Tratamiento con velaglucerasa en dos pacientes con enfermedad de Gaucher de tipo 1

Tratamiento con velaglucerasa en dos pacientes con enfermedad de Gaucher de tipo 1

Med Clin (Barc). 2011;137(Supl 1):39-42 ISSN: 0025-7753 MEDICINA CLINICA www.elsevier.es/medicinaclinica Incluida en: 3CIENCEû#ITATIONû)NDEXûnû*OUR...

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Med Clin (Barc). 2011;137(Supl 1):39-42

ISSN: 0025-7753

MEDICINA CLINICA

www.elsevier.es/medicinaclinica Incluida en: 3CIENCEû#ITATIONû)NDEXûnû*OURNALû#ITATIONû2EPORTSûnû)NDEXû-EDICUS-%$,).%ûnû#URRENTû#ONTENTS#LINICALû-EDICINEûnû£NDICEû-¿DICOû%SPAÇOLûnû%XCERPTAû-EDICA%-"!3%ûnû0ASCA)ûnû3#/053

6OLUMENû û û%XTRAORDINARIOû û û3EPTIEMBREûû

Enfermedad de Gaucher. Aspectos clínicos, genéticos, tratamientos y guías de actuación Editora invitada: Pilar Giraldo

)NTRODUCCIÉN P. Giraldo



"ASESûMOLECULARESûDELûTRATAMIENTOûENûLAûENFERMEDADûDEû 'AUCHER



4RATAMIENTOûCONûVELAGLUCERASAûENûDOSûPACIENTES CONûENFERMEDADûDEû'AUCHERûDEûTIPOûû

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%VOLUCIÉNûCLÃNICAûDEûDOSûPACIENTESûPEDI·TRICOSûCONû ENFERMEDADûDEû'AUCHERûENûTRATAMIENTOûENZIM·TICOû DURANTEûûAÇOS

M. Pocoví

%NFERMEDADESûLISOSOMALESû%LûPARADIGMAûDEûLAûENFERMEDADû DEû'AUCHER A. Mehta

#ARACTERÃSTICASûCLÃNICASûDEûLASûFORMASûNEUROLÉGICAS DEûLAûENFERMEDADûDEû'AUCHER J.L. Capablo Liesa, A. Sáez de Cabezón, R. Alarcia Alejos y J.R. Ara Callizo

www.elsevier.es/medicinaclinica

$IAGNÉSTICO ûBIOMARCADORESûYûALTERACIONESûBIOQUÃMICAS DEûLAûENFERMEDADûDEû'AUCHER L. Gort y M.J. Coll

'EN¿TICAûDEûLAûENFERMEDADûDEû'AUCHERû#ORRELACIÉNû GENOTIPO FENOTIPO P. Alfonso Palacín y M. Pocoví

!SPECTOSûÉSEOSûDEûLAûENFERMEDADûDEû'AUCHER M. Roca Espiau

P. Latre y P. Giraldo

P. Quijada Fraile, E. Martín Hernández y M.T. García-Silva

/BJETIVOSûTERAP¿UTICOSûENûLAûENFERMEDADûDEû'AUCHER 

P. Giraldo y M. Roca

4RATAMIENTOûACTUALûDEûLAûENFERMEDADûDEû'AUCHER YûNUEVASûPERSPECTIVAS 

P. Giraldo y P. Latre

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P. Giraldo, Grupo de Trabajo de las Guías de Actuación







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Tratamiento con velaglucerasa en dos pacientes con enfermedad de Gaucher de tipo 1 Paz Latrea,* y Pilar Giraldob Atención Primaria Delicias Norte, Fundación Española para el Estudio y Tratamiento de la Enfermedad de Gaucher, Zaragoza, España Grupo de Estudio de Enfermedad de Gaucher y Neoplasias Hematológicas, Servicio de Hematología (CIBERER-U752), Hospital Universitario Miguel Servet, Instituto Aragonés de Ciencias de la Salud, Zaragoza, España a

b

resumen

Palabras clave: Enfermedad de Gaucher tipo 1 Imiglucerasa Velaglucerasa alfa Anticuerpos Reacción de hipersensibilidad

La incidencia de reacciones adversas de tipo inmunológico en pacientes con enfermedad de Gaucher (EG) en tratamiento de sustitución enzimática con imiglucerasa se ha referido en torno al 17%, y están relacionadas con la presencia de anticuerpos inmunoglobulina G no neutralizantes. Los ensayos clínicos con una nueva enzima obtenida en cultivo de células humanas (GA-GCB-velaglucerasa) han demostrado ausencia de reacciones adversas de tipo inmune y escasa producción de anticuerpos anti-velaglucerasa, a pesar de que algunos pacientes tenían como antecedente el desarrollo de anticuerpos frente a imiglucerasa. Presentamos los casos clínicos de 2 pacientes diagnosticadas de EG en la infancia y que desarrollaron anticuerpos anti-imiglucerasa e importante reacción adversa inmunoalérgica durante la perfusión de imiglucerasa, precisando sistemáticamente la administración previa de esteroides y antihistamínicos con cada perfusión y tiempos de perfusión > 4 h. © 2011 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.

Safety of use of velaglucerase in 2 patients with type 1 Gaucher’s disease abstract

Keywords: Type 1 Gaucher disease Imiglucerase Velaglucerase alpha Antibodies Hypersensitivity reaction

The incidence of immunologic reactions in patients with Gaucher’s disease (GD) on enzymatic replacement therapy with imiglucerase is about 17% and related with the presence of non-neutralizing immunoglobulin G antibodies. The clinical trials with a new enzyme obtained in human cells (GA-GCB-velaglucerase) have demonstrated absence of immune reactions and no antibodies against the enzyme in spite of some patients had previous developed antibodies against imiglucerase. We present 2 clinical cases of patients diagnosed with EG in childhood and who developed antibodies and important imiglucerase immunoallergic adverse reaction during the imiglucerase perfusion, indicating systematic administration of steroids and antihistamines prior to each perfusion and perfusion time > 4 h. © 2011 Elsevier España, S.L. All rights reserved.

Casos clínicos Caso 1 Niña de 4 años de raza caucásica. Su pediatra, al presentar epistaxis de repetición, la evaluó detenidamente detectando esplenomegalia de 6 cm por debajo del reborde costal, confirmada por ecografía abdominal, y hepatomegalia leve de ecoestructura homogénea, así como retraso de crecimiento. En la analítica se apreciaba únicamente

* Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (P. Latre). 0025/7753$ - see front matter © 2011 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados

trombocitopenia leve (115 × 109/l); por este motivo se realizó aspirado medular en el que se visualizaron células de Gaucher. La paciente fue derivada al servicio de hematología del hospital de referencia para completar estudio enzimático y citogenético de confirmación de enfermedad de Gaucher (EG) e iniciar tratamiento. Examen físico. Esplenomegalia palpable de 7 cm por debajo del reborde costal, hepatomegalia de 2 cm, pequeño hematoma traumático en brazo izquierdo, peso y talla en percentil 3 (familia de talla baja). Analítica elemental. Hemoglobina 13,4 g/dl; plaquetas 116 × 109/l; hematíes microcíticos y anisocrómicos. Determinaciones bioquímicas: enzimas hepáticas normales. Hemostasia normal; perfil férrico ferropénico. Estudio enzimático en leucocitos: beta-glucosidasa ácida 0,24 nM/mg/prot/h; actividad de quitotriosidasa 19.700 nM/ml/h. Estudio

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QT nM/ml∙h 25.000

Imiglucerasa 60 U/kg

20.000

15.000

10.000

Velaglucerasa alfa 33 U/kg

5.0000

0 Basal

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

8

9

10

11

Años CCL18/PARC ng/ml 300 Velaglucerasa alfa 33 U/kg

Imiglucerasa 60 U/kg

250 200 150

*

100 50 0 Basal

1

2

3

4

5

6

7

Años *La determinación de CCL18/PARC no se introdujo hasta 2005

genético: gen de la GBA: N370S/84GG. – Radiografía de carpo. Edad ósea 29/12. Densidad mineral ósea (DMO): z-score = –1,19 (–29%). Diagnóstico. EG de tipo1, heterocigoto para N370S y heterocigosis del gen de la quitotriosidasa (QT). Estudio genético familiar. Padres portadores obligados de mutación; la madre y 2 de sus hermanas son portadoras de N370S, padre portador de 84GG. Consejo genético a padres y hermanos. La paciente, a los 7 años de edad, tiene un hermano sano. Tratamiento. Inicia imiglucerasa 60 U/kg (800 U) en perfusión intravenosa (i.v.) cada 2 semanas para conseguir el aclaramiento de los depósitos viscerales y evitar el desarrollo de enfermedad ósea, cuyas secuelas suelen ser irreversibles. Seguimiento. Cada 6 meses se realizan determinaciones secuenciales de recuentos celulares y actividad de QT para monitorizar la respuesta al tratamiento y ajustar la dosis (fig. 1). Seguimiento de percentiles de crecimiento. Una vez al año se realiza ecografía abdominal y densitometría ósea. A los 6 meses de iniciar el tratamiento, la evolución clínica es satisfactoria, no se palpa esplenomegalia, la talla está en percentil 3

Figura 1. Evolución de biomarcadores. Departamento de Bioquímica, Universidad de Zaragoza.

y el peso en percentil 20, pero la tasa de crecimiento relativo es normal. Hemo­globina 12,7 g/dl; plaquetas 177 × 109/l; actividad QT 1.277 nm/ml/h. Al año del inicio del tratamiento de sustitución enzimática (TSE) presenta sistemáticamente en cada perfusión de imiglucerasa reacción adversa con eritema, prurito, vómitos y cefalea intensa que duran todo el día. Se investigan e identifican anticuerpos de inmuno­ globulina G (IgG) anti-imiglucerasa. Se controla la reacción adversa al tratamiento mediante la administración de esteroides y antihistamínicos con carácter previo a la perfusión y aumentando el tiempo de perfusión de imiglucerasa a 4 h. La respuesta clínica, analítica y de imagen al TSE es satisfactoria. A los 18 meses, los recuentos celulares son normales: hemoglobina 13,5 g/dl; plaquetas 219 × 109/l; actividad QT 1.200 nm/ml/h (90% de reducción respecto a la inicial) (fig. 1). DMO, z-score = –1,65 (–16%), a los 6 años de edad su BMI es de 5 años. Se añaden suplementos de calcio (Ca), la dosis de imiglucerasa es de 40 U/kg cada 2 semanas. A los 3 años de iniciar tratamiento la talla estaba en el percentil 10, sin modificaciones analíticas ni incremento de tamaño visceral. A los 4 años: ecografía abdominal normal, electronistagmografía nor-

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Hemoglobina (g/dl) Velaglucerasa alfa

Imiglucerasa

Quitotriosidasa (nM/ml.h)

13 Imiglucerasa

12,5 12 11,5 11 10,5 10 Mayo de 2008

Velaglucerasa alfa

14.000 12.000 10.000 8.000 6.000 4.000 2.000 0

3

6

9

12

15

18

21

Estado basal

3

6

9

12

15

18

21

Meses

Meses

Plaquetas (× 109/l) 200

CCL18/PARC (ng/ml)

Velaglucerasa alfa

Imiglucerasa

Imiglucerasa 150

400 350 300 250 200 150 50 0

100

50 Mayo de 2008

Velaglucerasa alfa

3

6

9 12 Meses

15

18

21

Estado basal

3

6

9

12

15

18

21

Meses

Figura 2. Evolución de los parámetros analíticos y biomarcadores durante el tratamiento enzimático de sustitución.

mal, no hay movimientos sacádicos. DMO: z-score en percentil 3, continúa con suplementos Ca. A los 7 años y 8 meses de iniciar TSE, debido a las reacciones adversas a imiglucerasa, se propone a la familia cambiar a velaglucerasa, lo cual aceptan. Se inicia velaglucerasa alfa en perfusión i.v. de 1 h de duración cada 2 semanas a la misma dosis que recibía de imiglucerasa: 33 U/kg cada 2 semanas. La perfusión no precisa premedicación, transcurre con normalidad sin efectos adversos. A los 6 meses del inicio del tratamiento con velaglucerasa no se apreciaba infiltración de médula ósea por RM, volúmenes viscerales normales, recuentos celulares en límites normales así como los biomarcadores (la actividad de QT mantiene el 90% de reducción respecto a las cifras iniciales), no se identificaron Ac. anti-velaglucerasa alfa, los percentiles estaturoponderales se mantienen en 25. En la actualidad, tras 3 años de seguimiento y habiendo recibido un total de 72 perfusiones de velaglucerasa, la situación clínica y analítica de la paciente es normal. Caso 2 Niña de 3 años y 10 meses, diagnosticada de EG tipo 1 en mayo de 2008. Se inició estudio por detectarse en el examen físico esplenomegalia de 4 cm por debajo del reborde costal y trombocitopenia 110 × 109/l. Genotipo N370S/IVS4-2a>g+c.(–203)A>G. Antecedentes familiares. Abuela materna (mismo genotipo) diagnosticada de EG tipo 1 con desarrollo de enfermedad de Parkinson a los 47 años, falleció a los 67 años; tía-abuela materna (mismo genotipo) diagnosticada de EG tipo 1 con enfermedad ósea avanzada, reci-

bió tratamiento durante 12 años con imiglucerasa a dosis de 30 U/kg cada 2 semanas, con buena tolerancia, falleció a los 72 años con demencia y enfermedad de Parkinson. Seguimiento. Inicia tratamiento con imiglucerasa a dosis de 60 U/kg cada 2 semanas en septiembre de 2008. En enero de 2009, tras recibir 7 perfusiones, durante la infusión de imiglucerasa presenta exantema cutáneo, estridor y vómitos que ceden tras la administración de glucocorticoides y antihistamínicos. El cuadro se repite en las 3 siguientes perfusiones y los padres rechazan el TSE. Se detectaron Ac IgG anti-imiglucerasa. En septiembre de 2009 inicia tratamiento con velaglucerasa alfa a dosis de 60 U/kg en perfusión de 1 h de duración sin premedicación. Hasta el momento, después de recibir 28 perfusiones, no han aparecido incidencias durante o después de la perfusión, la tolerancia es excelente. Los parámetros clínicos y biológicos se mantienen dentro de la normalidad, no se palpan visceromegalias, recuentos celulares y biomarcadores normales (fig. 2). No se detectan Ac anti-velaglucerasa alfa. Discusión Se ha referido que aproximadamente el 15% de los pacientes en tratamiento con imiglucerasa desarrolla Ac IgG y la mitad de ellos presenta síntomas de hipersensibilidad1. En los ensayos clínicos en fase III con velaglucerasa alfa se registra un 23% de seroconversión en pacientes tratados con imiglucerasa2 mientras que sólo un 1% ha desarrollado Ac IgG frente a velaglucerasa alfa.

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Velaglucerasa alfa (VPRIV®) fue aprobada por la FDA3 en febrero de 2010 como TSE para pacientes pediátricos y adultos con EG1, y por la EMA en agosto de 20104. Al ser una proteína hay una potencial inmunogenicidad en su administración con fines terapéuticos, pero por tener una secuencia de aminoácidos idéntica a la glucocerebrosidasa humana natural, a diferencia de imiglucerasa, que posee un aminoácido histidina sustituyendo a arginina en posición 4955, velaglucerasa alfa parece provocar menos reacciones de hipersensibilidad. Los ensayos clínicos de fase I/II, de 9 meses de duración, realizados para evaluar la seguridad y eficacia de velaglucerasa alfa y el estudio de extensión de 39 meses de duración requerían, como criterio de inclusión en el estudio, la ausencia de Ac anti-imiglucerasa en los pacientes. Cada 3 meses se realizaron determinaciones de Ac anti-velaglucerasa alfa mediante el método ELISA como parte de la valoración de seguridad del nuevo fármaco. Ningún participante desarrolló Ac anti-velaglucerasa alfa6. Los 2 casos que presentamos aportan nuevos datos de seguridad sobre velaglucerasa alfa en pacientes que sí presentaban Ac antiimiglucerasa antes de iniciar tratamiento con la nueva enzima. Ninguno de los dos pacientes ha desarrollado por el momento Ac antivelaglucerasa alfa. Conflicto de intereses P. Latre declara no tener ningún conflicto de intereses.

P. Giraldo declara haber recibido honorarios para realizar conferencias, reuniones de expertos y ayuda para viajes para participar en congresos, así como ayudas para la investigación de enfermedades lisosomales de: Genzyme, Shire Human Genetic Therapies, Amicus Therapeutics, Actelion Pharmaceuticals y Protalix. Todas las ayudas han sido donadas a la Fundación Española para el Estudio y Tratamiento de la Enfermedad de Gaucher (FEETEG). Bibliografía 1. Starzyk K, Richards S, Yee J, Smith SE, Kingma W. The long-term international safety experience of imiglucerase therapy for Gaucher disease. Mol Genet Metab. 2007;90:157-63. Epub 2006 Oct 31. 2. Ruiz C, Barzegar S, Clarke A, Durant J, Lyczak J, Milhaven J, et al. Antigenic differences in patients with type 1 Gaucher disease receiving Velaglucerase alpha or Imiglucerase enzyme replacement therapy in controlled clinical trials [abstract 0187]. Haematologica. 2010;95 Suppl 2:75. 3. FDA Approval of VPRIV™ for the treatment of type 1 Gaucher Disease. Disponible en: http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2010/022575lbl.pdf 4. EPAR Product Information. Annex I. Summary of product characteristics.. VPRIV 200 Units powder for solution for infusion. Disponible en: http://www.ema.europa. eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/001249/ WC500096382.pdf 5. Brumshtein B, Salinas P, Peterson B, Chan V, Silman I, Sussman JL, et al. Characterization of gene-activated human acid-beta-glucosidase: crystal structure, glycan composition, and internalization into macrophages. Glycobiology. 2010;20:24-32. Epub 2009 Sep. 6. Zimran A, Altarescu G, Philips M, Attias D, Jmoudiak M, Deeb M, et al. Phase 1/2 and extension study of velaglucerase alfa replacement therapy in adults with type 1 Gaucher disease: 48-month experience. Blood. 2010;115;4651-6. Epub 2010 Mar 18.