Traitements actuels et perspectives thérapeutiques dans la maladie de Behçet

Traitements actuels et perspectives thérapeutiques dans la maladie de Behçet

en ligne sur / on line on www.masson.fr/revues/pm www.sciencedirect.com Me´ decine interne Mise au point Presse Med. 2008; 37: e25–e35 ß 2007 Elsev...

214KB Sizes 4 Downloads 286 Views

en ligne sur / on line on www.masson.fr/revues/pm www.sciencedirect.com

Me´ decine interne

Mise au point

Presse Med. 2008; 37: e25–e35 ß 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.

Traitements actuels et perspectives the´rapeutiques dans la maladie de Behc¸et Mohamed Habib Houman1, Monia Smiti-Khanfir1, Kamel Hamzaoui2

1. Service de me´decine interne, Hoˆpital la Rabta et Unite´ de recherche 02/UR/08-15 2. Unite´ de recherche 99/UR/08-40 ‘‘Homeostasis and Cell Dysfunction’’, Faculte´ de me´decine Tunis, Tunisie

Correspondance : Mohamed Habib Houman, De´partement de me´decine interne, Hoˆpital la Rabta, 1007, Tunis, Tunisie. [email protected]

Key points Current and upcoming treatments for Behc¸et disease Behc¸et disease is a multisystem inflammatory disorder, the cause of which remains unclear. Vasculitis is its predominant histopathological feature. It remains a source of significant morbidity in affected patients, many of whom become blind. Treatment of its various manifestations remains controversial today because of the paucity of randomized controlled trials and the absence of standardized outcome measures for this disease. The preferred treatment modalities combine different drugs, including topical therapies as well as systemic corticosteroids, NSAIDs, colchicine, and immunosuppressive and cytotoxic agents. The principal objectives are always relief of symptoms, control of inflammatory eye disease, suppression of systemic inflammation and vasculitis and prevention of recurrences and thus of irreversible damage. Although the prognosis of various manifestations of Behc¸et disease has improved, many patients still have refractory disease that requires treatment with combinations of various immunosuppressants, cytotoxic agents, and corticosteroids, which may lead to serious infections or secondary malignancy. Recent improvements in our understanding of the pathogenic mechanisms of Behc¸et disease, especially its molecular basis, have led to a new generation of potential treatments with improved tome 37 > n82 > fe´vrier 2008 > cahier 2 doi: 10.1016/j.lpm.2007.03.037

Points essentiels La maladie de Behc¸et est une maladie syste´mique inflammatoire chronique d’e´tiologie non encore e´lucide´e et dont le substratum anatomique, commun a` la plupart des le´sions, est une vascularite. La maladie de Behc¸et demeure une source de morbidite´ significative domine´e par la ce´cite´. Le traitement des diffe´rentes manifestations de la maladie de Behc¸et demeure controverse´ a` cause de la rarete´ des essais the´rapeutiques et de l’absence de crite`res standardise´s de mesure de l’e´volution. Les modalite´s the´rapeutiques consistent souvent en des associations de me´dicaments incluant, selon la forme clinique, des traitements par voies syste´miques (corticoı¨des, anti-inflammatoires non ste´roı¨diens, colchicine et immunosuppresseurs) et e´ventuellement des corticoı¨des locaux. Quels que soient la forme clinique et le traitement utilise´, le but est de diminuer la fre´quence et la se´ve´rite´ des pousse´es de la maladie. Mais bien que le pronostic se soit ame´liore´, de nombreux patients gardent une maladie re´fractaire et requie`rent un traitement par diffe´rentes combinaisons d’immunosuppresseurs et de corticoı¨des, ce qui les expose a` des complications infectieuses et iatroge´niques se´ve`res. L’ame´lioration des connaissances sur les me´canismes e´tiopathoge´niques et particulie`rement des bases mole´culaires de la maladie de

e25

Disponible sur internet le : 4 Juin 2007

MH Houman, M Smiti-Khanfir, K Hamzaoui

side-effect profiles and more specific immune targeting. These include new immunosuppressants, biologic medicines, tolerizing agents and immunoablation techniques. Until randomized controlled studies with these agents are conducted, however, no final judgment about their usefulness is possible.

Behc¸et s’est traduite par le de´veloppement de nouveaux traitements (anti-TNF-a, interfe´ron-a-2a, agents tole´risants, bloqueurs de mole´cules d’adhe´sion intercellulaire, etc.). Cependant, tre`s peu d’e´tudes controˆle´es randomise´es ont e´te´ re´alise´es de sorte qu’il est difficile de porter un jugement de´finitif sur leur inte´reˆt.

L

trentaine et le sexe ratio homme/femme varie avec l’origine ethnique des patients [3]. Le substratum anatomique commun a` la plupart des le´sions de la maladie de Behc¸et est une vascularite qui a des proprie´te´s singulie`res parmi les autres vascularites syste´miques puisqu’elle peut atteindre tous les vaisseaux quels qu’en soient le type et le calibre. L’e´tiopathoge´nie de la maladie de Behc¸et n’est pas e´lucide´e mais l’inte´gration de l’ensemble des donne´es e´pide´miologiques, cliniques et expe´rimentales sugge`re qu’elle est multifactorielle. Diffe´rents facteurs ont e´te´ implique´s, mais jusque-la`, seuls les facteurs ge´ne´tiques, infectieux et immunologiques restent les plus probants. Ainsi, il est de plus en plus e´vident que des antige`nes de´rivant d’agents infectieux tels que le streptocoque sanguis, le virus Herpes simplex ainsi que des prote´ines de stress sont implique´s dans la pathoge´nie de la maladie [4, 5]. D’autre part, malgre´ 20 anne´es d’intenses efforts afin d’identifier d’autres ge`nes sur le chromosome 6 ou ailleurs, associe´s a` la maladie de Behc¸et, l’haplotype HLA B51 demeure le principal candidat pour le risque ge´ne´tique de cette maladie [6]. La constatation de diverses perturbations immunitaires a souleve´ la question de l’implication du syste`me immunitaire dans la physiopathologie de cette affection. Plusieurs donne´es re´centes sugge`rent l’implication des lymphocytes T Natural Killer (NK) et gd et un roˆle direct des lymphocytes Th1 dans la pathoge´nie des le´sions observe´es au cours de la maladie de Behc¸et ; ainsi une augmentation significative du taux de plusieurs cytokines type Th1, incluant interleukine (IL)-2, Tumor Necrosis Factor (TNF)-a, interfe´ron (IFN)-g, IL-12 et IL-18 a e´te´ constate´e au niveau du se´rum et de certaines le´sions de la maladie [7, 8]. Ces de´couvertes ont des implications importantes dans la prise en charge des patients atteints d’une maladie de Behc¸et. En effet, elles constituent une base rationnelle pour le de´veloppement de nouvelles formes de traitements immunomodulateurs dont certains sont en cours d’investigation (antiTNF-a, interfe´ron a-2a, bloqueurs de mole´cules d’adhe´sion intercellulaire). Le choix du traitement de la maladie de Behc¸et de´pend de la pre´sentation clinique, du sie`ge des le´sions et de la se´ve´rite´ des

a maladie de Behc¸et est une maladie syste´mique inflammatoire chronique d’e´tiologie inconnue. Elle est caracte´rise´e cliniquement par la survenue d’aphtes buccaux et ge´nitaux, de manifestations cutane´es (pseudofolliculite, e´rythe`me noueux, hypersensibilite´ aux points de piquˆres) et une atteinte oculaire a` type d’uve´ite ante´rieure ou poste´rieure et de vascularite re´tinienne. D’autres manifestations, vasculaires (thrombophle´bites, thromboses et/ou ane´vrismes arte´riels), neurologiques centrales, intestinales (ulce´rations coliques) et articulaires peuvent s’y associer. Aucun marqueur biologique pathognomonique de la maladie de Behc¸et n’existe et le diagnostic repose sur des crite`res cliniques [1]. Le pronostic est influence´ par les atteintes oculaires, neurologiques et vasculaires. L’e´volution se fait par pousse´es impre´visibles ; cependant, la se´ve´rite´ de la maladie de Behc¸et diminue ge´ne´ralement avec le temps. La maladie de Behc¸et est ubiquitaire, ne´anmoins elle pre´domine nettement dans les re´gions de´limite´es par l’ancienne route du commerce de la soie [2]. Ainsi, la pre´valence de la maladie est la plus e´leve´e en Turquie, dans les pays des deux rives de la Me´diterrane´e, au Moyen et en Extreˆme Orient et au Japon. L’aˆge typique de survenue de la maladie de Behc¸et se situe a` la

Glossaire

e26

Ag CTB HSP IL IFN IRBP MUI NBP NK RC RP TNF-a

antige`ne toxine du chole´ra Heur Shock Protein interleukine interfe´ron Interphotoreceptor Retinoı¨d Binding Protein million d’unite´s internationales neuro-Behc¸et avec atteinte parenchymateuse Natural Killer re´mission comple`te re´mission partielle Tumor Necrosis Factor-a

tome 37 > n82 > fe´vrier 2008 > cahier 2

Traitements actuels et perspectives the´rapeutiques dans la maladie de Behc¸et

Traitement conventionnel Le traitement des diffe´rentes manifestations de la maladie de Behc¸et demeure controverse´ du fait de la rarete´ des essais the´rapeutiques controˆle´s et de l’absence de crite`res standardise´s de mesure de l’e´volution de la maladie. Les principales recommandations actuelles concernant le traitement de la maladie de Behc¸et sont pre´sente´es dans le tableau I. Quels que soient la forme clinique et le traitement utilise´, le but est jusqu’a` ce jour de diminuer la fre´quence et la se´ve´rite´ des pousse´es de la maladie et de minimiser le risque de se´quelles de´finitives en particulier oculaires et neurologiques.

Aphtes buccaux et ge´nitaux et autres manifestations cutane´omuqueuses Ces le´sions ne comportent certes pas de risque vital ni de se´quelles de´finitives majeures mais peuvent alte´rer la qualite´ de vie quotidienne ; leur traitement n’est pas bien codifie´ et l’efficacite´ des diffe´rents moyens utilise´s est tre`s variable et inconstante. Malgre´ le pre´judice engendre´ par ce type de le´sions, le traitement ne devrait pas eˆtre de´le´te`re et nous recommandons d’e´viter les me´dicaments potentiellement nocifs et de commencer par les ‘‘petits moyens’’ the´rapeutiques tels que les bains de bouches, le sucralfate, les topiques locaux a` base de te´tracyclines, etc. Le traitement des aphtes et des manifestations cutane´es est base´ sur la colchicine (0,5 a` 2 mg/j) associe´e a` des topiques corticoı¨des lors des pousse´es. Dans un essai randomise´ en double aveugle mene´ sur une dure´e de 2 anne´es, la colchicine (1 a` 2 mg/j) n’e´tait pas significativement efficace sur les aphtes buccaux, en revanche elle re´duisait significativement la fre´quence des ulce´rations ge´nitales et de l’e´rythe`me noueux chez la femme [9]. Cependant, aussi bien dans l’expe´rience de plusieurs e´quipes que dans la noˆtre, la prescription de la colchicine en continue semble active sur les manifestations cutane´omuqueuses de la maladie de Behc¸et en diminuant le nombre, l’importance et la re´cidive des le´sions. Elle pourrait meˆme avoir un effet pre´ventif sur les pousse´es de la maladie [10]. La dapsone (100 mg/j) constitue une alternative the´rapeutique pour les aphtes buccaux et ge´nitaux et les le´sions cutane´es [11]. L’azathioprine (2,5 mg/kg/j) s’est re´ve´le´e significativement efficace dans la gue´rison des aphtes buccaux et la pre´vention des aphtes ge´nitaux [12]. La thalidomide constitue aussi un traitement significativement efficace de ces manifestations et des pseudofolliculites [13] ; cependant, son utilisation devrait eˆtre re´serve´e aux le´sions se´ve`res, invalidantes, rapidement re´cidivantes et/ou re´sistantes aux traitements suscite´s. Une dose quotidienne de 100 mg semble eˆtre suffisante et aussi efficace que 300 mg [13]. tome 37 > n82 > fe´vrier 2008 > cahier 2

L’utilisation du thalidomide est limite´e d’une part par la fre´quence tre`s e´leve´e des re´cidives des le´sions apre`s son arreˆt et d’autre part par ses effets inde´sirables. Ces derniers sont domine´s par ses graves effets te´ratoge`nes, les neuropathies pe´riphe´riques et le risque de thrombose. De meˆme, d’autres complications telles qu’une se´dation, une somnolence, des vertiges, une exacerbation de l’e´rythe`me noueux, un rash cutane´, une xe´rostomie, des ce´phale´es et une constipation ont e´te´ rapporte´s. Se fondant sur l’implication probable de certaines souches de streptocoques dans la pathoge´nie de la maladie de Behc¸et, certains auteurs ont utilise´ avec succe`s la pe´nicilline [14] et plus re´cemment l’azithromycine dans le traitement et la pre´vention des le´sions cutane´omuqueuses de la maladie de Behc¸et [15]. La pentoxifylline, par une action anti-TNF, a e´te´ rapporte´e comme efficace sur les le´sions cutane´es mais n’a pas fait l’objet d’e´tudes controˆle´es [16].

Manifestations articulaires Dans la majorite´ des cas, ce traitement est symptomatique comportant le repos, des antalgiques pe´riphe´riques, des antiinflammatoires non ste´roı¨diens associe´s souvent a` la colchicine (0,5 a` 1,5mg/j). En cas d’arthrites re´sistantes a` ce traitement, l’utilisation des corticoı¨des per os a` faibles doses voire en intraarticulaire peut eˆtre efficace. L’azathioprine s’est re´ve´le´e aussi significativement efficace sur les arthrites de la maladie de Behc¸et [12]. La sulfasalazine, le methotrexate et l’interfe´ron ont e´te´ efficaces dans plusieurs cas d’arthrites se´ve`res mais il n’existe aucun large essai controˆle´ sur ces me´dicaments dans cette indication.

Manifestations oculaires Le traitement de l’atteinte oculaire de la maladie de Behc¸et de´pend de sa se´ve´rite´. L’uve´ite ante´rieure peut eˆtre efficacement traite´e par des corticoı¨des locaux en collyre associe´s a` des mydriatiques ou des cyclople´giques locaux afin de pre´venir la survenue de syne´chies iridocristaliniennes. Pour les manifestations les plus se´ve`res, en particulier les uve´ites poste´rieures et les vascularites re´tiniennes, le traitement standard consiste en une association de glucocorticoı¨des a` fortes doses par voie syste´mique (per os ou en bolus intraveineux lors des pousse´es aigue¨s) a` l’un des agents immunosuppresseurs suivants : cyclophosphamide 0,5 a` 1 g en bolus IV mensuels, azathioprine 2,5 mg/kg/j, chlorambucil 5 mg/j et enfin ciclosporine A. Ce dernier agent semble eˆtre le plus efficace pour le traitement conventionnel de ces formes d’uve´ites et s’est re´ve´le´ be´ne´fique chez 70 a` 80 % des cas re´sistants aux autres agents [12, 17-21] mais il existe un risque de rebond a` l’arreˆt du traitement. Il faut cependant souligner que parmi tous ces traitements, seul l’azathioprine a e´te´ e´value´e dans une e´tude controˆle´e [12]. Le me´thotrexate (7,5 a` 20 mg/semaine) s’est re´ve´le´ plus efficace sur les uve´ites ante´rieures que sur les uve´ites

e27

atteintes syste´miques. Ainsi, un traitement adapte´ devrait eˆtre individualise´ pour chaque patient.

Mise au point

Me´ decine interne

MH Houman, M Smiti-Khanfir, K Hamzaoui

Tableau I Les recommandations actuelles du traitement de la maladie de Behc¸et Manifestations cliniques

Traitements propose´s

Manifestations cutane´o-muqueuses

Traitement local : Corticoı¨des Sucralfate Lidocaine Traitement per os : Colchicine Dapsone Thalidomide Azathioprine Rebamipide

Manifestations articulaires

Anti-inflammatoires non ste´roı¨diens Colchicine Corticoı¨des a` faible dose (20 mg/j)

Uve´ite ante´rieure

Traitement local : Mydriatiques/cyclople´giques (pour pre´venir les syne´chies iridocristaliniennes) Collyres ou injections sous-conjonctivales de prednisolone ou de dexame´thasone Traitement par voie ge´ne´rale : Colchicine Prednisone (0,5 mg/kg/j en cas de pousse´es aigue¨s) Me´thotrexate (7,5 a` 20 mg/semaine si corticore´sistance)

Uve´ite poste´rieure

Traitement local : Collyres de prednisolone ou de dexame´thasone Triamcinolone ace´tonide en injection intravitre´enne en cas d’OCM Traitement par voie ge´ne´rale : Bolus intraveineux de me´thylpre´dnisolone (1 g/j pendant 3 jours) puis pre´dnisolone (1 a` 2 mg/kg/j per os) Immunosuppresseurs : Cyclophosphamide en bolus IV mensuel Ou Aziothropine per os Ou Cyclosporine A per os Ou Chlorambucil per os Ou Thalidomide per os FK-506 (tacrolimus) per os IFN-a en injections sous-cutane´es Infliximab en perfusions IV

Manifestations neurologiques

Bolus intraveineux de me´thylpre´dnisolone (1 g/j pendant 3 jours) puis pre´dnisolone (1 a` 2 mg/kg/j per os) Cyclophosphamide en bolus IV mensuel Azathioprine per os Me´thotrexate per os Chlorambucil per os

Thromboses veineuses profondes

He´parine en IV ou en SC et antivitamine K Prednisone per os Azathioprine per os Cyclophosphamide en bolus IV mensuel (thrombose des veines caves) Aspirine per os (50 a` 200 mg/j) ? Dipyridamole ?

Ane´vrysmes arte´riels

Corticoı¨des + Cyclophosphamide en bolus IV

Ente´ro-Behc¸et

Corticoı¨des per os ou IV Azathioprine per os ? Cyclophosphamide en bolus IV ?

e28

IV : intraveineux ; OCM : œde`me cystoı¨de maculaire ; SC : sous-cutane´.

tome 37 > n82 > fe´vrier 2008 > cahier 2

Traitements actuels et perspectives the´rapeutiques dans la maladie de Behc¸et

Manifestations neurologiques Les manifestations neurologiques de la maladie de Behc¸et peuvent eˆtre en rapport soit avec une atteinte parenchymateuse (NBP) secondaire a` des le´sions ence´phaliques, me´dullaires et/ ou me´ninge´es soit avec une atteinte vasculaire ce´re´brale (thromboses veineuses, ane´vrismes et/ou thromboses arte´riels) qualifie´e d’angio-Behc¸et ce´re´bral [24]. Nous de´crivons ici le traitement des NBP. Le traitement d’attaque des pousse´es aigue¨s de ces atteintes se base sur les corticoı¨des a` fortes doses soit par voie orale (prednisone a` la dose de 1 mg/kg/j pendant au moins 4 semaines ou jusqu’a` la constatation d’une ame´lioration), soit par voie intraveineuse (bolus quotidien de 1 g de me´thylprednisolone pendant 3 a` 5 jours relaye´ par de la prednisone per os et a` fortes doses) [25, 26]. Ensuite, une diminution progressive des doses doit eˆtre re´alise´e sur 2 a` 3 mois pour pre´venir les rechutes pre´coces ; certains patients peuvent ne´cessiter le maintien au long cours de faibles doses de corticoı¨des pour diminuer le risque de pousse´es [26]. Dans les formes se´ve`res et/ou re´fractaires, plusieurs agents immunosuppresseurs (azathioprine, ciclosporine A, cyclophosphamide et chlorambucil) peuvent eˆtre associe´s aux corticoı¨des ; mais il n’existe aucune e´tude controˆle´e qui prouve l’efficacite´ de l’un de ces traitements dans la pre´vention, la re´duction des pousse´es ou le controˆle de la progression des atteintes neurologiques au cours de la maladie de Behc¸et [26]. Dans un essai ouvert, l’administration de faibles doses de me´thotrexate (5 a` 12,5 mg/semaine) chez 6 patients pendant 36 semaines a permis de pre´venir la progression de leurs manifestations cliniques neuro-psychiatriques avec une diminution nette du taux d’IL-6 dans le liquide ce´phalorachidien. Cependant, une rechute des manifestations cliniques a e´te´ observe´e a` l’arreˆt du traitement [27]. Il est recommande´ d’e´viter la ciclosporine A en cas de neuroBehc¸et, d’une part a` cause d’une moindre efficacite´ par rapport aux autres immunosuppresseurs, et d’autre part a` cause de son incrimination dans la survenue de certains effets inde´sirables neurologiques [28, 29].

Manifestations cardiovasculaires Les manifestations cardiovasculaires de la maladie de Behc¸et sont repre´sente´es essentiellement par les thromboses tome 37 > n82 > fe´vrier 2008 > cahier 2

veineuses, les ane´vrismes et les thromboses arte´rielles et les rares cas de thromboses intracardiaques [30, 31]. Le caracte`re adhe´rant du thrombus sur une paroi sie`ge d’une vascularite inflammatoire rend les thromboses vasculaires peu embolige`nes dans la maladie de Behc¸et et peut expliquer leur progression insidieuse et leur relative re´sistance au traitement anticoagulant [32]. Vue l’absence d’e´tudes controˆle´es, aucun consensus n’existe pour le traitement de ces complications au cours de la maladie de Behc¸et [33] qui reste toujours symptomatique et discute´ au cas par cas. Ainsi, le traitement des thromboses veineuses profondes au cours de la maladie de Behc¸et demeure controverse´. La plupart des auteurs recommandent l’utilisation des anticoagulants a` doses curatives [33] alors que d’autres e´vitent leur emploi seuls et les associent aux corticoı¨des a` cause de leur inefficacite´ pour certains et du risque de saignement duˆ a` l’inflammation de la paroi vasculaire pour d’autres [34]. Au cours des thromboses veineuses re´cidivantes et progressives, des veines caves et ce´re´brales ou des thromboses arte´rielles et intracardiaques, il est recommande´ d’associer les corticoı¨des et/ ou les immunosuppresseurs (cyclophosphamide ou azathioprine) aux anticoagulants ou aux antiagre´gants plaquettaires [30-32, 34-36]. La chirurgie devrait eˆtre re´serve´e aux cas de thrombus intracardiaques re´sistants au traitement me´dical ou aux embolies pulmonaires massives, car il s’agit d’un geste de´licat avec risque de re´cidive du thrombus [37, 38]. La prise en charge des ane´vrismes arte´riels est plus proble´matique. Le traitement chirurgical par re´section de l’ane´vrisme ou son exclusion par un pontage prothe´tique est souvent indique´ a` cause du risque de saignement majeur cause´ par leur rupture. Mais, cette chirurgie est souvent complique´e par l’apparition de faux ane´vrismes anastomotiques et le laˆchage des sutures duˆ a` la re´action inflammatoire de la paroi vasculaire en rapport avec l’hypersensibilite´ aux points de piquˆre caracte´ristique de la maladie de Behc¸et [39]. Signalons que dans notre expe´rience, plusieurs ane´vrismes arte´riels de diffe´rentes tailles et de localisations ont comple`tement disparu par un traitement me´dical associant de la prednisone a` fortes doses au cyclophosphamide en bolus IV mensuels. Nous re´servons la chirurgie en premie`re intention aux ane´vrismes fissure´s, rompus ou de taille > 6 cm. De nouvelles me´thodes de traitement par voie endovasculaire sont de plus en plus employe´es. Elles reposent sur l’exclusion de l’ane´vrisme a` l’aide d’une prothe`se introduite par voie fe´morale et fixe´e aux parois arte´rielles d’amont et d’aval a` l’aide de stents. Ces proce´dures permettent certes de re´duire les risques de la chirurgie conventionnelle, mais leurs re´sultats a` long terme demeurent inde´termine´s [40, 41]. Enfin, l’administration de corticoı¨des et d’immunosuppresseurs en postope´ratoire semble ne´cessaire et efficace contre les re´cidives des ane´vrismes arte´riels et l’association d’anticoagu-

e29

poste´rieures ou les vascularites re´tiniennes [22] mais il est ge´ne´ralement admis que ce me´dicament est faiblement actif dans la maladie de Behc¸et. Il faut noter que, de plus en plus, les manifestations oculaires se´ve`res de la maladie de Behc¸et sont traite´es par une association d’immunosuppresseurs incluant souvent des corticoı¨des, l’azathioprine et la ciclosporine A [23]. Enfin, l’injection sous-conjonctivale de corticoı¨de (dexame´thasone 1 a` 1,5 mg) peut donner de bons re´sultats en cas de pousse´es aigue¨s.

Mise au point

Me´ decine interne

MH Houman, M Smiti-Khanfir, K Hamzaoui

lants ou d’antiagre´gants plaquettaires permet de pre´venir les thromboses [42]. Le cas particulier des ane´vrismes secondaires aux ponctions ou aux cathe´te´rismes arte´riels, dont nous avons observe´ quelques cas, ne fait pas l’objet de consensus. Ne´anmoins, nous pensons que la prescription d’une corticothe´rapie en bolus intraveineux durant 3 jours (avant, pendant et apre`s la ponction ou l’exploration) nous a permis dans plusieurs cas de pre´venir l’apparition de tels ane´vrismes chez quelques patients. Cependant, bien que le pronostic de la maladie de Behc¸et soit ame´liore´ par un traitement de mieux en mieux adapte´, pre´coce et agressif, il existe toujours des formes re´fractaires ne´cessitant la prescription de diffe´rentes combinaisons associant divers immunosuppresseurs et glucocorticoı¨des [23] et exposant les patients a` des complications infectieuses et cance´reuses graves. Le recours a` d’autres moyens the´rapeutiques est donc ne´cessaire. L’ame´lioration des connaissances sur les me´canismes e´tiopathoge´niques et particulie`rement des bases mole´culaires de la maladie de Behc¸et s’est traduite, ces dernie`res anne´es, par le de´veloppement de nouveaux traitements.

The´rapies biologiques Interfe´ron a

e30

Les interfe´rons constituent une large famille de glycoprote´ines qui posse`dent des proprie´te´s antivirales, antitumorales et immunomodulatrices. Le rationnel de leur utilisation dans la maladie de Behc¸et est fonde´ d’une part sur l’association putative entre la maladie de Behc¸et et une infection virale et, d’autre part, sur leurs effets biologiques incluant leur capacite´ a` stimuler l’activite´ des lymphocytes T NK et a` inhiber les lymphocytes gd. L’IFN-a souleva un regain d’inte´reˆt lors de cette dernie`re de´cade graˆce aux nombreuses publications qui rapporte`rent son efficacite´, particulie`rement dans le traitement des atteintes oculaires se´ve`res [43]. Ainsi, dans un essai ouvert incluant 50 patients ayant une uve´ite poste´rieure ou une panuve´ite re´sistante a` un traitement conventionnel, l’administration de l’IFN-a-2a a` une dose quotidienne de 6 millions UI (MUI) pendant une pe´riode initiale d’au moins 14 jours a permis d’obtenir une re´ponse dans 92 % des cas [44]. L’acuite´ visuelle s’est ame´liore´e ou est reste´e stable dans tous les cas. Ensuite, les doses ont e´te´ diminue´es progressivement en fonction de la re´ponse clinique. Et, apre`s une pe´riode d’observation moyenne de 36 mois, 40 % des patients sont reste´s en re´mission comple`te sans traitement ; une dose d’entretien de 3 MUI d’IFN-a-2a 3 fois par semaine e´tait maintenue chez les autres. Dans un essai randomise´ en double aveugle, Alpsoy et al. ont observe´ une diminution significative de la se´ve´rite´ et de la fre´quence des pousse´es oculaires chez 83 % des patients traite´s

par l’IFN-a-2a a` la dose de 6 MUI administre´e seulement 3 fois par semaines pendant 3 mois [45]. Wechsler et al. [46] avaient e´galement rapporte´ des re´sultats positifs dans une se´rie de 8 patients ayant re´siste´ a` divers traitements immunosuppresseurs mais traite´s avec seulement 3 MUI d’IFN-a-2a administre´s 3 fois par semaines. Apre`s plusieurs anne´es de recul, 6 d’entre eux restaient controˆle´s, dont 2 ont pu eˆtre sevre´s en IFN avec un recul respectif de 14 et 29 mois [47]. Re´cemment, dans une e´tude re´trospective e´valuant cette fois l’IFN-a-2b, une e´quipe turque [48] a rapporte´ une se´rie de 51 patients pre´sentant une atteinte oculaire grave avec uve´ite poste´rieure re´fractaire aux traitements usuels, ou ayant pre´sente´ des effets inde´sirables lie´s a` ceux-ci. Les doses administre´es e´taient de 5 MUI par jour pour 41 patients ou tous les 2 jours pour les 11 autres, en association avec les corticoı¨des, a` l’exclusion de tout autre immunosuppresseur. Apre`s une dure´e de 1,6 an en moyenne, une ame´lioration significative de l’acuite´ visuelle a e´te´ observe´e. Les doses de corticoı¨des ont pu eˆtre diminue´es de fac¸on significative. Dix-huit patients (35 %) ont interrompu le traitement : 11 du fait d’effets inde´sirables, 6 en raison d’une ame´lioration ou stabilisation durable de l’atteinte oculaire et 1 du fait de l’absence d’efficacite´. Les donne´es concernant l’utilisation de l’IFN-a dans les autres atteintes de la maladie de Behc¸et sont limite´es. Elles proviennent de quelques cas anecdotiques ou de petites se´ries et l’e´valuation de l’effet de l’IFN-a e´tait biaise´e par l’administration concomitante d’autres traitements. Ne´anmoins, dans une revue syste´matique de la litte´rature incluant 338 patients traite´s par l’IFN-a-2a ou l’IFN-a-2b, Kotter et al. [49] ont rapporte´ que 86 et 96 % parmi ceux qui avaient respectivement une atteinte cutane´omuqueuse ou articulaire ont e´volue´ vers une re´mission comple`te (RC) ou partielle (RP) ; mais, parmi les le´sions cutane´omuqueuses, les aphtes oraux ne re´pondaient que dans 36 % des cas. Zouboulis et al. [43] ont signale´ une ame´lioration des manifestations cutane´omuqueuses a` partir du 2e mois de traitement avec une rechute dans 38 % des cas, imme´diatement ou dans les 7 mois suivant l’arreˆt du traitement ; I’IFN-a-2a semblait plus efficace que l’IFN-a-2b sur l’atteinte cutane´e (47 contre 7 % de re´ponse comple`te). Il n’y a que peu de donne´es sur les atteintes neurologiques, vasculaires et intestinales. Dans la majorite´ des cas, la dure´e optimale du traitement n’e´tait pas claire. Mais dans les formes avec atteinte oculaire grave, par analogie aux autres traitements immunomodulateurs, les diffe´rents auteurs ont tendance a` privile´gier un traitement de longue dure´e et a` espacer les injections a` partir du sixie`me mois pour envisager un sevrage au terme de 12 a` 24 mois de traitement [47]. La survenue d’une rechute conduit a` la reprise du traitement de fac¸on plus prolonge´e. Par ailleurs, les doses e´leve´es et interme´diaires d’IFN-a e´taient plus efficaces que les faibles doses et les re´missions les plus longues e´taient tome 37 > n82 > fe´vrier 2008 > cahier 2

Traitements actuels et perspectives the´rapeutiques dans la maladie de Behc¸et

Inhibiteurs du Tumor Necrosis Factor-a (anti-TNF-a) Le rationnel de l’utilisation de l’anti-TNF dans la maladie de Behc¸et est fonde´ sur la forte implication du TNF dans la pathoge´nie de cette maladie. En effet, il est bien e´tabli que la maladie de Behc¸et est me´die´e par une varie´te´ de cytokines incluant le TNF-a et secre´te´es par les lymphocytes Th1. En plus, les patients atteints d’une maladie de Behc¸et active ont un nombre augmente´ de monocyte et de lymphocytes qui ont une surproduction de TNF-a. Enfin, un taux e´leve´ de TNF-a et de ses re´cepteurs solubles a e´te´ observe´ dans le se´rum et dans l’humeur aqueuse des patients atteints d’une maladie de Behc¸et et ayant une uve´ite [52, 53]. Parmi les anti-TNF, l’utilisation de l’e´tanercept n’a e´te´ rapporte´e que dans une cinquantaine de cas [54-56] alors que plus de 120 patients ont e´te´ traite´s par infliximab [57-81]. Concernant l’e´tanercept (EnbrelW), Estrach et al. [81] ont de´crit le premier cas de son utilisation dans la maladie de Behc¸et chez une femme souffrant de multiples et se´ve`res aphtes nasopharynge´s, labiaux et vulvaires re´fractaires a` la colchicine, la ciclosporine, la thalidomide, le chlorambucil et plusieurs assauts intraveineux de me´thylprednisolone. L’injection sous-cutane´e bihebdomadaire de 25 mg d’e´tanercept pendant 3 mois ne l’a pas, non plus, ame´liore´e et ce n’est qu’apre`s le recours a` l’infliximab (RemicadeW) en perfusion que les ulce´rations ont tome 37 > n82 > fe´vrier 2008 > cahier 2

disparu de`s la premie`re injection et durant toute l’anne´e du traitement. L’unique essai controˆle´, randomise´ et en double aveugle de l’e´tanercept dans la maladie de Behc¸et a e´te´ re´cemment rapporte´ [55]. Cette e´tude a e´te´ mene´e durant 4 semaines, sur 40 patients atteints essentiellement de le´sions cutane´omuqueuses de la maladie. Le nombre moyen hebdomadaire d’aphtes buccaux, de le´sions nodulaires et de pseudofolliculites e´tait significativement plus faible chez les patients qui recevaient l’e´tanercept 25 mg 2 fois par semaine que dans le groupe placebo. La fre´quence de la positivite´ du test pathergique n’a pas e´te´ diffe´rente entre les 2 groupes a` aucun moment de la dure´e de l’essai. En plus, les symptoˆmes ont re´cidive´ chez quelques patients apre`s l’arreˆt de l’e´tanercept. Dans la seule e´tude ouverte qui a e´value´ l’e´tanercept chez des patients avec une atteinte oculaire se´ve`re a montre´ que son association pendant 6 mois au traitement conventionnel ante´rieur (corticoı¨de, azathioprine et ciclosporine) permettait la stabilisation de l’acuite´ visuelle [56]. Cependant, cet effet n’a pas e´te´ maintenu dans les 6 mois qui ont suivi l’arreˆt du traitement. L’infliximab a e´te´ utilise´ dans la majorite´ des cas de maladie de Behc¸et pour le traitement des manifestations oculaires, ne´anmoins quelques patients ont e´te´ traite´s pour des atteintes gastro-intestinales [76], cutane´omuqueuses [77], articulaires [78] ou neurologiques centrales [79, 80]. L’expe´rience du traitement des manifestations oculaires par l’infliximab s’agrandit de plus en plus depuis les 5 premiers cas de panuve´ites rapporte´s par Sfikakis en 2001 [57]. Dans la plus large se´rie publie´e a` ce jour, 24 des 25 patients avec une atteinte oculaire (dont 15 re´fractaires) ont eu une re´mission rapide de`s la premie`re perfusion d’infliximab avec une ame´lioration de l’acuite´ visuelle de 3/10 sur l’e´chelle de Snellen [67]. Dans une autre se´rie rapporte´e par Wechsler et al. [68], 4 patients atteints d’une maladie de Behc¸et avec une panuve´ite re´sistante a` plusieurs immunosuppresseurs et a` l’interfe´ron-a (dans 3 cas) ont e´te´ traite´s par l’infliximab en perfusion de 5 mg/kg (maximum 400 mg) a` 0, 2 et 6 semaines puis toutes les 8 semaines. Apre`s un suivi de 7 a` 22 semaines, l’infliximab a e´te´ juge´ efficace dans tous les cas. Une re´cupe´ration totale de l’acuite´ visuelle a e´te´ observe´e dans 2 cas. La dose moyenne de prednisone a pu eˆtre diminue´e de 45 a` 15 mg/j. Aucun effet inde´sirable de l’infliximab n’a e´te´ note´. Ne´anmoins, une rechute mode´re´e de l’uve´ite a e´te´ observe´e dans 2 cas. Ohno et al. [69] ont rapporte´ un essai ouvert sur 13 patients atteints d’une uve´ore´tinite re´fractaire. L’infliximab a e´te´ administre´ a` 4 reprises (semaines 0, 2, 6 et 10) aux doses de 5 a` 10 mg/kg. L’acuite´ visuelle au niveau d’un ou des 2 yeux a augmente´ dans 5/7 cas du groupe 5 mg/kg et 4/6 cas du groupe 10 mg/kg et le nombre moyen de pousse´es oculaires,

e31

observe´es avec les doses les plus e´leve´es mais pas avec un traitement plus long. Les effets inde´sirables e´taient fre´quents mais dosede´pendantes et non se´ve`res. Il s’agissait des meˆmes effets rapporte´s au cours de l’utilisation de l’IFN-a dans le traitement d’autres maladies, telles que l’he´patite C, la leuce´mie mye´loı¨de chronique et les lymphomes non hodgkiniens. Mais plusieurs autres effets inde´sirables de´crits dans la litte´rature n’ont pas e´te´ observe´s au cours du traitement de la maladie de Behc¸et ; il s’agit essentiellement de symptoˆmes de ‘‘pseudo Behc¸et’’ tel qu’une re´tinopathie, une neuropathie optique, un phe´nome`ne pathergique ou meˆme une maladie de Behc¸et ave´re´e [50, 51]. L’IFN-a constitue donc une arme nouvelle dans le traitement de la maladie de Behc¸et. Cependant, il est important de souligner qu’aucune e´tude controˆle´e et randomise´e n’existe a` ce jour, qu’aucune comparaison avec d’autres traitements immunosuppresseurs de la maladie n’est disponible, et que la comparabilite´ des e´tudes re´alise´es est geˆne´e par la diversite´ des me´thodologies employe´es. Ses effets inde´sirables et ses astreintes d’administration doivent eˆtre mis en balance avec son efficacite´, le faisant re´server aux formes oculaires et articulaires re´sistantes. L’avenir permettra de mieux pre´ciser les doses, le type d’IFN et la dure´e du traitement. Son utilisation dans les atteintes neurologique et vasculaire ou en premie`re intention ne´cessite plus d’informations et/ou la re´alisation d’e´tudes prospectives multicentriques [47].

Mise au point

Me´ decine interne

MH Houman, M Smiti-Khanfir, K Hamzaoui

e32

rapporte´ a` leur fre´quence par 14 semaines, a significativement diminue´ dans les 2 groupes. Un seul e´ve´nement inde´sirable grave a e´te´ note´ : une tuberculose chez 1 patient du groupe 10 mg/kg. Dans cette e´tude, l’efficacite´ des 2 doses d’infliximab a e´te´ similaire. Plus re´cemment, Lanthier et al. ont e´value´ l’efficacite´ de l’adjonction de l’infliximab au traitement des uve´ites de la maladie de Behc¸et avec un suivi a` long terme [70]. Il s’agissait d’une e´tude re´trospective de 4 patients atteints d’une maladie de Behc¸et et ayant une uve´ite se´ve`re re´fractaire aux traitements par corticoı¨des et immunosuppresseurs. La dure´e moyenne du suivi e´tait de 11 mois (2 a` 29 mois). En moyenne 8 perfusions (3 a` 16) de 5 mg/kg d’infliximab ont e´te´ administre´es. L’efficacite´ du traitement, note´e 2 fois sur 4, a e´te´ rapidement obtenue mais a e´te´ transitoire. Une diminution des doses de corticoı¨des a e´te´ obtenue au prix de perfusions re´pe´te´es d’infliximab. Un patient a eu un zona thoracique se´ve`re. Les donne´es continuent a` s’accumuler sugge´rant que ce me´dicament est hautement efficace dans l’induction de re´mission a` court terme de toutes les manifestations de la maladie de Behc¸et, en particulier les panuve´ites se´ve`res et re´sistantes au traitement conventionnel [71]. L’infliximab a e´te´ efficace chez plusieurs patients re´fractaires a` l’e´tanercept [81] et une revue re´trospective re´cente de 18 patients atteints d’une uve´ite re´fractaire a note´ que 87 % de ceux traite´s par infliximab ont pre´sente´ une re´mission comple`te ou partielle contre aucun dans le groupe par e´tanercept [72]. L’infliximab semble donc supe´rieure a` l’e´tanercept dans le traitement de la maladie de Behc¸et. Et, il est inte´ressant de signaler, dans cet ordre d’ide´e, que la diffe´rence de leur mode d’action exacte peut compter dans leur diffe´rence d’efficacite´, comme cela a e´te´ e´tabli dans la maladie de Crohn [82]. Cependant, il faut souligner que l’e´valuation de l’effet de l’infliximab e´tait souvent biaise´e par l’administration concomitante d’autres traitements et la courte dure´e du suivi. D’autre part, son utilisation peut eˆtre limite´e par la survenue de nombreux effets inde´sirables. Il s’agit de re´actions lors des perfusions a` type d’irritation aux points d’injections, de ce´phale´es, vertiges, nause´es, douleurs thoraciques, dyspne´e ou prurit. Des infections se´ve`res peuvent survenir et sont domine´es par la re´activation de tuberculose latente a` laquelle il faut syste´matiquement penser d’autant plus qu’elle est relativement fre´quente dans les pays ou` la maladie de Behc¸et a une pre´valence e´leve´e. L’apparition d’anticorps antinucle´aires voire de ve´ritables syndromes ‘‘lupus-like’’, l’aggravation d’insuffisance cardiaque, la survenue d’embolies pulmonaires, de maladies de´mye´linisantes et de lymphomes ont e´te´ aussi rapporte´es comme des effets inde´sirables de ce me´dicament [62, 83]. Pour toutes ces raisons et a` cause de son couˆt e´leve´, il est difficile de conside´rer le traitement comme un traitement de

fond de premie`re intention dans la maladie de Behc¸et. Mais du fait de sa rapidite´ d’action, il serait possible de l’administrer au de´but de l’e´volution de l’atteinte vise´e dans un but d’e´pargne de corticoı¨des et de faciliter l’action d’autres immunosuppresseurs conventionnels [73]. En conclusion, l’infliximab semble eˆtre un traitement efficace de la maladie de Behc¸et, particulie`rement des uve´ites re´fractaires aux immunosuppresseurs et immunomodulateurs classiques. Cependant, la posologie, le rythme et la dure´e optimaux des perfusions me´ritent d’eˆtre standardise´s [68].

Strate´gies the´rapeutiques alternatives Agents tole´risants Le rationnel de l’induction d’une tole´rance est fonde´ sur le fait que les uve´ites sont cause´es par des lymphocytes autore´actifs vis-a`-vis d’antige`nes (Ag) re´tiniens, particulie`rement l’antige`ne-S re´tinien et l’IRBP (Interphotoreceptor Retinoı¨d Binding Protein) [84]. Re´cemment, Stanford et al. [85] a rapporte´ une me´thode d’induction de tole´rance orale pour la pre´vention des pousse´es d’uve´ites et autres manifestations de la maladie de Behc¸et en utilisant le peptide p 336-351 de la prote´ine du choc thermique HSP lie´ a` la sous-unite´ B de la toxine du chole´ra (CTB) dont l’homologue microbien retrouve´ dans divers microorganismes notamment le streptocoque sanguis a e´te´ implique´ dans l’e´tiopathoge´nie de la maladie de Behc¸et. Il a e´te´ montre´ au pre´alable que l’uve´ite induite chez le rat par ce peptide pouvait eˆtre pre´venue par une induction de tole´rance orale. Durant cet essai clinique phase I/II portant sur 8 patients atteints d’une maladie de Behc¸et, l’administration orale du peptide 3 fois par semaine pendant 12 a` 16 semaines a permis d’arreˆter progressivement les immunosuppresseurs. Aucun e´ve´nement inde´sirable n’est survenu et aucune pousse´e n’a e´te´ note´e a` l’arreˆt des immunosuppresseurs chez 5 parmi les 8 patients, alors que les 3 autres avaient une rechute de leur uve´ite au bout de 2 a` 8 semaines d’arreˆt du traitement. Apre`s l’arreˆt de l’induction de la tole´rance, 3 des 5 patients re´pondeurs sont reste´s en re´mission comple`te de leur uve´ite pendant 10-18 mois apre`s l’arreˆt de tous traitements. Des arthralgies, une pseudofolliculite et un e´rythe`me noueux observe´s chez respectivement 3, 2 et 1 patients ont disparu sans re´cidiver pendant toute la pe´riode du suivi. Seul 1 des 5 patients re´pondeurs a de´veloppe´ une aphtose buccale. La spe´cificite´ de la re´ponse au p336-351 a e´te´ de´montre´e par la diminution significative de l’expression des lymphocytes Th1 (CCR5, CXCR3) et de la production de TNF-a et TNF-d chez les patients en re´mission par rapport a` ceux qui ont rechute´. Ainsi l’induction d’une tole´rance immunitaire spe´cifique semble efficace et bien tole´re´e dans la maladie de Behc¸et. Mais l’essai the´rapeutique e´tait ouvert et a e´te´ mene´ sur un nombre limite´ tome 37 > n82 > fe´vrier 2008 > cahier 2

Traitements actuels et perspectives the´rapeutiques dans la maladie de Behc¸et

de patients ; par conse´quent ces re´sultats doivent eˆtre interpre´te´s avec circonspection.

Greffe de moelle L’efficacite´ de l’autogreffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques dans l’induction de re´missions au cours de maladies de Behc¸et particulie`rement se´ve`res a e´te´ rapporte´e chez 2 patients ayant pre´sente´ des he´moptysies re´fractaires aux traitements conventionnels (prednisone + cyclophosphamide) [86] et une patiente aˆge´e de 4 ans ayant une atteinte intestinale se´ve`re [87].

Agents antioxydants Le rationnel de l’utilisation de ces agents antioxydants dans le traitement de la maladie de Behc¸et de´coule de la mise en e´vidence d’un effet du stress oxydant dans la gene`se des le´sions endothe´liales [89]. Quelques e´tudes ont sugge´re´ qu’une supple´mentation en vitamine (vitamine C, vitamine E) et/ou en oligoe´le´ments pourrait diminuer le stress oxydant et par conse´quent s’accompagner d’une ame´lioration de certaines manifestations cliniques de la maladie de Behc¸et [89-92].

Mise au point

Me´ decine interne

Conclusion

Anticorps anti-CD52 Se basant sur l’implication de lymphocytes T autore´actifs dans la pathoge´nie de la maladie de Behc¸et, Lockwood et al. ont e´value´ la re´ponse the´rapeutique d’une de´ple´tion lymphocytaire par un anticorps humanise´ anti CD52 – l’alemtuzumab (MacampathW) a` une dose de 134 mg – chez 18 patients ayant une maladie de Behc¸et active [88]. Apre`s 6 mois de traitement, 13 patients e´taient en re´mission clinique. La dose moyenne quotidienne de prednisone a e´te´ re´duite de 17,7 a` 6,7 mg/j (p < 0.005). Mais apre`s un suivi moyen de 37 mois (extreˆmes de 6 et de 60 mois), 7 patients avaient eu des rechutes dans un de´lai moyen de 25 mois.

Une meilleure connaissance des me´canismes e´tiopathoge´niques et particulie`rement des bases mole´culaires de la maladie de Behc¸et s’est traduite par le de´veloppement de nouveaux traitements offrant de nouvelles possibilite´s the´rapeutiques aux patients. Cependant, tre`s peu d’e´tudes controˆle´es ont e´te´ re´alise´es pour tous les me´dicaments de´crits dans cette revue. Ainsi, il est plutoˆt difficile de porter un jugement de´finitif jusqu’a` ce que des e´tudes controˆle´es randomise´es, portant sur un nombre important de patients, soient disponibles. Conflits d’inte´reˆts : aucun

Re´fe´rences

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

International Study Group for Behc¸et’s Disease. criteria for diagnostic of Behc¸et’s disease. Lancet 1990;335:1078-80. Dilsen N. History and development of Behc¸et’s disease. Rev Rhum 1996;63:5129 ([Engl Ed]). Zouboulis CC. Epidemiology of Adamantiades-Behc¸et’s disease. Ann Med Interne (Paris) 1999;150:488-98. Direskeneli H. Behc¸et’s disease : infectious aetiology, new autoantigens, and HLAB51. Ann Rheum Dis 2001;60:996-1002. Hamzaoui K, Ayed K, Slim A, Hamza M, Touraine J. Natural killer cell activity, interferon-gamma and antibodies to herpes viruses in patients with Behc¸et’s disease. Clin Exp Immunol 1990;79: 28-34. Ohno S, Ohguchi M, Hirose S, Matsuda H, Wakisaka A, Aizawa M. Close association of HLA-Bw51 with Behc¸et’s disease. Arch Ophthalmol 1982;100:1455-8. Ben Ahmed M, Houman H, Miled M, Dellagi K, Louzir H. Involvement of chemokines and Th1 cytokines in the pathogenesis of mucocutaneous lesions of Behc¸et ’s disease. Arthritis Rheum 2004;50:2291-5. Houman MH, Hamzaoui A, Smiti-Khanfir M, Ben Ghorbel I, Fki M, Hamzaoui K. Abnormal expression of chemokine recep-

tome 37 > n82 > fe´vrier 2008 > cahier 2

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

tors in Behc¸et’s disease : Relationship to intracellular Th1/Th2 cytokines and to clinical manifestations. J Autoimmun 2004;23:267-73. Yurdakul S, Mat C, Tuzun Y, Ozyazgan Y, Hamuryudan V, Uysal O et al. A double-blind trial of colchicine in Behc¸et’s syndrome. Arthritis Rheum 2001;44:2686-92. Vignes S, Vidailhet M, Dormont D, Soulie´ J, Wechsler B. Pre´sentation pseudotumorale de neuro-Behc¸et : roˆle de l’arreˆt de la colchicine? Rev Med Int 1998;19:55-9. Sharquie KE, Najim RA, Abdugharif AR. Dapsone in Behc¸et’s disease a doubleblind, placebo-controlled study. J Dermatol 2002;29:267-79. Yazici H, Pazarli H, Barnes CG, Tuzun Y, Ozyazgan Y, Silman A et al. A controlled trial of azathioprine in Behc¸et’s syndrome. N Engl J Med 1990;322:281-5. Hamuryudan V, Mat C, Saip S, Ozyazgan Y, Siva A, Yurdakul S et al. Thalidomide in the treatment of the mucocutaneous lesions of the Behc¸et’s syndrome : a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 1998;128:443-50. Calguneri M, Ertenli I, Kiraz S, Erman M, Celik I. Effect of prophylactic benzathine penicillin on mucocutaneous symptoms of Behc¸et’s disease. Dermatology 1996;192: 125-8.

[15] Mumcu G, Ergun T, Elbir Y, EksiogluDemiralp E, Yavuz S, Atalay T et al. Clinical and immunological effects of azithromycin in Behc¸et’s disease. J Oral Pathol Med 2005;34:13-6. [16] Yasui K, Ohta K, Kobayashi M, Aizawa T, Komiyama A. Successfull treatment of Behc¸et’s disease with pentoxxifylline. Ann Intern Med 1996;124:891-3. [17] Hamuryudan V, Ozyazgan Y, Hizli N, Mat C, Yurdakul S, Tuzun Y et al. Azathioprine in Behc¸et’s syndrome : effects on long-term prognosis. Arthritis Rheum 1997;40: 769-74. [18] Mudun BA, Ergen A, Ipcioglu SU, Burumcek EY, Durlu Y, Arslan MO. Short-term chlorambucil for refractory uveitis in Behc¸et’s disease. Ocul Immunol Inflamm 2001;9:219-29. [19] O¨zyazgan Y, Yurdakul S, Yazici H, Tuzun B, Iscimen A, Tuzun Y et al. Low dose cyclosporine A versus pulsed cyclophosphamide in Behc¸et’s syndrome: a single masked trial. Br J Ophthalmol 1992;76:241-3. [20] Masuda K, Nakajima A, Urayama A, Nakae K, Kogure M, Inaba G. Double-masked trial of cyclosporin versus colchicine and long-term open study of cyclosporin in Behc¸et’s disease. Lancet 1989;1: 1093-6.

e33

[1]

MH Houman, M Smiti-Khanfir, K Hamzaoui

e34

[21] Sullu Y, Oge I, Erkan D, Ariturk N, Mohajeri F. Cyclosporine A therapy in severe uveitis of Behc¸et’s disease. Acta Ophtalmol Scand 1998;76:96-9. [22] Davatchi F, Shahram F, Chams H, Akbarian N, Nadji A, Gharibdoost C et al. Methotrexate for ocular lesions of Behc¸et’s disease. Cohort study on 262 patients (abstr). Arthritis Rheum 1998;41(suppl): S356. [23] Yazici H, Ozyazgan Y. Medical management of Behc¸et’s syndrome. Dev Ophthalmol 1999;31:118-31. [24] Houman MH, Bchir S, Ben Ghorbel I, Ben Ahmed M, Lamloum M, Miled M. Les manifestations neurologiques de la maladie de Behc¸et. Rev Med Int 2002;23: 592-606. [25] Serdarglu P. Behc¸et’s disease and the nervous system. J Neurol 1998;245:197205. [26] Siva A, Fresko I. Behc¸et’s Disease. Curr Treat Options Neurol 2000;2:435-48. [27] Kikuchi H, Aramaki K, Hirohata S. Low dose MTX for progressive neuro-Behc¸et’s disease. A follow-up study for 4 years. Adv Exp Med Biol 2003;528:575-8. [28] Kotter I, Gunaydin I, Batra M, Vonthein R, Stubiger N, Fierlbeck G et al. CNS involvement occurs more frequently in patients with Behc¸et’s disease under cyclosporin A (CSA) than under other medications-results of a retrospective analysis of 117 cases. Clin Rheumatol 2005;1-5. [29] Kotake S, Higashi K, Yoshikawa K, Sasamoto Y, Okamoto T, Matsuda H. Central nervous system symptoms in patients with Behc¸et disease receiving cyclosporine therapy. Ophthalmology 1999;106:586-9. [30] Houman MH, Ben Ghorbel I, Khiari Ben Salah I, Lamloum M, Ben Ahmed M, Miled M. Deep vein thrombosis in Behc¸et’s disease. Clin Exp Rheumatol 2001;19: 48-50. [31] Houman MH, Ksontini I, Ben Ghorbel I, Lamloum M, Miled M. Association of right heart thromboses, endomyocardial fibrosis and pulmonary artery aneurysm in Behc¸et’s disease. Eur J Int Med 2002;13:455-6. [32] Calamia KT, Schirmer M, Melikoglu M. Major vessel involvement in Behc¸et disease. Curr Opin Rheumatol 2005;17:1-8. [33] Koc¸ Y, Gu¨llu¨ I, Akpek G, Akpolat T, Kansu E, Kiraz S et al. Vascular involvement in BD. J Rheumatol 1992;19:402-10. [34] Espinosa G, Cervera R, Reverter JC, A´ssies DT, Font J, Ingelmo M. Vascular Involvement in Behc¸et’s Disease. Isr Med Assoc J 2002;4:614-6. [35] Evereklioglu C. Current Concepts in the Etiology and Treatment of Behc¸et Disease. Surv Ophthalmol 2005;50:297-350. [36] O’Duffy JD. Vasculitis in Behc¸et’s disease. Rheum Dis Clin North Am 1990;16: 423-31.

[37] Dincer I, Dandachi R, Atmaca Y, Erol C, Caglar N, Oral D. A recurrent right atrial thrombus in a patient with Behc¸et’s disease. Echocardiography 2001;18:15-8. [38] Ben Ghorbel I, Ibn Elhadj Z, Khanfir M, Braham A, Fekih M, Drissa H et al. Tromboses intracardiques au cours de la m a l a d i e d e B e h c¸e t . J M a l Va s c 2004;29:159-61. [39] Nitecki SS, Ofer A, Karram T, Schwartz H, Engel A, Hoffman A. Abdominal aortic aneurysm in Behc¸et’s disease : new treatment options for an old and challenging problem. Isr Med Assoc J 2004;6:152-5. [40] Robenshtok E, Krause I. Arterial involvement in Behc¸et’s disease-the search for new treatment strategies. Isr Med Assoc J 2004;6:162-3. [41] Bautista-Hernandez V, Gutierrez F, Capel A, Garcia-Puente J, Arribas JM, Ray VG et al. Endovascular repair of concomitant celiac trunk and abdominal aortic aneurysms in a patient with Behc¸et’s disease. J Endovasc Ther 2004;11:222-5. [42] Le Thi Huong D, Wechsler B, Papo T, Piette JC, Bletry O, Vitoux JM et al. Arterial lesions in Behc¸et’s disease : a study in 25 patients. J Rheumatol 1995;22:2103-13. [43] Zouboulis CC, Orfanos CE. Treatment of Adamantiades-Behc¸et disease with systemic interferon alfa. Arch Dermatol 1998;134:1010-6. [44] Kotter I, Zierhut M, Eckstein A, Vonthein R, Ness T, Gunaydin I et al. Human recombinant interferon alfa-2a for the treatment of Behc¸et’s disease with sight threatening posterior or panuveitis. Br J Ophthalmol 2003;87:423-31. [45] Alpsoy E, Durusoy C, Yilmaz E, Ozgurel Y, Ermis O, Yazar S et al. Interferon alfa-2a in the treatment of Behc¸et disease : a randomized placebo controlled and double-blind study. Arch Dermatol 2002; 138:467-71. [46] Wechsler B, Bodaghi B, Huong DL, Fardeau C, Amoura Z, Cassoux N et al. Efficacy of interferon alfa-2a in severe and refractory uveitis associated with Behc¸et’s disease. Ocul Immunol Inflamm 2000;8:293-301. [47] Wechsler B, Du-Boutin LT. Interferons and Behc¸et’s disease. Rev Med Interne 2002;23(Suppl 4):495s-9s. [48] Seyahi E, Ugurlu S, Ozyazgan Y, Melikoglu M, Fresko I, Hamuryudan V et al. Arthritis Rheum 2005;52:S647 ([Abstr]). [49] Ko¨tter I, Gu¨naydin I, Zierhut M, Stu¨biger N. The Use of Interferon a in Behc¸et Disease : Review of the Literature. Semin Arthritis Rheum 2004;33:320-35. [50] Kadayifcilar S, Boyacioglu S, Kart H, Gursoy M, Aydin P. Ocular complications with high-dose interferon alpha in chronic active hepatitis. Eye 1999;13:241-6. [51] Budak-Alpdogan T, Demircay Z, Alpdogan O, Direskeneli H, Ergu¨n T, Bayik M et al.

[52]

[53]

[54]

[55]

[56]

[57]

[58]

[59]

[60]

[61]

[62]

[63]

[64]

Behc¸et’s disease in patients with chronic myelogenous leukemia : Possible role of interferon-alpha treatment in the occurrence of Behc¸et’s symptoms. Ann Hematol 1997;74:45-8. Gul A. Behc¸et’s disease: an update on the pathogenesis. Clin Exp Rheumatol 2001;19:S6-12. Santos Lacomba M, Marcos Martin C, Gallardo Galera JM, Gomez Vidal MA, Collantes Estevez E, Ramirez Chamond R et al. Aqueous humor and serum tumor necrosis factor alpha in clinical uveitis. Ophthalmic Res 2001;33:251-5. Ando K, Fujino Y, Hijikata K, Izawa Y, Masuda K. Epidemiological features and visual prognosis of Behc¸et’s disease. Jpn J Ophthalmol 1999;43:312-7. Melikoglu M, Fresko I, Mat C, Ozyazgan Y, Gogus F, Yurdakul S et al. Short-Term Trial of Etanercept in Behc¸et’s Disease : A Double Blind, Placebo Controlled Study. J Rheumatol 2005;32:98-105. Melikoglu M, Ozyazgan Y, Fresko I, Mat C, Yurdakul S, Hamuryudan V et al. The response of treatment resistant uveitis in Behc¸et’s syndrome [BS] to a TNF-a blocker, etanercept : an open study. Arthritis Rheum 2002;46:S181. Sfikakis PP, Theodossiadis PG, Katsiari CG, Kaklamanis P, Markomichelakis NN. Effect of infliximab on sight threatening panuveitis in Behc¸et’s disease. Lancet 2001;358:295-6. Saulsburg FT, Mann JA . Treatment with infliximab for a child with Behc¸et’s disease. Arthritis Rheum 2003;49: 599-600. Hassard PV, Binder SW, Nelson V, Vasiliauskas FA. Anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody therapy for gastrointestinal Behc¸et’s disease : a case report. Gastroenterology 2001;120:993. Rozenbaum M, Rosner I, Portnoy E. Remission of Behc¸et’s syndrome with TNF alpha blocking treatment. Ann Rheum Dis 2002;61:283-4. Joesph A, Raj D, Dua HS, Powell PT, Lawson PC, Powell RJ et al. Infliximab in the treatment of refractory posterior uveitis. Ophthalmology 2003;110:1449-53. Suhler EB, Smith JR, Wertheim MS, Lauer AK, Kurz DE, Pickard TD et al. A prospective trial of Infliximab therapy for refractory uveitis. Arch Ophtalmol (Paris) 2005;123: 903-12. Gulli S, Arrigo C, Bocchino L, Morgan TE, Sangari D, Castagna E et al. Remission of Behc¸et’s desease with anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody therapy : a case report. BMC Musculoskelet Disord 2003;4:19. Arayssi T, Hamra R, Awwad S, Kazma I, Homaidan F, Uthman I et al. Treatment of refractory vitritis in Behc¸et disease

tome 37 > n82 > fe´vrier 2008 > cahier 2

Traitements actuels et perspectives the´rapeutiques dans la maladie de Behc¸et

[66]

[67]

[68]

[69]

[70]

[71]

[72]

tome 37 > n82 > fe´vrier 2008 > cahier 2

[73] Bodaghi B, Bui Quoc E, Wechsler B, Tran THC, Cassoux1 N, Le Thi Huong D et al. Therapeutic use of infliximab in sight threatening uveitis : retrospective analysis of efficacy, safety, and limiting factors. Ann Rheum Dis 2005;64:962-4. [74] Giansanti F, Barbera ML, Virgili G, Pieri B, Emmi L, Menchini U. Infliximab for the treatment of posterior uveitis with retinal neovascularization in Behc¸et disease. Eur J Ophthalmol 2004;14:445-8. [75] Sayarlioglu M, Cinal A, Topcu N, Demirok A. Effect of infliximab on refractory uveitis in Behc¸et’s disease. Ann Pharmacother 2004;38:901-2. [76] Kram MT, May LD, Goodman S, Molinas S. Behc¸et’s ileocolitis: successful treatment with tumor necrosis factor-alpha antibody [infliximab] therapy: report of a case. Dis Colon Rectum 2003;46:118-21. [77] Haugeberg G, Velken M, Johnsen V. Successful treatment of genital ulcers with infliximab in Behc¸et’s disease. Ann Rheum Dis 2004;63:744-5. [78] Andonopoulos AP, Meimaris N, Daoussis D, Bounas A, Yiannopoulos G. Intra-articular anti-tumor necrosis factor alpha antibody in recalcitrant arthritis of Behc¸et’s disease. Clin Exp Rheumatol 2003;21:S57-8. [79] Sarwar H, Mcgrath HJr, Espinoza LR. Successful Treatment of Long-standing Neuro-Behc¸et’s Disease with Infliximab. J Rheumatol 2005;32:181-3. [80] Behrens F, Zollner T, Moeller B, Kaltwasser JP, Kaufmann R, Ochsendorf FR. Antitumor necrosis factor monoclonal antibody therapy in a woman with severe Adamantiades-Behc¸et’s disease. Adv Exp Med Biol 2003;528:561-2. [81] Estrach C, Mpofu S, Moots RJ. Behc¸et’s syndrome: response to infliximab after failure of etanercept . Rheumatol 2002;41:1213-4 ([Oxford]). [82] Van Deventer SJH. Transmembrane TNF-a, induction of apoptosis, and the efficacy of TNF-targeting therapies in Crohn’s disease. Gastroenterology 2001;121:1242-5.

[83] Blonski W, Lichtenstein GR. Complications of biological therapy for inflammatory bowel diseases. Curr Opin Gastroenterol 2006;22:30-43. [84] De Smet MD, Bitar G, Mainigi S, Nussenblatt RB. Humn S-antigen determinant recognition in uveitis. Invest Ophthalmol Vis Sci 2001;42:3233-8. [85] Stanford M, Whittall T, Bergmeier LA, Lindblad M, Lundin S, Shinnick T et al. Oral tolerization with peptide 336-351 linked to cholera toxin B subunit in preventing relapses of uveitis in Behc¸et’s disease. Clin Exp Immunol 2004;137: 201-8. [86] Breitbart A, Ho AD. Autologous Hematopoietic Stem-Cell Transplantation for Behc¸et’s Disease with Pulmonary Involvement. N Engl J Med 2004;344:69. [87] Rossi G, Moretta A, Locatelli F. Autologous hematopoietic stem cell transplantation for severe/refractory intestinal Behc¸et disease. Blood 2004;103:748-50. [88] Lockwood CM, Hale G, Waldman H, Jayne DR. Remission induction in Behc¸et’s disease following lymphocyte depletion by the anti-CD52 antibody CAMPATH 1-H. Rheumatology (Oxford) 2003;42: 1539-44. [89] Chambers JC, Haskard DO, Kooner JS. Vascular endothelial function and oxidative stress mechanisms in patients with Behc¸et’s syndrome. J Am Coll Cardiol 2001;37:517-20. [90] Kokcam I, Naziroglu M. Effects of vitamin E supplementation on blood antioxidants levels in patients with Behc¸et’s disease. Clin Biochem 2002;35:633-9. [91] Sharquie KE, Najim RA, Al-Dori WS, AlHayani RK. Oral zinc sulfate in the treatment of Behc¸et’s disease: a double blind cross-over study. J Dermatol 2006;33: 541-6. [92] Saglam K, Serce AF, Yilmaz MI, Bulucu F, Aydin A, Akay C et al. Trace elements and antioxidant enzymes in Behc¸et’s disease. Rheumatol Int 2002;22:93-6.

e35

[65]

with infliximab. Arthritis Rheum 2002; 46:S181. Sfikakis PP. Behc¸et’s disease: a new target for anti-tumour necrosis factor treatment. Ann Rheum Dis 2002;61(suppl 2):ii51-3. Robertson LP, Hickling P. Treatment of recalcitrant orogenital ulceration of Behc¸et’s syndrome with infliximab. Rheumatol 2001;40:473-4 ([Oxford]). Sfikakis PP, Kaklamanis PH, Elezoglou A, Katsilambros N, Theodossiadis PG, Papaefthimiou S et al. Infliximab for recurrent, sight-threatening ocular inflammation in Adamantiades-Behc¸et disease. Ann Intern Med 2004;140:404-6. Wechsler B, Sable´-Fourtassou R, Boghadi B, Houong DLT, Cassoux N, Badelon I et al. Infliximab in refractory uveitis due to Behc¸et’s disease. Clin Exp Rheumatol 2004;22(suppl. 34):S14-6. Ohno S, Nakamura S, Hori S, Shimakawa M, Kawashima H, Mochizuki M et al. Efficacy, safety, and pharmacokinetics of multiple administration of infliximab in Behc¸et’s disease with refractory uveoretinitis. J Rheumatol 2004;31: 1362-8. Lanthier N, Parc C, Scavennec R, Dhoˆte R, Bre´zin AP, Guillevin L. Infliximab in the treatment of posterior uveitis in Behc¸et’s disease. Long term follow-up in four patients. Presse Med 2005;34:916-8. Tugal-Tutkun I, Mudun A, Urgancioglu M, Kamali S, Kasapoglu E, Inanc M et al. Efficacy of infliximab in the treatment of uveitis that is resistant to treatment with the combination of azathioprine, cyclosporine, and corticosteroids in Behc¸et’s disease: an open-label trial. Arthritis Rheum 2005;52:2478-84. Lowder CJ, Galor A, Perez VL. Differential effectiveness of etanercept and infliximab in ocular inflammation. Poster 351 presented at the 2005 Annual Meeting of the Arvo (the Association for Research in Vision and Ophthalmology). Disponible sur : www.arvo.org.

Mise au point

Me´ decine interne