positron emission tomography/computed tomography (PET-CT), available now on the whole territory, provide both anatomic and metabolic information in the same procedure. From the point of view of biological metabolism, new radiopharmaceutical probes are being developed. Those hold promise for future refinements in this field. This article reviews the current applications of FDG-PET in patients with cervix cancer. © 2009 Société française de radiothérapie oncologique (SFRO). Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

1. Introduction

∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (G. Bonardel).

Les cancers du col utérin viennent au second rang des cancers les plus fréquents chez la femme et représentent une cause importante de décès. Environ 85 à 90 % d’entre eux sont des

1278-3218/$ – see front matter © 2009 Société française de radiothérapie oncologique (SFRO). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.canrad.2009.06.016

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carcinomes épidermoïdes, les autres étant des adénocarcinomes. La prise en charge thérapeutique des cancers du col utérin et le pronostic des patientes dépendent en partie de la classification de l’International federation of gynecology and obstetrics (FIGO), du type histologique, de la profondeur de l’invasion et du statut ganglionnaire. Les métastases ganglionnaires para-aortiques surviennent dans environ un tiers des cas de cancer localement évolué (stades IIB–IVA selon la FIGO). L’exploration chirurgicale préliminaire de ces patientes est donc la règle, afin d’estimer au mieux le statut ganglionnaire. L’aire para-aortique est le premier site de dissémination extrapelvienne et est atteinte dans 12 à 25 % des cas. La détermination de l’extension ganglionnaire est capitale pour pouvoir proposer le traitement le plus efficace. Si le cancer est limité au col ou à la partie adjacente du vagin, la chirurgie seule ou la curiethérapie seule permettent d’obtenir des taux de survie équivalents. En revanche, s’il existe une dissémination régionale ou si la tumeur est volumineuse (> 4 cm), un traitement multimodal est rendu nécessaire. Ainsi, dans les cancers du col utérin localement évolués, le statut des ganglions pelviens et lomboaortiques est d’une importance déterminante, à la fois pour le pronostic et pour guider le plan de traitement. S’il existe une atteinte ganglionnaire lombo-aortique, les volumes irradiés (classiquement pelviens) seront étendus aux chaînes rétropéritonéales [50]. La tomodensitométrie (TDM) et l’imagerie par résonance magnétique (IRM) fournissent des informations essentiellement morphologiques concernant le volume tumoral de la lésion primitive, l’invasion de la graisse péricervicale pour l’IRM et l’exploration des ganglions pelviens et lombo-aortiques pour la TDM. Cependant, quelle que soit la résolution spatiale atteinte, les techniques radiologiques, purement morphologiques, trouvent leur limite dans la caractérisation de la nature des lésions mises en évidence. En effet, les lésions malignes ne présentent pas de texture particulière en TDM. De ce fait, la malignité d’une lésion ne peut être affirmée que par son augmentation de volume au cours du temps. De même, lors du bilan d’extension, seule l’augmentation de taille et les modifications morphologiques d’un ganglion permettent d’indiquer son envahissement par le processus malin [59].

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Une technique d’imagerie alternative basée sur la reconnaissance de caractères biochimiques ou moléculaires des cellules composant les tumeurs est donc essentielle pour la caractérisation des lésions. Ce domaine est celui de la tomographie par émission de positons (TEP) également appelée petscan en anglais. Le fluorodésoxyglucoses (18 F-FDG), marqueur du métabolisme glucidique, constitue le radiopharmaceutique le plus utilisé à l’heure actuelle et celui qui a fait la preuve, depuis plus de 20 ans et au travers de très nombreuses études, de son impact majeur dans la prise en charge des affections néoplasiques. Cependant, la technique est très évolutive tant du point de vue des appareillages que des traceurs. Ces changements doivent être intégrés dans la pratique puisque la TEP, désormais systématiquement couplée à la tomodensitométrie (TEP-TDM), est amenée à migrer du statut d’examen complémentaire à la TDM seule à celui d’examen de substitution dans de nombreuses situations cliniques. De même, le 18 F-FDG n’est plus le seul traceur disponible en pratique clinique et, dans les années à venir, en fonction de la question clinique posée, le 18 F-FDG sera lui-même substitué par des traceurs plus spécifiques. Au travers d’une revue de la littérature, cet article de synthèse présente la place actuelle de la TEP-FDG dans la prise en charge des cancers du col de l’utérus.

2. Bilan d’extension initial 2.1. Bilan d’extension tumoral Le taux d’exactitude diagnostique des techniques radiologiques est estimée de 63 à 69 % pour la TDM et de 77 à 90 % pour l’IRM [31,67]. Par rapport à la classification clinique et à la TDM, l’IRM présente une supériorité nette dans sa capacité à effectuer des mesures plus précises de taille et surtout à évaluer l’envahissement paramétrial ainsi que l’extension locorégionale de la maladie. La TEP-FDG a été évaluée dans le bilan d’extension tumoral des cancers du col et présente une sensibilité globale de 97 % pour la détection des tumeurs primitives, ces dernières présentant un hypermétabolisme franc quel que soit leur type histologique (carcinome épidermoïde ou adénocarcinome) [17,28,41,48,55,60].

Fig. 1. Patiente de 38 ans. Bilan d’extension initial d’un carcinome épidermoïde du col. TEP–TDM au 18 F-FDG : images MIP (1) et fusion TEP–TDM (2,3,4,5) dans le plan transverse. Foyers hyperfixants pathologiques du col utérin correspondant à la lésion primitive (2), iliaque externe droit correspondant à une adénopathie maligne (3), du corps vertébral de L1 (4) et de la partie droite du pubis (5) correspondant à des métastases osseuses.

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Cependant, comme la TDM, elle trouve ses limites dans son incapacité à détecter l’extension au paramètre et aux organes de voisinage et peut même dans certains cas méconnaître la tumeur primitive, notamment, dans les petits cancers de stades IA et IB [46]. Par ailleurs, la forte accumulation du 18 F-FDG dans la vessie et les fréquents artéfacts de fixation digestifs peuvent gêner l’interprétation de la fixation du col. Ce désagrément est désormais surmonté grâce aux appareillages hybrides TEP–TDM et également du fait de l’utilisation fréquente de diurétiques de type furosémide dans le cadre de la prémédication de l’examen. En pratique, ces éventuels artéfacts urinaires disparaissent ou sont considérablement atténués avec l’injection par voie intraveineuse de 20 mg de furosémide 30 à 40 minutes avant l’acquisition des images, ce qui permet de diluer l’activité vésicale, et en commenc¸ant l’enregistrement des images de la racine des cuisses vers la tête. L’acquisition d’un plan centré sur le pelvis peut également constituer une aide utile. Cependant, l’IRM pelvienne reste à ce jour l’examen de référence pour le bilan d’extension tumorale centropelvienne [34,36].

2.2. Bilan d’extension ganglionnaire dans les cancers localisés Le cancer du col se propage habituellement et graduellement de la tumeur primitive cervicale aux ganglions pelviens, puis lomboaortiques et sus-claviculaires et enfin à d’éventuelles métastases à distances. L’évaluation du statut ganglionnaire est difficile par imagerie radiologique. En effet, les critères anatomiques de TDM ou d’IRM reposent essentiellement sur la taille et la morphologie des ganglions, or, seulement 10 % des ganglions métastatiques sont augmentés de taille. L’atteinte ganglionnaire étant l’un des facteurs pronostiques les plus importants, bien que non prise en compte dans la classification de la FIGO, la détection de ces métastases, notamment lombo-aortiques, est capitale car elle conditionne la prise en charge thérapeutique. En prenant une taille limite de 10 mm pour classer les ganglions comme pathologiques, les performances diagnostiques de l’IRM sont de 38 à 89 % en termes de sensibilité et de 78 à 99 % en termes de spécificité, ces résultats n’étant pas modifiés par l’injection de produits de contraste [32]. Reinhardt et al. [49] ont comparé les performances de l’IRM et de la TEP-FDG chez 35 patientes atteintes de cancer de stade IB ou II selon la FIGO dont 11 ayant envahi les ganglions. Dans cette étude, les valeurs de sensibilité étaient de 91 % pour la TEP et 73 % pour l’IRM, la spécificité étant de 100 % pour la TEP et de 83 % pour l’IRM. La valeur prédictive positive de l’examen était de 90 % pour la TEP et 64 % pour l’IRM. Le rôle de la TEP-FDG est cependant très débattu dans les cancers de petit stade. Chou et al. [11] ont étudié le bénéfice à pratiquer une TEP chez 60 patientes atteintes de cancer de stades IA à IIA sans ganglion apparemment envahi en IRM. Les auteurs ont conclu que le bénéfice additionnel de la TEP était très faible puisque la TEP n’a permis de détecter qu’une seule (10 %) des dix adénopathies effectivement présentes dans leur série. Dans une méta-analyse portant sur 15 études rétrospectives consacrées aux cancers du col utérins de petit stade, Havrilesky et al. [25] ont observé des valeurs de sensibilité de 79 % (65–90 %) pour la TEP-FDG et de 72 % (53–87 %) pour l’IRM et de spécificité de 99 % (96–99 %) pour la TEP-FDG et 96 % (92–98 %) pour l’IRM. Sironi et al. [54], dans une étude prospective utilisant la TEP–TDM chez 47 patientes atteintes de cancer de stades IA ou IB selon la FIGO, ont trouvé une sensibilité de 73 % et une spécificité de 97 % pour la TEP-FDG en cumulant les informations d’hypermétabolisme et de taille supérieure à 0,5 cm. Cependant, les relatives faibles valeurs de sensibilité de la TEP-FDG dans cette catégorie de patientes font que son rôle s’avère être limité pour les cancers de stade ≤ IB1 selon la FIGO et ne permet pas de remplacer le curage ganglionnaire [3,18].

2.3. Bilan d’extension ganglionnaire dans les stades avancés Chez les patientes atteintes d’un cancer plus évolué (de stade ≥ IB2 selon la FIGO), la TEP-FDG prend tout son intérêt du fait de la fréquence de l’extension extrapelvienne estimée de 15 à 30 % des cas. Bien que la lymphadénectomie demeure le gold standard, de nombreux auteurs ont évalué les performances diagnostiques de la TEP-FDG par comparaison à celles de la TDM et de l’IRM dans les cancers évolués [39,45,52,62]. Sugawara et al. [55] ont été parmi les premiers à montrer une augmentation de la sensibilité en ajoutant les informations de TEP-FDG à celles fournies par la TDM dans le bilan d’extension ganglionnaire de 21 patientes atteintes d’un cancer évolué. La TEP-FDG était supérieure à la TDM seule avec une sensibilité de 86 % pour la TEP-FDG et de seulement 57 % pour la TDM. Ces bonnes performances de la TEP-FDG ont évidemment été confirmées par les études plus récentes utilisant la TEP–TDM. Choi et al. [10] ont étudié les performances de la caméra hybride chez 22 patientes dont 15 étaient atteintes de cancer évolué. La TEP a permis de découvrir 19 des 33 ganglions métastatiques contre seulement dix pour l’IRM. Boughanim et al. [5] ont étudié les performances de l’IRM et de la TEP–TDM chez 38 patientes atteintes de cancer de stade IB2 ou II. Les patientes sans adénopathie rétropéritonéale recevaient une chimioradiothérapie pelvienne et bénéficiaient ensuite d’un curage lombo-aortique. Avec trois patientes atteintes au final de ganglions métastatiques ganglionnaire lombo-aortique, la valeur prédictive de la TEP a été évaluée à 92 %. Bien que la TEP soit susceptible de méconnaître 8 % des atteintes rétropéritonéales, la plupart des auteurs s’accordent pour dire que dans les cancers évolués, elle pourrait remplacer la lymphadénectomie. Par exemple, Yildirim et al. [65] dans une étude concernant des cancers évolués classés IIB à IVA, ont retrouvé des adénopathies lombo-aortiques en TEPFDG chez quatre patientes sur 16 avec des TDMs jugées normales. Du fait de sa spécificité élevée, notamment pour le dépistage des adénopathies lombo-aortiques, la TEP-FDG peut guider l’acte chirurgical en déterminant la hauteur du curage dans les cancers les plus évolués ou guider la radiothérapie chez des patientes inopérables. La lymphadénectomie para-aortique pourrait être réservée aux patientes atteintes de cancer de stade IB ou II dont la TEP est normale. De plus, la TEP est plus performante que l’imagerie radiologique classique pour l’appréciation de l’extension plus à distance. Elle permet, dans un même temps d’examen, la détection de métastases ganglionnaires sus-claviculaires dans 7,5 à 8 % des cas [3,18,41], induisant une modification de la prise en charge thérapeutique. Bien qu’elle ait quelques limitations en rapport avec la taille des lésions, la TEP-FDG a une haute sensibilité et une haute spécificité pour la détection des lésions métastatique pulmonaires, hépatiques, médiastinales, ossseuses, surrénaliennes, péritonéales, etc. [1,29,40] et ce, de manière plus performante que l’imagerie radiologique. La TEP-FDG devrait donc être la technique de choix pour la détection des adénopathies lombo-aortiques et des métastases à distance dans les cancers du col évolués [40] (Fig. 1). 2.4. Valeur pronostique préthérapeutique L’amélioration de la connaissance de l’extension de la maladie permise par la TEP-FDG par rapport à la TDM présente en soi une valeur pronostique importante. Ainsi, Grigsby et al. [20] dans une étude rétrospective portant sur 101 patientes ont confirmé la supériorité de la TEP-FDG sur la TDM dans le bilan d’extension ganglionnaire, tant au niveau pelvien (67 % contre 20 %) que lomboaortique (21 % contre 7 %), ce qui constituait un important facteur pronostique. Par ailleurs, l’intrication entre les différentes informations fournies par le 18 F-FDG telles que l’activité métabolique,

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l’activité proliférative ou la viabilité tumorale, permet d’expliquer ses performances concernant la valeur pronostique mais également ses limites puisque l’on mesure l’activité métabolique de très nombreuses cellules constituantes de la tumeur (cellules malignes, inflammatoires et de soutien). Ainsi, dans l’étude de Grigsby et al. [20], la survie des patientes ayant une TEP négative dans la région lombo-aortique était significativement plus longue (p = 0,025) que celles dont la TEP était pathologique. Le taux de survie sans récidive à deux ans était, respectivement, de 64 % pour les patientes dont la TEP et la TDM étaient normales, de 18 % si TEP était pathologique et la TDM normale, et de 14 % si à la fois la TEP et la TDM étaient pathologiques. De même, Unger et al. [58] ont trouvé dans une cohorte rétrospective de 56 femmes, que le taux de survie sans récidive à 20 mois était significativement plus bas chez les patientes chez qui le FDG fixait dans le pelvis ou la région lomboaortique. De nombreuses études se sont intéressées à l’impact pronostique de la TEP-FDG dans les cancers du col en utilisant, le plus souvent, la valeur maximale du Standardized uptake value (SUVmax ) comme outil quantitatif [21]. Nous rappelons ici, que compte tenu des limites du SUV, il est très difficile d’établir des valeurs seuil de SUV. Ces valeurs sont à prendre avec beaucoup de circonspection sachant que comparer des SUV obtenus entre différentes études n’a de sens que si les acquisitions sont réalisées dans les mêmes conditions [6]. Dans les cancers évolués du col utérin, pour Miller et Grigsby [43], l’intensité de fixation du FDG par la tumeur primitive constitue un facteur prédictif pour la survie sans récidive (p = 0,005) et la survie globale (p = 0,003). Xue et al. [61] ont montré qu’un SUVmax initial de la tumeur primitive inférieure à 10,2 était associé à un meilleur pronostic pour les patientes traitées par irradiation. Yen et al. [64] ont étudié la valeur pronostique de la TEP-FDG chez 70 patientes traitées pour un carcinome épidermoïde du col utérin atteignant les ganglions pelviens et lombo-aortiques. Toutes les patientes ont bénéficié d’une TEP-FDG dans le bilan d’extension initial. Dans cette étude, un SUVmax supérieur à 3,3 pour les adénopathies lombo-aortiques était significativement associé à une récidive dans les cinq ans et un excès de mortalité à cinq ans. Kidd et al. [30] ont évalué rétrospectivement la valeur du SUVmax préthérapeutique et son association à la réponse au traitement et au pronostic de 287 patientes atteintes de cancer du col de stade allant de IA2 à IVB. Le SUVmax , représentatif de l’intensité de fixation du traceur, s’avérait être un facteur pronostique puissant en termes de survie et de prédiction de l’efficacité thérapeutique. Le taux de survie globale à cinq ans était de 95 % lorsque le SUVmax était inférieur à 5,2, de 70 % pour un SUVmax entre 5,2 et 13,3 et de seulement 44 % lorsque le SUVmax était supérieur à 13,3 (p < 0,0001). Plus que les valeurs absolues de SUVmax , l’intensité de fixation de la tumeur primitive et des adénopathies lors d’une TEP-FDG préthérapeutique devraient être prises en compte dans une approche multifactorielle incluant le stade selon la FIGO et le résultat du bilan d’extension. L’association de tous ces éléments constitue probablement le meilleur facteur pronostique. En complément du 18 F-FDG, l’imagerie de l’hypoxie présente un grand intérêt en radiothérapie et de nouveaux traceurs utilisés pour la TEP tentent de trouver leur place dans ce domaine dans le cadre de protocoles de recherche. L’hypoxie est un facteur de radiorésistance et, par conséquent, de mauvaise réponse thérapeutique. Certaines équipes ont cherché à développer ce type de traceurs pouvant être utilisés comme facteurs pronostiques. Par exemple, Dehdashti et al. [13] se sont intéressés au 60 Cu-diacétylbis(N(4)-méthylthiosemicarbazone (60 Cu-ATSM). Dans un groupe de 38 femmes, la fixation initiale du 60 Cu-ATSM par la tumeur était inversement corrélée avec la survie sans progression (p = 0,006). Dans cette étude, un rapport activité tumorale–activité du bruit de fond musculaire (T/M) supérieur à 3,5 permettait de discriminer

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au mieux les tumeurs qui allaient récidiver. Le taux de survie sans progression à trois ans passait de 71 %, lorsque le ratio T/M était inférieur à 3,5, à 28 % lorsqu’il était supérieur à 3,5. La TEP au 60 CuATSM réalisée lors de l’évaluation initiale du cancer du col pourrait ainsi fournir des informations prédictives pour le devenir des patientes. À l’avenir, cet examen permettrait peut-être de moduler les doses de radiothérapie en fonction du degré d’oxygénation de la tumeur. 3. Optimisation des traitements 3.1. Définition des champs de radiothérapie. La survie des patientes ayant une atteinte ganglionnaire lomboaortique est médiocre. L’irradiation des chaînes lombo-aortiques (à raison de 45 Gy) permet cependant de l’accroître [24]. Compte tenu des performances de la TEP-FDG pour le diagnostic de l’atteinte ganglionnaire lombo-aortique, de plus en plus d’équipes utilisent les résultats de cet examen pour étendre les volumes irradiés à la région lombo-aortique en cas de fixation du FDG à ce niveau [39,65]. Les nombreuses publications de l’équipe de Grigsby de l’université de Saint-Louis sur ce sujet ont ainsi montré que la TEP couplée à la TDM pouvait être utilisée pour déterminer au mieux le volume cible anatomoclinique [38,42,43]. La réalisation de TEP séquentielles en cours d’irradiation présente un intérêt en cas de radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité (RCMI). Ces techniques associées permettent une escalade de doses dans la région lombo-aortique, tout en maintenant un niveau d’irradiation acceptable sur les tissus sains avoisinants [15,44,53]. Ainsi, Esthappan et al. [15] ont établi des procédures de définition des volumes cibles en utilisant la RCMI guidée par les données de la TEP–TDM et proposent une escalade thérapeutique, en délivrant 60 Gy dans les adénopathies lombo-aortiques et 50 Gy dans la région lomboaortique sans accentuer les doses rec¸ues habituellement par les organes à risque. Alors que la TDM, grâce à son excellente résolution spatiale, fournit les informations habituelles pour la délinéation morphologique des lésions cibles, la TEP-FDG met en évidence les lésions les plus actives d’un point de vue métabolique qui méritent une escalade de dose. 3.2. Curiethérapie La plupart des procédures de curiethérapie continuent à être basées sur les données des radiographies standard. L’IRM et la TDM ont été utilisées pour une meilleure définition des plans de traitement dans les trois plans de l’espace et une meilleure distribution des doses dans le volume de traitement [23]. Dans une étude prospective dosimétrique, Lin et al. [37] ont comparé les doses distribuées dans le volume cible selon un plan de traitement standard et selon un plan de traitement guidé par les données de la TEPFDG. La dose au point A était supérieure avec le plan de traitement optimisé par la TEP pour les différents implants sans toutefois de différence significative pour les organes critiques tels la vessie ou le rectum entre les deux procédures. 4. Surveillance du traitement 4.1. Évaluation précoce de la réponse au traitement L’identification précoce de l’inefficacité d’un traitement de chimiothérapie ou radiothérapie est fondamentale en cancérologie, à double titre : limiter les effets secondaires des traitements inefficaces, d’une part, éviter des coûts inutiles, d’autre part. À l’inverse, la mise en évidence de manière précoce de l’efficacité d’un traitement fournit des informations pronostiques importantes. La TEP

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Fig. 2. Patiente de 41 ans. Adénocarcinome du col de l’utérus. Bilan d’extension initial et évaluation de l’efficacité thérapeutique. TEP–TDM au 18 F-FDG : images MIP (1a, 2a) et fusion TEP–TDM dans le plan transverse (1b, 2b) et sagittal (1c, 2c) au stade initial (1) et après chimiothérapie et radiothérapie néoadjuvante (2). Initialement hyperfixations correspondant à la tumeur du col (mieux visualisée après administration de furosémide) et deux adénopathies iliaques externes droite et gauche (1a,b,c). Disparition de toute lésion hypermétabolique lors de l’examen de contrôle traduisant une excellente réponse au traitement (2a,b,c).

est la seule technique d’imagerie qui permette d’évaluer in vivo et de manière non invasive la modification du métabolisme des cellules néoplasiques sous l’influence d’un traitement. Environ un tiers cancer du col traités une récidive. La majorité des récidives surviennent dans les deux ou trois années suivant la fin du traitement. La régression de la tumeur sous-radiothérapie est un important facteur prédictif pour la récidive locale et de la survie [47]. La particularité de la TEP-FDG, désormais systématiquement TEP–TDM, est de permettre, en une seule procédure d’examen, l’évaluation morphologique des lésions selon les classiques critères Response evaluation criteria in solid tumors (RECIST) mais aussi d’apprécier leur activité métabolique qui, d’un point de vue physiologique et moléculaire, rend compte plus précisément et plus précocement de l’efficacité ou non d’un traitement (Fig. 2). Lin et al. [38] ont évalué la pertinence de la réponse métabolique par TEP-FDG après radiothérapie et curiethérapie chez 32 patientes présentant des cancers du col. La délimitation du volume d’activité métabolique des lésions ou Biological target volume (BTV) était déterminé à partir d’une valeur seuil arbitraire de 40 % du SUVmax de la tumeur. Le temps de réponse médian correspondant à 50 % de réponse métabolique était de 20 jours après une association de radiothérapie classique et d’un complément de 25 Gy. Les patientes atteintes des les tumeurs les plus volumineuses et les plus actives d’un point de vue métabolique ainsi que les moins répondeuses ont pu être identifiées précocement en permettant ainsi des adaptations de stratégies thérapeutiques incluant la chirurgie de rattrapage. Il est cependant important de signaler que la question concernant la délimitation du volume cible en TEP et, en particulier quelle méthodologie utiliser (seuillage fixe ou variable), n’est pas totalement élucidée à l’heure actuelle et fait l’objet de travaux de recherche clinique. Indépendamment de cette problématique de délinéation des données métaboliques, dans l’étude de Lin et al, le taux de survie sans récidive à cinq ans des patientes indemnes de fixation résiduelle du 18 F-FDG trois mois après la fin du traitement était de 83 % contre 0 % en cas de fixations résiduelle. Ces résultats concordent avec ceux de Grigsby et al. [19] qui, dans leur série rétrospective portant sur 152 patientes, ont évalué la valeur pronostique de la réponse métabolique au traitement. Dans cette étude la TEP-FDG post-thérapeutique était réalisée en moyenne trois mois après la fin du traitement. Le taux de survie à cinq ans était de 80 %

pour les patientes dont la TEP était normale alors qu’elle n’était plus que de 32 % pour celles qui avaient une fixation résiduelle et 0 % pour celles qui avaient de nouveaux foyers de fixation suspects en fin de traitement. L’étude statistique montrait que la persistance et/ou l’apparition d’un hypermétabolisme pathologique en fin de traitement était le facteur pronostique d’évolution péjorative le plus significatif (p < 0,0001). De même, dans une étude prospective incluant 92 patientes traitées par une association concomitante de radiothérapie, de chimiothérapie et de curiethérapie, Schwarz et al. [53] ont retrouvé cette valeur pronostique de la TEP-FDG réalisée trois mois après la fin du traitement. Le taux de survie sans récidive à trois ans était dans cette étude de 78 % en cas d’examens normal, 33 % en cas de fixation résiduelle significative et 0 % en cas de progression. En ce qui concerne l’évaluation de l’efficacité de la chimiothérapie [4,14,57,66], la TEP-FDG permet également une meilleure appréciation de la réponse que la simple imagerie radiologique, qu’il s’agisse de la lésion primitive ou des métastases (Fig. 3). Notons cependant que cette évaluation par TEP-FDG requiert une méthodologie rigoureuse afin de s’assurer de la fiabilité et de la reproductibilité des données de quantification par SUV. Elle nécessite d’intégrer dans l’interprétation les éventuelles fixations induites par les phénomènes inflammatoires induits par les traitements, notamment, la radiothérapie. Enfin, pour la chimiothérapie, un délai d’au moins 15 jours doit être respecté entre réalisation de l’examen et dernière administration de produit cytotoxique afin d’éviter d’être exposé au phénomène de sidération cellulaire par la chimiothérapie, pourvoyeur de réponses faussement négatives. 4.2. Suivi à long terme et dépistage des récidives (Fig. 4) Dans les cancers du col, les récidives surviennent dans 70 % des cas sous la forme de métastases à distance ou d’une association de récidive locale et à distance. Ces récidives sont en soi un facteur de pronostic défavorable. Ainsi, leur détection précoce joue un rôle certain en termes d’efficacité du traitement entrepris et de survie, particulièrement lorsqu’une chirurgie de rattrapage est encore possible [50]. Les techniques d’imagerie radiologique apparaissent comme sous-optimales pour différencier une authentique récidive tumorale des remaniements fibreux post-thérapeutiques ou d’une

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Fig. 3. Patiente de 80 ans. Évaluation de la récidive d’un cancer du col de l’utérus et évaluation de l’efficacité thérapeutique. TEP–TDM au 18 F-FDG : images MIP. Initialement, (1) multiples foyers hyperfixants correspondant à des adénopathies médiastinohilaires et des métastases pulmonaires. Régression des lésions sous-chimiothérapie (2,3). Malheureusement, une réévolutivité pulmonaire est observée (4).

simple hyperplasie réactionnelle. Concernant les ganglions, nous avons déjà abordé le problème du simple critère de taille pourvoyeur de résultats à la fois faussement positifs ou négatifs. La TEP-FDG présente d’excellentes performances diagnostiques dans la détection des récidives avec des valeurs de sensibilité variant de 75 à 100 % et de spécificité de 57 à 100 % selon les séries [22,26,37,51,56]. Parmi ces études, celles qui ont comparé les performances de la TEP-FDG et celles de la TDM ou de l’IRM ont toujours montré la supériorité de la TEP sur les techniques d’imagerie dans cette indication. Par exemple, pour Lai et al [35], la TEP-FDG a une meilleure sensibilité que la TDM ou l’IRM pour la détection globale des lésions (91 % contre 67 % ; p = 0,001) et, notamment, la détection des lésions métastatiques (92 % contre 60 % ; p = 0,0003) ; les sensibilités des techniques étant similaires (90 % vs 84 %) en termes de détection de la récidive locale. Dans une série prospective de 150 patientes atteintes d’une récidive connue ou suspectée, Yen et al. [63] ont étudié le bénéfice de la TEP sur le couple TDM/IRM. La TEP a corrigé les faux positifs (69/93) et les faux négatifs (24/93) de l’imagerie anatomique par TDM/IRM dans 73,8 % des cas (93/126). À l’inverse, le couple TDM/IRM a corrigé les faux positifs (24/33) et les faux négatifs (9/23) dans 26,2 % des cas (33/126). Quand toutes

les modalités sont interprétées conjointement, 12 % seulement des lésions restent mal classées, et 48,5 % des patientes (32/66) ont une modification de leur plan de traitement d’une chirurgie à visée curative (par hystérectomie ou exentération pelvienne) vers un traitement palliatif en raison de l’extension des lésions. Chung et al. [12] ont évalué l’impact clinique de la TEP-FDG dans la surveillance des cancers du col. Dans cette étude rétrospective portant sur 121 patientes, la TEP-FDG était réalisée en cas de suspicion clinique ou cytologique, d’image douteuse en imagerie radiologique ou d’élévation des marqueurs tumoraux. Les performances de la TEP-FDG étaient excellentes avec une sensibilité de 96 %, une spécificité de 84 % et une précision diagnostique de 91 % mais la technique permettait également de trouver des récidives chez des patientes totalement asymptomatiques. De plus, le taux de survie sans récidive à deux ans était supérieur en cas de TEP normale par rapport à une TEP pathologique (85 % contre 11 %). Kitajima et al. [33] ont évalué l’intérêt de la TEP–TDM par rapport à la TEP seule chez 52 patientes chez qui une récidive était suspectée. Les valeurs obtenues de sensibilité, spécificité et précision diagnostique étaient en faveur de la TEP–TDM, respectivement de 92 % contre 80 %, 92 % contre 78 % et 92 % contre 79 %. Dans cette étude, le nombre de faux

Fig. 4. Patiente de 77 ans. Bilan d’extension d’une récidive de cancer du col. TEP–TDM au 18 F-FDG : images MIP (1) et fusion TEP–TDM dans le plan sagittal (2) et transverse (3,4,5). Foyer hyperfixant intense du col de l’utérus correspondant à la récidive maligne (2). Hyperfixations multiples correspondant à des adénopathies sus-claviculaire gauche (3), lombo-aortiques (4) et iliaque externe droite (5) (pour mémoire hyperfixation de l’ensemble du cadre colique non pathologique mais en rapport avec la prise de metformine).

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Fig. 5. Proposition d’algorithme concernant la place de la TEP-FDG dans la prise en charge des cancers du col de l’utérus. À noter que TEP-FDG sous-entend désormais systématiquement TEP–TDM–FDG. Par ailleurs, la TEP peut être proposée pour l’évaluation de l’efficacité des traitements, notamment, en situation métastatique.

positifs de la TEP seule liés aux lésions bénignes inflammatoires était diminué grâce aux informations fournies par la TDM couplée et la TEP–TDM permettait en outre de mettre en évidence un certain nombre de métastases à distance qui auraient été ignorées par la TEP seule. Ce type de comparaison n’a plus de raison d’être puisque tous les TEP sont désormais couplés à la TDM mais permet simplement de rappeler cet aphorisme désormais classique à savoir que « les performances de la TEP–TDM au FDG sont supérieures à celles de la TEP-FDG qui sont elles-mêmes supérieures à celles de la TDM seule ». Ces bonnes performances diagnostiques de la TEP-FDG ont également été retrouvées par d’autres études dans le cadre particulier de la réascension inexpliquée des marqueurs biologiques où la sensibilité et l’exactitude diagnostique sont supérieures à 90 % [7,8]. Enfin, dans les bilans d’opérabilité avant exentération pelvienne, la TEP-FDG joue un rôle majeur en sélectionnant au mieux les patientes vraiment atteintes d’une récidive localisée et donc réellement candidates à la chirurgie [29]. 5. Impact clinique Lors de la prise en charge initiale, la découverte d’adénopathies méconnues, notamment lombo-aortiques, mais également de métastases à distance, modifie la prise en charge thérapeutique des patientes en termes de faisceaux de radiothérapie mais également de séquence de traitement. L’inclusion des données métaboliques dans le volume tumoral macroscopique initial, définissant ainsi le BTV, même si elle est encore du domaine de la recherche clinique, est amenée à modifier également le plan de traitement. En ce qui concerne l’évaluation de l’efficacité des traitements, l’adjonction de l’information métabolique aux traditionnels critères morphologiques est susceptible de modifier la prise en charge des patientes. Dans le cadre de la surveillance, la découverte plus précoce d’une

récidive au sein d’un bilan d’extension plus exhaustif explique également l’impact clinique de la technique. La Fig. 5 propose un algorithme concernant la place de la TEP-FDG dans la prise en charge des cancers du col de l’utérus, place permettant d’optimiser l’impact clinique de la technique. Hillner et al. [27] dans le cadre des premiers résultats du registre national oncologique dédié à la TEP aux États-Unis regroupant un total de 1368 centres et consacré aux cancers habituellement non pris en charge par l’Assurance maladie, ont rapporté pour le cancer du col à partir de 984 examens un impact dans la prise en charge de ces patientes de 32,7 % du fait de l’utilisation de la TEP-FDG. Cet impact de la TEP-FDG dans la prise en charge des patientes a été retrouvé dans les séries dédiées aux cancers du col utérin avec des valeurs allant de 18 à 65,5 % selon les auteurs [2,9,15,16,44,45,63,65]. 6. Conclusion L’introduction de la TEP-FDG représente une véritable avancée dans la prise en charge des patientes atteintes d’un cancer du col de l’utérus. Elle réalise un meilleur bilan de l’extension régionale et à distance des cancers du col localement évolués et permet un diagnostic plus précoce des récidives. Elle offre une prise en charge thérapeutique mieux adaptée, avec la possibilité d’optimiser les volumes irradiés, d’évaluer précocement la réponse aux traitements mis en œuvre, en rejetant les traitements inefficaces, et avec pour corollaire un bénéfice en termes de coût de la prise en charge. Aujourd’hui, cette technique est encore évolutive et son évolutivité est incontestablement plus rapide que les habitudes et les pratiques cliniques. Sur le plan des appareillages, la TEP est désormais systématiquement couplée avec la TDM et probablement bientôt avec l’IRM. Il est désormais établi qu’elle est un outil majeur

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de la prise en charge des cancers du col en complément de l’imagerie radiologique, mais l’avènement des ces appareillages hybrides pose le problème de sa place exacte, dans certaines conditions, non pas en supplément du tomodensitomètre mais bien en remplacement de ce dernier. Non seulement ces appareillages son appelés à modifier les pratiques cliniques mais également au sein même de la communauté de médecine nucléaire et de l’imagerie en général, ils nécessitent un véritable effort de formation des praticiens afin d’acquérir une double compétence de réalisation et d’interprétation de ces examens. Par ailleurs, il va devenir bientôt obsolète de ne considérer la TEP uniquement par le biais du FDG. D’autres traceurs émetteurs de positons sont disponibles dans certains pays, d’autres encore sont en cours de mise au point. Les potentialités de la technique en termes de nouveaux traceurs sont immenses. La TEP porte ainsi le germe d’une évolution majeure de l’imagerie médicale, en associant en une seule procédure d’acquisition la caractérisation tissulaire et la résolution anatomique, dont la finalité est représentée par le concept d’imagerie oncologique, associant l’ensemble des paramètres fondamentaux sur la prise en charge des patients cancéreux. Conflits d’intérêts Aucun.

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