Triton, quel bénéfice clinique ?

Triton, quel bénéfice clinique ?

Journal Européen des Urgences (2010) 23, S44-S47 Triton, quel bénéÀce clinique ? D’après la communication de J.-E. de la Coussaye SAMU 30, Centre Hos...

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Journal Européen des Urgences (2010) 23, S44-S47

Triton, quel bénéÀce clinique ? D’après la communication de J.-E. de la Coussaye SAMU 30, Centre Hospitalier Universitaire, Place du Pr Debré, 30029 Nîmes

Rédigé par Stéphane Manzo-Silberman Hôpital Cochin – Groupement hospitalier universitaire Ouest, Service de Cardiologie, 27 rue du Faubourg SaintJacques, 75679 PARIS cedex 14

Les thiénopyridines sont des pro-drogues qui nécessitent une transformation pour obtenir leur métabolite actif. La première génération est constituée par la Ticlopidine®, la deuxième par le Clopidogrel®. Cependant, celui-ci a comme limites un début d’action retardé et une grande variabilité de réponse interindividuelle [1-3] Le Prasugrel® constitue la troisième génération, il réalise une inhibition plaquettaire plus puissante, plus rapide et plus prévisible [4, 5]. Après avoir prouvé son efÀcacité biologique, le bénéÀce de cette nouvelle molécule devait être démontré en clinique, c’est l’objet de l’étude TRITON TIMI 38. Cette étude a inclus des SCA de gravité moyenne à sévère que ce soit SCA non ST+ ou SCA ST+. La randomisation s’effectuait entre le Prasugrel ® avec une dose de charge de 60 mg et 10 mg en dose d’entretien et le Clopidogrel® à 300 mg de dose de charge et 75 mg en entretien [4, 6]. L’objectif principal était un critère composite à 450 jours de mortalité cardiovasculaire, d’infarctus du myocarde (IDM) ou d’accident vasculaire cérébral (AVC) non mortels, des analyses intermédiaires ont eu lieu à 3 jours, 30 jours et 90 jours. Les critères d’inclusion comprenaient les SCA à risque moyen et élevé avec angioplastie programmée. Pour les SCA non ST+ dont le score de risque TIMI était supérieur à 3, l’angioplastie devait être réalisée dans les 72 heures après le début des symptômes. Pour les SCA ST+ , il pouvait s’agir soit d’angioplastie primaire réalisée dans les 12 premières heures, ou d’angio plastie secondaire effectuée entre la 12 ème heure et le 14ème jour.

Les critères d’exclusions sont représentés par la prise de thiénopyridine dans les 5 jours précédents la randomisation, la prise journalière d’anti inÁammatoires non stéroïdiens ou d’inhibiteurs de la Cox-2, une Àbrinolyse dans les 24h, un risque hémorragique, les antécédents de saignement intracérébral ou d’AVC ischémique [6]. L’étude a inclus 13 608 patients répartis en 74 % de SCA non ST+ et 26 % de SCA ST+ [4]. Les résultats globaux de l’ensemble de la population montrent la supériorité du Prasugrel® comparé au Clopidogrel® dans la réduction de survenue des événements du critère principal non seulement à 450 jours 9,9 % vs 12,1 %, HR : 0,81 p < 0,001 mais également à 30 (HR : 0,77, p < 0,001) et 90 jours (HR : 0,8, p < 0,001) (Fig. 1). De même, les effets semblent être immédiats avec le Prasugrel®, avec dès J3 une différence signiÀcative des événements : décès cardiovasculaire, IDM et AVC non fatals : 4,7 % vs 5,6 %, p = 0,01, différence qui se maintient sous la dose d’entretien (Fig. 2). Également, sur un critère majeur d’efÀcacité comme la thrombose de stent, les résultats sont très en faveurs du Prasugrel ®. Concernant les critères de sécurité, notamment les saignements majeurs non liés à la chirurgie de pontage, le Prasugrel® entraine plus de saignements que le Clopidogrel® (2,4 % vs 1,8 %, p = 0,03). Cependant, si on associe Décès, IDM, AVC et saignements majeurs, le bénéÀce clinique net demeure en faveur du Prasugrel ® (Fig. 3).

Correspondance. Adresse e-mail : [email protected] (S. Manzo – Silberman) © 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Triton, quel bénéÀce clinique ?

CV Death/MI/Stroke (%)

15

HR 0.77 (0.67-0.88) P<0.001

S45

Clopidogrel

12.1 (n=781) 9.9 (n=643)

10 Prasugrel

HR 0.81 (0.73-0.90) P<0.001 ARR=2.2 NNT=46 Intent To Treat: n=13,608; Lost to Follow-Up: n =14 (0.1%) HR 0.80 (0.71-0.90) P<0.001

5

0 0

30 60 90

180

270

360

450

Days

Figure 1 TRITON TIMI 38, Critère primaire, population globale. D’après [4].

8

CV Death/MI/Stroke (%)

6.9 6

Clopidogrel

4

0

5.6

Clopidogrel

4.7

Prasugrel

2

0

5.6

Prasugrel

HR 0.82 (0.71-0.96) P=0.01

HR 0.80 (0.70-0.93) P=0.003

RRR 18% ARR 0.9%

RRR 20% ARR 1.3%

1 2 Loading Dose

3 3 30 Days

90

180 270 360 Maintenance Dose

450

Figure 2 TRITON TIMI 38 : Évaluation du bénéÀce en fonction du temps : critère principal et analyse intermédiaire à J3 pour l’ensemble de la population. D’après [4].

15

13.9 12.2

End Point (%)

Clopidogrel

HR 0.87 (0.79-0.95) P=0.004

10

Prasugrel

5

ITT=13,608 0 0

30

60

90

180

270

360

450

Days After Randomization

Figure 3 TRITON TIMI 38 : BénéÀce clinique net (Décès toutes cause, IDM, AVC, saignements majeurs non liés à la chirurgie). D’après [4].

Ainsi l’étude TRITON TIMI 38 a montré un bénéÀce clinique net pour le Prasugrel® s’appuyant sur un nombre important de patients inclus. Cependant le critère principal d’étude est un critère composite. La dose de charge de Clopidogrel® comparée n’était que de 300 mg, dose employée selon les recommandations en vigueur au moment de l’étude. Dans l’étude réalisée par les mêmes signataires, PRINCIPLE-TIMI 44 [7], les doses semblables de Prasugrel® : 60 mg puis 10 mg ont été comparées aux doses doublées de Clopidogrel ®, 600 mg puis 150 mg/j chez des patients devant bénéÀcier d’une angioplastie programmée. 201 patients ont été randomisés en cross over. En termes d’inhibition

plaquettaire, le Prasugrel® permet une inhibition plus importante, plus rapide et plus prévisible. Cependant l’effectif de l’étude était insufÀsant pour permettre d’observer une différence en terme d’évènement clinique, elle a toutefois permis de prouver, malgré des doses doublées de Clopidogrel® une meilleure inhibition plaquettaire du Prasugrel®. En ce qui concerne le type de SCA, qu’il soit non ST+ ou ST+ , le Prasugrel® a montré dans TRITON TIMI 38 sa supériorité. L’analyse du sous groupe prédéÀni des SCA ST+ , publiée par le Pr Montalescot [8] a inclus les 3534 patients SCA ST+ de l’étude. Ceux-ci se partagent entre 2 438 patients bénéÀciant d’une angioplastie primaire dans les 12 premières heures et 1 094 ayant leur angioplastie plus tardivement, répartis entre les deux bras de traitement. Différents traitement médicamenteux sont associés, notamment des inhibiteurs des GPIIbIIIa utilisés chez plus de 60 % des patients dans chaque bras. Près de 10 % des patients ont été Àbrinolysés dans chaque bras, avant la réalisation de l’angioplastie. L’administration du médicament d‘étude était réalisée dans 1/3 des cas avant l’angioplastie, pendant la procédure dans près de 2/3 des cas et seulement dans 1 % des cas au décours de l’angioplastie. Dans ce sous groupe également, les résultats retrouvent, en terme d’objectif principal, une différence signiÀcative en faveur du Prasugrel®. En ce qui concerne le groupe angioplastie primaire, la différence n’est pas signiÀcative, elle l’est pour le groupe angioplastie secondaire. En regardant à présent l’utilisation des anti GPIIbIIIa, on constate que les résultats sont en faveur de l’association Prasugrel® et antagoniste des GPIIbIIIa, avec encore une fois une différence signiÀcative entre Prasugrel® et Clopidogrel® en terme d’efÀcacité chez plus de 2 000 patients traités par anti GPIIbIIIa. En ce qui concerne la survenue d’hémorragies, on constate qu’il n’y a pas plus de saignement sous Prasugrel ® comparé au Clopidogrel®, dans l’ensemble des SCA ST+ et également en analysant selon les délais d’angioplastie primaire ou secondaire. La courbe de Kaplan Meier du critère principal, montre une supériorité nette du Prasugrel® comparé au Clopidogrel®. Le Prasugrel® offre un bénéÀce clinique net supérieur : il est non seulement plus efÀcace sur les événements ischémiques, mais également ne provoque pas plus de complications hémorragiques dans le SCA ST+. Cette supériorité s’observe dès le 3ème jour, avec à J3 un hasard ratio de 0.81 [0.7-0.95], p=0.008, différence signiÀcative qui se maintient par la suite durant le suivi de 450 jours de l’étude [9]. En ce qui concerne le problème de l’âge, on constate dans l’étude que le bénéÀce du Prasugrel® s’estompe avec l’augmentation de l’âge des patients. En effet, dans cette population avec un risque de saignement plus important, le bénéÀce sur les événements ischémiques est contre balancé par le sur-risque hémorragique. L’étude a repris les déÀnitions de saignements TIMI préalablement déÀnis [6]. Lorsque l’on effectue les analyses intermédiaires à 3, 30 et 90 jours, sur le critère de sécurité : les hémorragies majeures non liées à la chirurgie, on constate que les complications hémorragiques surviennent de manière

S46

TRITON-TIMI 38: Patients Age<75 and Weight ≥60 and no history of TIA/stroke

16

Hazard Ratio, 0.745 (95% CI, 0.657-0.84) P<0.001

14 12

Endpoint (%)

retardée non pas provoquées par la dose de charge, il n’y a pas de différence signiÀcative les 3 premiers jours, alors que le patient est déjà sous la posologie d’entretien [9]. Si l’on tente de sérier les patients afin de déterminer les sous groupes pour lesquels le bénéfice clinique est le plus important sous Prasugrel ® comparé au Clopidogrel®, on constate que pour les patients ayant un antécédent d’AVC, ceux de plus de 75 ans et ceux dont le poids est inférieur à 60 kg, le Prasugrel ® apparaît inférieur au Clopidogrel ®. Si on exclut ensuite ces patients, les résultats sont clairement en faveur du Prasugrel® sans sur-risque hémorragique : il est ainsi impératif de bien identifier et sélectionner les indications (Fig. 4). Concernant à présent les patients diabétiques, plus de 3000 dans TRITON TIMI 38, [11], la supériorité du Prasugrel® est encore plus marquée : 12,2 % vs 17 % de survenue d’évènements du critère principal, avec un hasard ratio à 0,7 et un nombre de patient à traiter de 21, et ce sans qu’il y ait de différence dans la survenue de saignement majeur. De surcroit, chez le diabétique, le Prasugrel® permet une réduction signiÀcative de la survenue de thrombose de stent, pourtant chez cette population plus exposée [11], et permet de ramener le niveau de risque de thrombose de stent du diabétique à celui de la population non diabétique (Fig. 5). Le Prasugrel® ayant montré sa capacité à inhiber de manière rapide et puissante l’agrégation plaquettaire, reste-t-il une place aux autres inhibiteurs de l’agrégation, notamment les inhibiteurs de la GPIIbIIIa ? L’analyse du sous groupe de TRITON TIMI 38 ayant reçu un anti GPIIbIIIa [12] a montré que ceux-ci étaient en majorité beaucoup plus graves car plus âgés, avec plus de facteurs de risque cardiovasculaire, des lésions plus étendues. Qu’il y ait eu anti GPIIbIIIa ou non, les résultats demeurent en faveur du Prasugrel ®, on constate également l’effet favorable de l’association Prasugrel®-anti GPIIbIIIa. Pour ce qui est du risque de saignement, il ne diffère pas de manière signiÀcative que l’anti GPIIbIIIa soit associé au Clopidogrel ® ou au Prasugrel®. En conclusion, l’étude TRITON a permis de montrer que pour les SCA à risque moyen ou élevé, le Prasugrel®, comparé au Clopidogrel® à la dose de 300 mg en dose de charge, est supérieur en termes de mortalité d’origine cardiovasculaire, d’infarctus du myocarde (IDM) ou d’accident vasculaire cérébral (AVC) non mortels. Cependant le risque hémorragique est plus important sous Prasugrel® excepté pour les sous-groupes suivants : les SCA ST+, les patients diabétiques, les patients de moins de 75 ans, de plus de 60 kg et sans antécédents d’AVC, et également dans les 3 premiers jours. De plus sous anti GPIIbIIIa, les résultats sont également meilleurs sous Prasugrel® que sous Clopidogrel® 300 mg. N’en demeure pas moins quelques points qui devront être éclaircis : quel est le meilleur moment de l’administration en cas de SCA non ST+, l’étude ACOAST permettra de répondre prochainement ; et quel est le délai optimal d’administration en cas d’angioplastie primaire dans le SCA ST+.

S. Manzo – Silberman

Clopidogrel

10 8

Prasugrel

6

Hazard Ratio, 1.240 (95% CI, 0.911-1.687) P=0.170

4 2 0

0

30

90

11% 8.4%

180

270

Prasugrel 1.95% Clopidogrel 1.50%

360

450

Days From Randomization S. Wiviott Circulation 2010; 12;394403

CI=confidence interval

Figure 4 : TRITON TIMI 38 : Cohorte optimale. (D’après [10]).

Diabetes Mellitus HR 0.52 (0.33-0.84), P = 0.007 5

Clopidogrel 3.6

4

3

2

Prasugrel 2.0 1

0 0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

Days Pinteraction= 0.63

No Diabetes Mellitus HR 0.45 (0.31-0.65), P<0.001 5

4

3

Clopidogrel 2.0

2

1

Prasugrel 0.9 0 0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

Days

Figure 5 TRITON TIMI 38 : Courbes de Kaplan Meier de survenue de thrombose de stent sous Prasugrel® comparée au Clopidogrel® selon le statut diabétique. (D’après [11].)

ConÁit d’intérêt J.-E. de la Coussaye. : Essais cliniques en qualité de co-investigateur, expérimentateur non principal, collaborateur à l’étude pour Lilly ; interventions ponctuelles :

Triton, quel bénéÀce clinique ?

activités de conseil pour Lilly ; conférences : invitations en qualité d’intervenant par Lilly. S. Manzo - Silberman : Aucun.

Références [1]

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