Vasculitis leucocitoclástica. Vasculitis leucocitoclástica cutánea. Síndrome de Schönlein-Henoch. Crioglobulinemia mixta esencial

Vasculitis leucocitoclástica. Vasculitis leucocitoclástica cutánea. Síndrome de Schönlein-Henoch. Crioglobulinemia mixta esencial

VASCULITIS LEUCOCITOCLÁSTICA. VASCULITIS LEUCOCITOCLÁSTICA CUTÁNEA. SÍNDROME DE SCHÖNLEIN-HENOCH. CRIOGLOBULINEMIA MIXTA ESENCIAL globarse bajo la ca...

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VASCULITIS LEUCOCITOCLÁSTICA. VASCULITIS LEUCOCITOCLÁSTICA CUTÁNEA. SÍNDROME DE SCHÖNLEIN-HENOCH. CRIOGLOBULINEMIA MIXTA ESENCIAL

globarse bajo la categoría sindrómica de vasculitis leucocitoclástica, cuyo estudio constituye el objetivo de la presente exposición. Se describirá en primer lugar el cuadro básico representado por la vasculitis leucocitoclástica cutánea y a continuación analizaremos el síndrome de Schönlein-Henoch y la vasculitis crioglobulinémica.

L. Manzano Espinosa*,**, J. García de Tena**, A. Prieto Martín** y M. Alvarez-Mon Soto**,***

Vasculitis leucocitoclástica cutánea

*Servicio de Medicina Interna, Hospital Universitario Ramón y Cajal. ** Departamento de Medicina, Universidad de Alcalá. ***Servicio de Enfermedades del Sistema Inmune, Reumatología y Oncología, Hospital Universitario Príncipe de Asturias.

Definición

Concepto El término vasculitis es un concepto anatomopatológico que indica inflamación de los vasos sanguíneos. Desde un punto de vista restrictivo, se emplea para denominar un grupo muy heterogéneo de procesos anatomoclínicos cuyo componente patológico esencial es la inflamación vascular necrotizante no producida por invasión microbiana. La clasificación y nomenclatura de las diferentes entidades o síndromes vasculíticos continúa siendo tema de gran controversia y confusión, debido a la ausencia de bases etiopatogénicas precisas que permitan su diferenciación. Actualmente, la identificación nosológica de estas enfermedades se establece en función exclusivamente de criterios clínicopatológicos (tamaño del vaso, naturaleza del infiltrado inflamatorio, distribución de las lesiones organoespecífica o sistémica) que reflejan la "expresión" del trastorno inflamatorio y no su origen causal. Por ello, el diagnóstico diferencial entre las distintas vasculitis adolece de empirismo y arbitrariedad. Verosímilmente, las enfermedades que designamos hoy día como entidades vasculíticas corresponden en realidad a diversas formas de expresión anatomoclínica de procesos inflamatorios de etiopatogenia multifactorial. El esclarecimiento de sus fundamentos etiopatogénicos posibilitará la introducción de criterios específicos que constituyan la base racional de su diagnóstico y tratamiento.

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Teniendo en cuenta estas limitaciones conceptuales, la clasificación probablemente más extendida en la actualidad es la adoptada en la Conferencia de Consenso de Chapell Hill, que agrupa los diversos síndromes vasculíticos en función del tamaño del vaso lesionado (fig. 1). Dentro de las vasculitis predominantemente de pequeño vaso, se definen un grupo de procesos caracterizados por afectar únicamente los vasos de pequeño calibre (arteriolas, capilares y vénulas postcapilares), de localización exclusiva o preferentemente cutánea, y por no presentar anticuerpos séricos anticitoplasmáticos. En este grupo se incluyen la vasculitis leucocitoclástica cutánea, el síndrome de Schönlein-Henoch y la crioglobulinemia mixta esencial. Estos tres cuadros pueden en-

Las vasculitis leucocitoclásticas conforman un síndrome anatomoclínico, asociado a múltiples factores etiológicos, que se define por la existencia de lesiones inflamatorias de los vasos de pequeño calibre (arteriolas, capilares y con más frecuencia vénulas postcapilares) en las que se observa, típicamente, neutrófilos fragmentados (leucocitoclasis). Aunque estas enfermedades pueden presentar una expresión sistémica, la afectación de la piel, exteriorizada como púrpura palpable, es la manifestación más frecuente y relevante. Su curso evolutivo suele ser benigno y en muchos pacientes el proceso vasculítico se limita exclusivamente a la dermis, denominándose estos casos vasculitis leucocitoclástica cutánea, propiamente dicha. La presencia de otras lesiones viscerales o la asociación con determinados parámetros analíticos confi-

Vasculitis de medianos vasos (poliarteritis nudosa, enfermedad de Kawasaki) Vasculitis de grandes vasos (arteritis de la temporal, enfermedad de Takayasu) Capilares Arteriolas Arterias

Vénulas

Venas Vasculitis de pequeño vaso ANCA-negativos (vasculitis leucocitoclástica cutánea, púrpura de Schönlein-Henoch, vasculitis crioglobulinémica)

Aorta ANCA-positivos (poliangeítis microscópica, granulomatosis de Wegener, síndrome de Churg-Strauss) Fig. 1. Clasificación de las vasculitis según el tamaño del vaso lesionado.

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guran cuadros diferenciados que pueden considerarse formas especiales de vasculitis leucocitoclástica, como el síndrome de Schönlein-Henoch o la crioglobulinemia mixta esencial. La vasculitis leucocitoclástica fue inicialmente conocida como vasculitis por hipersensibilidad, término descrito en la primera clasificación efectuada por Zeek en 1953 y muy utilizado aún por la comunidad médica, que denota su frecuente relación con la exposición a antígenos de naturaleza muy heterogénea. Sin embargo, desde un punto de vista nosológico es un concepto incorrecto, puesto que en muchos casos el posible antígeno inductor no se conoce. Además, el mecanismo patogénico de hipersensibilidad no es privativo de esta categoría de vasculitis, ya que la mayoría de los otros síndromes vasculíticos asimismo comparten, presumiblemente, una patogenia inmunológica. También es preferible evitar el calificativo impreciso de vasculitis cutánea que muchos autores consideran sinónimo de este síndrome, ya que suscita confusión con otros cuadros vasculíticos claramente diferenciados, como la poliarteritis nudosa que, en determinados pacientes, puede interesar exclusivamente las estructuras vasculares de la piel. Por otra parte, conviene aclarar que pueden superponerse en un mismo paciente afectación de vasos de diferente calibre, lo cual aporta más confusión a la definición de los distintos síndromes vasculíticos. En concreto, no es infrecuente observar lesiones de púrpura palpable acompañando a cuadros típicos de poliarteritis nudosa, granulomatosis de Wegener o vasculitis alérgica de ChurgStrauss.

Etiopatogenia Las vasculitis leucocitoclásticas se han relacionado con la exposición a antígenos de diferente naturaleza como componentes microbianos, fármacos y productos tumorales. También se asocian a enfermedades sistémicas de patogenia inmunitaria, entre las que destacan el lupus eritematoso sistémico, la artritis reumatoide y el síndrome de Sjögren (tabla 1). Sin embargo, en la mayoría de los pacientes no se conoce el factor desencadenante. En la patogenia de estas vasculitis participa el sistema inmunitario de forma relevante. En concreto, el depósito local de inmunocomplejos, con el consiguiente desencadenamiento de una reacción inflamatoria, parece que desempeña un papel importante en muchos casos. En este sentido, es caracteristico, aunque no constante, la existencia de depósitos de inmunoglobulinas y complemento en las lesiones vasculares. Los inmunocomplejos poseen la capacidad de desencadenar fenómenos inflamatorios mediante la activación del complemento y la liberación de productos celulares con acciones quimiotácticas, tóxicas y sobre la permeabilidad capilar. Por otra parte, es obvio que deben existir mecanismos de lesión tisular alternativos, no necesariamente excluyentes, en aquellos casos en los que no TABLA 1 Etiología y formas especiales de vasculitis leucocitoclástica Factores etiológicos implicados en la vasculitis leucocitoclástica cutánea

se detectan acumulación de inmunocomplejos. Previsiblemente, los cambios estructurales y/o funcionales, intrínsecos o secundarios, del endotelio, como el incremento en su expresión de moléculas de adhesión leucocitaria, la capacidad de presentación antigénica o modificaciones en su producción de citocinas, contribuyan decisivamente al reclutamiento y activación de polimorfonucleares y linfocitos en la pared vascular. Se desconoce la base patogénica que determina la distribución de las lesiones de este síndrome vasculítico, con afectación prácticamente constante de los vasos dérmicos y, ocasionalmente, de otros territorios orgánicos.

Anatomía patológica Las lesiones típicamente afectan a los vasos dérmicos de menor calibre (arteriolas, capilares y, principalmente, vénulas postcapilares). En general, desde el punto de vista histopatológico, se describen dos fases secuenciales bien diferenciadas: a) en la fase aguda, en la pared de los vasos y en las áreas perivasculares, se observa la presencia de un infiltrado de neutrófilos fragmentados con depósito de los restos nucleares (fig. 2). Este hallazgo se denomina leucocitoclasis y constituye la característica histopatológica fundamental de este síndrome vasculítico. Con frecuencia el endotelio está edematizado con fenómenos de trombosis local, necrosis de la pared y extravasación sanguínea, que originan la típica púrpura palpable. b) En estadios subagudos o crónicos destaca la infiltración por células mononucleares y el

Fármacos: penicilina, sulfamidas, fenitoína, alopurinol, GCSF Proteínas heterólogas: sueros, vacunas Agentes infecciosos: estreptococos, estafilococos, micobacterias, virus de Epstein-Barr

Epidemiología Aunque su incidencia exacta no se conoce, las vasculitis leucocitoclásticas, consideradas en su conjunto, son mucho más frecuentes que los restantes grupos inflamatorios vasculares, representando al menos el 20% del espectro completo de vasculitis. Se observan en individuos de todas las edades y ambos sexos. Sin embargo, existen diferencias apreciables, en cuanto a edad y sexo de los pacientes afectados, entre las diversas entidades englobadas dentro de este grupo.

Enfermedades asociadas a vasculitis leucocitoclástica Púrpura de Shönlein-Henoch Crioglobulinemia mixta esencial Enfermedad del suero Vasculitis hipocomplementémica o urticariana Púrpura hipergammaglobulinémica Vasculitis asociada a enfermedades del sistema inmune: lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, síndrome de Sjögren, dermatomiositis, cirrosis biliar primaria, colitis ulcerosa, policondritis recidivante Vasculitis asociada a neoplasias: linfomas, leucemias, carcinomas

Fig. 2. Vasculitis leucocitoclástica cutánea. Se observan abundantes fragmentos nucleares de neutrófilos vasculares y perivasculares (leucocitoclasis).

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (VIII)

desarrollo de una reacción fibroblástica. Sin embargo, estos cambios evolutivos no siempre se demuestran, pudiendo predominar en ocasiones la infiltración linfocitaria en las fases agudas de la enfermedad. Es importante resaltar que, a diferencia de otros cuados vasculíticos, todas las lesiones examinadas en un momento determinado suelen estar en el mismo estadio evolutivo. Por otra parte, es frecuente la detección de depósitos de inmunoglobulinas y componentes del complemento en las zonas inflamatorias. Este hallazgo puede ser de utilidad para el diagnóstico diferencial con otras vasculitis de pequeño vaso, como la poliangeítis microscópica o la granulomatosis de Wegener, en las que característicamente no se observan depósitos de estos elementos moleculares del sistema inmunitario.

do una dimensión de varios centímetros y adoptar un aspecto similar a las equimosis. A veces se acompañan de síntomas como prurito, quemazón o dolor. Además de la clásica púrpura palpable, pueden aparecer otros tipos de manifestaciones cutáneas como máculas, pápulas no purpúricas, vesículas, bullas, nódulos subcutáneos, livedo reticularis, úlceras y urticaria. Con frecuencia las áreas afectadas se acompañan de edema, sobre todo en los pies, tobillos y piernas. Las lesiones cutáneas suelen resolverse completamente de forma espontánea al cabo de una a cuatro semanas, pudiendo dejar al curar zonas de hiperpigmentación. En cuanto al curso evolutivo, el brote de púrpura palpable suele ser único. En un 10% de los pacientes la enfermedad recurre, en cuyo caso el cuadro puede prolongarse durante meses o años.

Clínica y laboratorio

Manifestaciones sistémicas

Manifestaciones cutáneas El cuadro clínico básico, común a todos los subgrupos de vasculitis leucocitoclástica, está presidido por la afectación cutánea. La lesión más típica y frecuente es la púrpura palpable, también denominada pápula purpúrica (fig. 3). Su forma de presentación suele ser súbita y los elementos cutáneos se distribuyen de manera simétrica, predominantemente en las zonas con mayor presión hidrostática (extremidades inferiores en pacientes ambulantes, o nalgas y espalda en los encamados) y en territorios sometidos a compresión por prendas de vestir u otros objetos. Otras regiones menos frecuentes son las manos y los antebrazos. Es característica la ausencia de lesiones en la cara y porción superior del tórax. Inicialmente, las erupciones tienen pocos milímetros de tamaño, pero cuando son numerosas pueden confluir, alcanzan-

Aunque el cuadro clínico está dominado por la erupción cutánea, al menos en un 50% de los casos de vasculitis leucocitoclástica cutánea la enfermedad adopta una expresión clínica sistémica, en general poco relevante. Destaca la existencia de artromialgias, en ocasiones con una verdadera sinovitis asociada, y la presencia de síntomas constitucionales leves, como febrícula y astenia. En rigor, el cuadro de vasculitis leucocitoclástica cutánea no incluye manifestaciones viscerales. Éstas son propias de formas nosológicas diferenciadas dentro de este síndrome vasculítico que serán comentadas más adelante. Sin embargo, es innegable la aparición en algunos de estos pacientes de diversas lesiones viscerales que configuran cuadros sistémicos inespecíficos que no pueden ser catalogados clínicamente como entidad distinta a la vasculitis leucocitoclástica cutánea. Entre estas manifestaciones viscerales, sobresalen las gastrointestinales (dolor abdominal, rectorragia), pulmonares (infiltrados, derrame pleural), neurológicas (neuropatía periférica) y renales (glomerulonefritis con escasa repercusión funcional). Laboratorio

Fig. 3. Púrpura palpable. Vasculitis leucocitoclástica.

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Los datos de laboratorio carecen de especificidad. Puede detectarse anemia normocítica normocrómica y aumento

de la velocidad de sedimentación. Otros hallazgos analíticos, como factor reumatoide, anticuerpos antinucleares, crioglobulinas, hipocomplementemia o hipertransaminasemia, son inusuales en la vasculitis leucocitoclástica limitada a la piel.

Formas anatomoclínicas de vasculitis leucocitoclástica La asociación de determinadas manifestaciones clínicopatológicas y analíticas configuran cuadros bien diferenciados dentro de este síndrome vasculítico (tabla 1). Describiremos a continuación la enfermedad del suero, la vasculitis urticariana y la púrpura hipergammaglobulinémica benigna, y haremos mención también de las formas asociadas a neoplasias y otras enfermedades inflamatorias del sistema inmunitario. Por sus características propias, se comentarán de forma más detallada en apartados posteriores la púrpura de Schönlein-Henoch y la crioglobulinemia mixta esencial. Enfermedad del suero Es un trastorno sistémico de patogenia inmunitaria que aparece después de siete a diez días de la administración de una proteína heteróloga. El cuadro clásico consiste en fiebre, urticaria, artralgias y linfadenopatía, a los que puede asociarse artritis, glomerulonefritis y vasculitis leucocitoclástica. Actualmente, este cuadro es desencadenado por moléculas no proteícas de uso farmacológico, entre las que conviene resaltar la penicilina, sulfamidas, hidantoínas y antidiabéticos orales. Para estos casos se reserva el calificativo de reacción similar a la enfermedad del suero o vasculitis inducida por fármacos. Vasculitis hipocomplementémica En 1973, McDuffie describió un síndrome clínico-biológico en mujeres de edad media, al que designó vasculitis hipocomplementémica, definido por la existencia de hipocomplementemia, vasculitis cutánea y artritis. Sus características distintivas, respecto al resto de vasculitis leucitoclásticas, son la existencia de hipocomplementemia y la aparición de una erupción urticarial de 24-96 horas de duración que

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evoluciona en forma de brotes recidivantes (fig. 4). Por esta manifestación clínica constante se le denomina también vasculitis urticariana. Se desconoce la etiopatogenia de este trastorno. Las lesiones se distribuyen por cualquier zona cutánea, con predominio de la cara, extremidades superiores y el tronco. En ocasiones, los habones alcanzan varios centímetros de tamaño y, típicamente, son más dolorosos que pruriginosos. Pueden coexistir con la erupción urticarial elementos de púrpura palpable y formaciones vesiculares. Desde el punto de vista evolutivo, la enfermedad puede adoptar un curso crónico durante meses o años, en forma de afectación cutánea persistente o brotes episódicos recurrentes. Algunos autores exigen una duración superior a los seis meses como criterio diagnóstico. Coincidiendo con los brotes de urticaria es frecuente detectar fiebre, poliartritis simétrica no deformante de las pequeñas articulaciones de la mano y dolor abdominal inespecífico. También puede objetivarse alteraciones del sedimento urinario, como hematuria, proteinuria y cilindros celulares, que reflejan el compromiso renal por una glomerulonefritis relativamente benigna de tipo necrotizante focal o membranoso. Otras manifestaciones menos frecuentes son uveítis, episcleritis, angioedema y neuropatía periférica. Por otra parte, debe señalarse que la mitad de estos pacientes padecen una enfermedad pulmonar obstructiva crónica asociada al consumo de tabaco que constituye su principal causa de morbilidad y mortalidad. El otro dato distintivo de esta entidad es la existencia de hipocomplementemia que se relaciona con la presencia de autoanticuerpos que reaccionan con el componente C1q del complemento. Se ignora el posible papel patogénico que puedan ejercer estos autoanticuerpos. El diag-

Fig. 4. Erupción urticarial. Vasculitis hipocomplementémica.

nóstico se establece por la coexistencia de vasculitis leucocitoclástica con urticaria crónica e hipocomplementemia, y la exclusión de otras enfermedades inflamatorias sistémicas del sistema inmunitario, especialmente lupus eritematoso sistémico.

Púrpura hipergammaglobulinémica benigna de Waldenström Es un proceso crónico identificado por la combinación de púrpura recurrente de las extremidades inferiores e hipergammaglobulinemia policlonal. Habitualmente se presenta asociado a otra enfermedad sistémica como conectivopatías, sobre todo el síndrome de Sjögren, sarcoidosis o mieloma multiple. Aparece principalmente en mujeres de 40 años y se caracteriza por su tendencia a la cronicidad, con brotes de púrpura palpable durante más de 30 años en la mayoría de los casos. En las formas primarias no se observan lesiones viscerales. En relación con los datos analíticos, además de hipergammaglobulinemia policlonal a expensas de IgG, es frecuente la detección de factor reumatoide. Conviene tener presente que durante su curso evolutivo puede acontecer una de las enfermedades sistémicas antes mencionadas.

Vasculitis leucocitoclástica asociada a enfermedades del sistema inmunitario Las enfermedades del tejido conectivo representan el paradigma de enfermedad primaria con vasculitis leucocitoclástica acompañante. En algunas series suponen hasta el 22% de todos los casos de este síndrome vasculítico. Es clásica su presentación en la artritis reumatoide, el lupus eritematoso sistémico y el síndrome de Sjögren. Debe señalarse que en muchos casos la afectación vasculítica compromete también a las arterias de pequeño y mediano calibre, configurando un cuadro similar a la poliarteritis nudosa, con el consiguiente incremento de la morbilidad y mayor gravedad pronóstica. Otras enfermedades del sistema inmunitario que pueden acompañarse de púrpura palpable es la cirrosis biliar primaria, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa y la policondritis recidivante.

Vasculitis leucocitoclástica asociada a enfermedades neoplásicas Aproximadamente en un 8% de todos los casos, la vasculitis leucocitoclástica constituye una manifestación paraneoplásica, principalmente de tumores linfoides. En estos pacientes, no es infrecuente observar también el compromiso coincidente de vasos de mayor calibre.

Diagnóstico La valoración diagnóstica de todo paciente con sospecha clínica de vasculitis leucocitoclástica (púrpura palpable) debe organizarse en tres fases sucesivas: a) en primer lugar, se establecerá el diagnóstico anatomopatológico mediante biopsia de la lesión cutánea sospechosa. Con relación a ello, es muy importante cerciorarse de que la muestra incluya tejido subcutáneo, ya que a menudo los vasos más afectados se localizan en la unión dermosubcutánea. Por esta razón, la toma de biopsia se realizará mediante excisión quirúrgica, desaconsejándose la obtención de muestras superficiales por medio de instrumentos en forma de sacabocados (punch). b) Una vez confirmado el diagnóstico de vasculitis deberá efectuarse una estadificación de la enfermedad, mediante una evaluación sistémica exhaustiva, habitualmente no invasiva, que incluirá además de la anamnesis y exploración completa, un estudio analítico sistemático y una radiografía de tórax. Es conveniente la realización de un ecocardiograma transesofágico, ante la mínima sospecha de endocarditis bacteriana. En aquellos casos en los que exista expresión extracutánea, se descartará firmemente la existencia de una arteritis de mediano calibre o una enfermedad sistémica primaria de tipo autoinmune o neoplásico. c) Por último, se llevará a cabo una valoración etiológica, que incluya la detección de posibles antígenos desencadenantes y la identificación de formas nosológicas especiales de vasculitis leucocitoclástica. El American College of Rheumatology (ACR) ha establecido una serie de criterios de clasificación de vasculitis leucocitoclástica, cuya utilidad debe interpretarse principalmente con fines epidemiológicos (tabla 2). 1665

ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (VIII) TABLA 2 Criterios para la clasificación de vasculitis leucocitoclástica 1. Edad de comienzo superior a los 16 años 2. Toma de medicación al inicio del cuadro 3. Púrpura palpable 4. Erupción maculopapular 5. Biopsia de arteriola y vénula en la que se observen neutrófilos perivasculares o extravasculares

noglobulinas de isotipo predominante IgA. Esta entidad nosológica también se conoce con los términos de púrpura anafilactoide o púrpura alérgica en razón de su estrecha asociación con la exposición previa a productos microbianos o farmacológicos. Es la vasculitis más frecuente de la infancia y suele seguir un curso benigno autolimitado.

Se requiere la presencia de al menos 3 de los 5 criterios.

Epidemiología Tratamiento La mayor parte de los casos de vasculitis leucocitoclástica remiten espontáneamente y no requieren tratamiento, salvo medidas sintomáticas y la eliminación del supuesto antígeno precipitante o el control de la posible enfermedad subyacente primaria. En aquellos casos en los que la enfermedad desarrolla un curso crónico o se presenta de forma sistémica, manifestada principalmente por la afectación renal, se empleará prednisona a dosis de 1 mg/ kg/día en una pauta habitualmente corta que se suprimirá despues de 4 a 8 semanas de la remisión de la enfermedad. La respuesta terapéutica es variable y en general menos favorable que en otros tipos de vasculitis. Es discutible el beneficio de los citostáticos como la ciclofosfamida, que sólo se utilizarán en caso de enfermedad severa resistente a los esteroides. Se han comunicado resultados satisfactorios con el uso de diversos productos como dapsona, nicotinamida, pentoxifilina, antiinflamatorios no esteroideos o colchicina. También la plasmaféresis ha sido una medida útil en algunos pacientes.

Púrpura de Schönlein-Henoch Definición El cuadro conocido bajo el epónimo de púrpura de Schönlein-Henoch es un síndrome vasculítico leucocitoclástico sistémico que se caracteriza por presentar un patrón de afectación orgánica típico, con compromiso de la piel, articulaciones, tubo digestivo y riñón, en cuyas lesiones inflamatorias se objetivan depósitos de inmu1666

Se ignora la incidencia precisa de la púrpura de Schönlein-Henoch. Dependiendo de las series, representa aproximadamente entre un 4% a 8% del total de casos de vasculitis. La presentación en familiares es muy rara. Aunque puede acontecer en individuos de cualquier edad, es una enfermedad propia del período pediátrico, con un pico de máxima incidencia entre los 4 y los 11 años. En cuanto al sexo, se observa un predominio 2:1 en varones. Parece existir una cierta tendencia estacional, con incremento del número de casos durante los meses de invierno y primavera.

Etiopatogenia La etiopatogenia de la púrpura de SchönleinHenoch permanece aún desconocida. Los factores etiológicos sugeridos en su desarrollo son, en líneas generales, los expuestos anteriormente en el apartado correspondiente a la vasculitis leucocitoclástica cutánea. En este sentido, la asociación clínico-epidemiológica más consistente es la infección del tracto respiratorio superior. Aproximadamente, un 50%-75 % de los pacientes refieren síntomas catarrales inespecíficos de vías respiratorias altas durante el mes previo al inicio de las manifestaciones vasculíticas. La relación de microorganismos supuestamente implicados es muy amplia e incluye diferentes bacterias (estreptococos, Mycoplasma pneumoniae, Yersinia, Legionella) y agentes víricos (virus de EpsteinBarr, virus de la hepatitis B, varicela, adenovirus, citomegalovirus y parvovirus B19). También se han observado casos vinculados con la vacunación frente a Salmonella typhi y paratyphi A y B, cólera, sarampión y fiebre amarilla. Además de productos microbianos, han sido implicado otros factores como fármacos (penicilina, eritromicina, quinina, quinidina) alimen-

tos, enfermedades neoplásicas, determinadas picaduras de insectos y la exposición al frío. Con respecto a los mecanismos patogénicos, cabe argüir las mismas consideraciones comentadas en relación con la vasculitis leucocitoclástica cutánea, destacando el papel del depósito local de inmunocomplejos y/o su formación in situ como elemento potencial inductor de la respuesta inflamatoria. Ignoramos la relación patogénica que pueda existir entre el patrón de afectación orgánica característico de la púrpura de SchönleinHenoch y el depósito preferente de IgA1 polimérica observado en las lesiones. Así mismo, desconocemos la base celular y molecular de las posibles anomalías funcionales del compartimiento de linfocitos B que determinan el incremento en el medio extracelular de IgA.

Anatomía patológica Al microscopio óptico las lesiones inflamatorias, tanto cutáneas como intestinales, son indistinguibles de las objetivadas en cualquier otra vasculitis leucocitoclástica. La única característica histopatológica específica, aunque no patognomónica, es la detección por inmunofluorescencia, en más del 70% de los casos, de acumulaciones de IgA en los vasos inflamados. También se pueden apreciar depósitos de IgA en los capilares dérmicos de zonas de piel sana. Por lo que respecta a la afectación renal, las lesiones glomerulares pueden adoptar un espectro morfopatológico muy amplio, desde mínimas alteraciones a una glomerulonefritis rápidamente progresiva con semilunas epiteliales. Habitualmente, la biopsia renal muestra cambios proliferativos mesangiales o una glomerulonefritis proliferativa segmentaria y focal, con presencia de depósitos granulares de IgA, IgG, C3 y fibrinógeno, situados preferentemente en el mesangio. Así mismo, la microscopía electrónica revela depósitos electrodensos de localización mesangial y/o subendotelial. Estos hallazgos anatomopatológicos coinciden con los descritos en la nefropatía mesangial IgA o enfermedad de Berger, que para muchos autores constituye una forma monosintomática del síndrome de Schönlein-Henoch. En apoyo de esta hipótesis debe comentarse que en la enfermedad de Berger también se han

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detectado acumulaciones de IgA en vasos dérmicos y gastrointestinales de tejido sano.

Clínica Manifestaciones cutáneas La presencia de púrpura palpable se considera virtualmente condición sine qua non para sentar el diagnóstico. Sin embargo, hasta en un 50% de pacientes puede estar ausente al comienzo de la enfermedad. Como en otras vasculitis leucocitoclásticas, las lesiones se distribuyen preferentemente de forma simétrica por las extremidades inferiores y nalgas. Es frecuente la existencia de edema, no sólo en las zonas afectas por las lesiones purpúricas, sino también en otras regiones como cuero cabelludo, área periorbital y escroto. Manifestaciones articulares En más del 60 % de los casos aparece clínica de artralgia y/o artritis, localizada habitualmente en rodillas y tobillos. Puede preceder al exantema purpúrico en un 25% de pacientes. Casi siempre, la artritis es transitoria y autolimitada y no se acompaña de secuelas. Manifestaciones gastrointestinales Alrededor de un 75% de enfermos expresan semiología gastrointestinal que incluye dolor abdominal cólico, náusea, vómitos y sangrado digestivo oculto. Es infrecuente (5%) la presencia de complicaciones graves como hemorragia masiva alta y/o baja, infarto mesentérico u obstrucción intestinal. Debe considerarse la posibilidad de invaginación intestinal ante todo niño con púrpura de Schönlein-Henoch y dolor abdominal súbito e intenso. Con relación al examen endoscópico, se observan imágenes de hemorragia submucosa y erosiones superficiales que pueden aparecer en cualquier zona del tracto gastrointestinal, principalmente en duodeno. Por otra parte, es preciso tener en cuenta que las manifestaciones digestivas pueden presentarse en un 15%-30% de los casos al inicio de la enfermedad, planteando problemas de diagnóstico diferencial con cuadros de abdomen agudo.

Manifestaciones renales La prevalencia del compromiso renal, objetivado por anomalías del sedimento urinario o de la función renal, oscila entre el 10% y 50% de los casos. Este porcentaje aumenta con la edad, el número de brotes y la existencia de afectación de otros órganos y aparatos. No obstante, la intensidad de las manifestaciones extrarrenales no guarda una relación estrecha con la severidad de la nefropatía. Generalmente, las alteraciones renales se detectan en el transcurso de los tres primeros meses de la aparición de las lesiones cutáneas y consisten, principalmente, en hematuria macro o microscópica, acompañada o no de proteinuria leve. En ocasiones, las manifestaciones renales acontecen meses después de la resolución del cuadro clínico inicial, coincidiendo con una infección de vías respiratorias altas. Es infrecuente el desarrollo de síndrome nefrótico o insuficiencia renal. Se estima que en menos de un 1% de pacientes la nefropatía evolucionará hacia una insuficiencia renal terminal. Otras manifestaciones La implicación clínica por el proceso vasculítico de otros órganos y sistemas es excepcional. Se han comunicado casos aislados de afección del sistema nervioso central (cefalea, encefalopatía difusa, convulsiones) y del aparato respiratorio (pleuritis, hemoptisis e infiltrados pulmonares). Sin embargo, conviene matizar que en la mayoría de los niños se detectan alteraciones subclínicas de la capacidad de difusión de CO que para algunos podría ser un parámetro predictivo de la actividad de la enfermedad.

Evaluación diagnóstica El diagnóstico de púrpura de SchönleinHenoch se fundamenta en el patrón clínico característico y en la biopsia cutánea, que mostrará la existencia de vasculitis leucocitoclástica con presencia, frecuente (>70%) aunque no constante, de depósitos de IgA. La biopsia renal se practicará con finalidad esencialmente pronóstica. También apoya el diagnóstico el aumento de la concentración sérica de IgA, que se detecta en un 50% de casos. Otros datos de laboratorio carecen de especificidad y reflejan el compromiso es-

tructural y/o funcional de los órganos afectados. Debe ponerse en duda esta entidad ante el hallazgo de anticuerpos antinucleares, factor reumatoide, hipocomplementemia, crioglobulinas o anticuerpos anticitoplasmáticos. Los criterios de clasificación de este síndrome vasculítico propuestos por el ARC se exponen en la tabla 3. Con respecto al diagnóstico diferencial, los principales procesos a descartar en el adulto son el lupus eritematoso sistémico y la poliartertis nudosa.

Pronóstico La púrpura de Schönlein-Henoch es habitualmente una enfermedad benigna autolimitada, de duración inferior al mes. Sin embargo, en alrededor del 40% de los pacientes se observan recurrencias en un plazo de semanas o meses despues de la remisión del primer brote, que, por lo general, se resuelven finalmente sin secuelas. El pronóstico a largo plazo es peor en los adultos por la mayor frecuencia y gravedad del compromiso renal, que en un pequeño porcentaje de casos evoluciona hacia la insuficiencia renal progresiva con hipertensión arterial acompañante.

Tratamiento El manejo de estos pacientes es fundamentalmente sintomático. Aunque es práctica usual el empleo de corticoides en enfermos con dolor abdominal severo, su eficacia no ha sido aún probada. Probablemente, uno de los aspectos más controvertidos de la púrpura de Shönlein-Henoch continúa siendo el tratamiento de la afectación renal. A este respecto, es preciso subrayar que no existen ensayos clínicos controlados comparativos de las diferentes medidas terapéuticas propuestas.

TABLA 3 Criterios para la clasificación de la púrpura de Schönlein-Henoch 1. Púrpura palpable 2. Edad de comienzo igual o inferior a 20 años 3. Angina abdominal manifestada por dolor postprandial o diarrea sanguinolenta 4. Presencia de neutrófilos en la pared de arteriolas o vénulas Se requieren la presencia de al menos 2 de los 4 criterios.

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (VIII)

Recientemente se ha comunicado un efecto beneficioso con distintas pautas como la administración de "pulsos" de metilprednisolona, la asociación de esteroides e inmunosupresores, la plasmaféresis y el empleo de gammaglobulina intravenosa. Parece razonable recomendar el uso de corticoides e inmunosupresores y/o plasmaféresis en pacientes con nefropatía severa de comienzo agudo y presencia de semilunas epiteliales.

Crioglobulinemia mixta esencial Definición Las crioglobulinas son inmunoglobulinas que poseen la propiedad de precipitar de forma reversible tras la exposición al frío. La presencia en el suero de estas moléculas en cantidades significativas se relaciona con estados patológicos, denominados crioglobulinemias, cuyas características anatomoclínicas dependen de la composición del crioprecipitado acompañante. En aquellos casos en los que el crioprecipitado es de tipo mixto, formado por la combinación de dos clases de inmunoglobulinas, el cuadro clínico corresponde al de un síndrome vasculítico leucocitoclástico con frecuente expresión sistémica.

Clasificación y asociaciones clínicas Se distinguen clásicamente tres tipos de crioglobulinas sobre la base de la clonalidad e isotipo de las inmunoglobulinas que constituyen el crioprecipitado sérico (tabla 4): Tipo I En este grupo el crioprecipitado está formado exclusivamente por una inmunoglobulina de estructura monoclonal, habitualmente de isotipo IgM o IgG. Engloba al 25% de todos los casos de crioglobulinemia y se presenta en el contexto de un síndrome linfoproliferativo como mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldenström, leucemia linfática crónica o linfoma no Hodgkin. Conviene resaltar que menos de la mitad de estos pacientes re1668

TABLA 4 Clasificación y asociaciones clínicas de las crioglobulinemias Tipo de crioglobulina

Composición

Enfermedades asociadas

Tipo I (monoclonal)

IgM* IgA IgG

Mieloma múltiple Macroglobulinemia de Waldeström Leucemia linfática crónica

Tipo II (mixta) (monoclonal-policlonal)

IgM**-IgG* IgG**-IgG IgA**-IgG

Síndromes linfoproliferativos Conectivopatías: LES, síndrome de Sjögren, artritis reumatoide Esencial o idiopática

Tipo III (mixta) (policlonal-policlonal)

IgM-IgG* IgM-IgG-IgA IgA-IgG

Conectivopatías: LES, síndrome de Sjögren, artritis reumatoide Infecciones: endocarditis bacteriana subaguda, sífilis, toxoplasmosis, lepra, enfermedad de Lyme, virus de Epstein-Barr, citomegalovirus Esencial o idiopática

*Crioglobulina predominante. **Componente monoclonal. LES: lupus eritematosos sistémico.

fieren síntomas relacionados con la presencia de la crioglobulina monoclonal, que, por lo general, se deben a un síndrome de hiperviscosidad por la elevada concentración de la paraproteína y/o a su precipitación intravascular en vasos de pequeño calibre. En consecuencia, las principales manifestaciones son cefalea, alteraciones visuales, hemorragias retinianas, epistaxis, fenómeno de Raynaud y úlceras isquémicas. Un proceso vasculítico propiamente dicho es excepcional en este tipo de crioglobulinemia. Tipo II Su crioprecipitado es mixto, constituido por una paraproteína monoclonal con actividad de factor reumatoide (anti-IgG), habitualmente de clase IgM, y un componente policlonal IgG. Representa aproximadamente el 25%-35% de los casos y se observa principalmente en síndromes linfoproliferativos y conectivopatías. En un grupo muy numeroso no se identifica enfermedad subyacente, calificándose nosológicamente como "esencial". El cuadro clínicopatológico característico de esta variedad de crioglobulinemia es una vasculitis leucocitoclástica por depósito de inmunocomplejos. Tipo III En este tipo el crioprecipitado es también mixto, pero, a diferencia del anterior, todos los componentes son policlonales. Uno de estos componentes, generalmente de clase IgM, se comporta como un factor reumatoide frente a elementos IgG. Se observa en conectivopatías e infecciones y también existe un grupo de casos idiopá-

ticos o esenciales. En conjunto, constituyen el 40%-50% de todas las crioglobulinemias y su sustrato anatomopatológico es, al igual que en la crioglobulinemia tipo II, una vasculitis leucocitoclástica sistémica. Teniendo en cuenta las consideraciones anteriores, podemos diferenciar dos categorías de crioglobulinemias: monoclonal (tipo I) que condiciona un proceso isquémico no inflamatorio de pequeño vaso, y mixta (tipos II y III) que constituye una variedad de vasculitis leucocitoclástica. A su vez, dentro de las crioglobulinemias mixtas se distinguen los casos asociados a otras entidades primarias y los casos idiopáticos o esenciales. Este último subgrupo configura un cuadro vasculítico diferenciado y de evolución crónica, denominado crioglobulinemia mixta esencial, cuyo estudio será el objetivo fundamental de esta sección.

Epidemiología La crioglobulinemia mixta esencial tiene una cierta predilección por mujeres y se presenta frecuentemente en la cuarta y quinta décadas de la vida. Su incidencia se estima en 1 caso por 100.000 individuos y representa aproximadamente una tercera parte de todas las crioglobulinemias mixtas. La crioglobulina en la mayoría de las series suele ser de tipo II.

Etiopatogenia Aunque tradicionalmente este síndrome vasculítico ha sido considerado como esencial o idiopático, los conocimientos acumulados en los últimos años ponen de ma-

VASCULITIS LEUCOCITOCLÁSTICA.VASCULITIS LEUCOCITOCLÁSTICA CUTÁNEA. SÍNDROME DE SCHÖNLEIN-HENOCH. CRIOGLOBULINEMIA MIXTA ESENCIAL

nifiesto de forma concluyente su estrecha asociación con la infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC). En más del 80% de los pacientes se detectan en suero y/o en el crioprecipitado marcadores de infección por el virus C (anticuerpos antiVHC, ARN vírico). Por otra parte, alrededor del 10% de enfermos con infección crónica por el VHC desarrollan un cuadro de crioglobulinemia mixta clásico, generalmente de tipo II. Esta relación etiológica se sustenta además por la remisión del cuadro vasculítico en aquellos casos tratados con interferón (IFN) alfa en los que se consigue negativizar el ARN vírico del suero. En vista del papel etiológico del VHC, sería más correcto eliminar el término "esencial" y denominar esta entidad como crioglobulinemia mixta "asociada al VHC". Por otra parte, los estudios actuales no han establecido ninguna asociación con el virus de la hepatitis B, cuestionando su relación causal sugerida e investigaciones anteriores. En cuanto a la patogenia de la crioglobulinemia mixta, cabe diferenciar dos aspectos, el mecanismo a través del cual se induce la producción de crioglobulinas y, por otra parte, el fenómeno que media el proceso inflamatorio vascular. Con respecto al primero, desconocemos las bases celulares y moleculares que determinan la secreción de dos o más clases de inmunoglobulinas, con la particularidad de que una de las cuales actúa como factor reumatoide o anticuerpo frente a la otra inmunoglobulina. Se presume que tras una estimulación antigénica crónica y la síntesis subsiguiente de anticuerpos dirigidos frente a ese antígeno, se promueve la secreción de anticuerpos antiidiotipos y/o frente al fragmento Fc de la inmunoglobulina inicialmente sintetizada. La activación persistente de estas poblaciones policlonales de linfocitos B autorreactivos (productores de crioglobulinas tipo III), puede condicionar finalmente la expansión de un clon determinado, responsable del componente monoclonal característico de las crioglobulinas tipo II. Con relación al mecanismo inductor del daño vascular, existen evidencias clínicoexperimentales que sugieren la existencia de dos procesos no excluyentes, que son el depósito de complejos de crioinmunoglobulinas en la pared vascular y, por otra parte, su precipitación intraluminal.

Anatomía patológica Las lesiones inflamatorias se localizan principalmente en los pequeños vasos dérmicos y en los capilares de los glomerulos renales. El cuadro histopatológico cutáneo corresponde al de una vasculitis leucocitoclástica que presenta como rasgo peculiar, aunque no patognomónico, la existencia de cúmulos eosinófilos intraluminales que pueden llegar a ocluir la luz vascular. En el glomérulo, los hallazgos son compatibles con una glomerulonefritis proliferativa mesangial difusa o, más frecuentemente, de tipo membranoproliferativa, que se acompaña de depósitos amorfos subendoteliales e intracapilares, compuestos por material de estructura túbulo-fibrilar. Por inmunofluorescencia, se detectan depósitos de inmunoglobulinas en la pared vascular y en el material que ocluye la luz de los vasos dérmicos y capilares glomerulares, que habitualmente son de la misma clase que los componentes del crioprecipitado.

Clínica Un porcentaje considerable de pacientes en los que se detecta concentraciones séricas significaticas de crioglobulinas no desarrollan ninguna semiología vasculítica. El cuadro clínico clásico de la crioglobulinemia mixta, tanto de tipo II como III, consiste en púrpura, artralgia, astenia y glomerulonefritis. La manifestación más común es la púrpura palpable. Suele aparecer por brotes durante años, acompañarse de edema e hiperpigmentación y presentar las mismas características en cuanto a distribución y evolución que las descritas anteriormente en la vasculitis leucocitoclástica cutánea. En algunos casos se complica con necrosis y ulceración cutánea, principalmente en miembros inferiores (fig. 5). Un hallazgo típico es la presencia de fenómeno de Raynaud que sucede en el 50% de los casos. Aproximadamente el 70% de los enfermos padecen artralgias, habitualmente sin sinovitis asociada, de localización en pequeñas y grandes articulaciones. Por lo que se refiere a las manifestaciones renales, su prevalencia oscila entre un 10% a un 50% y el grado de afectación suele ser leve. En general, las alteraciones glomerulares se asocian a la crioglobulinemia mixta tipo II y se expresan por he-

Fig. 5. Úlcera cutánea en pierna. Crioglobulina mixta esencial.

maturia, proteinuria e hipertensión y, rara vez, por síndrome nefrótico o insuficiencia renal aguda o crónica progresiva. Además de estas manifestaciones comunes, el 10%-30% de los enfermos presentan semiología secundaria a lesiones vasculíticas en otros territorios orgánicos como sistema nervioso periférico (neuropatía periférica), tracto gastrointestinal (dolor abdominal) y aparato respiratorio (hemorragia pulmonar). En un 10% pueden detectarse adenopatías. Por otra parte, se estima que en al menos el 50% de los pacientes se observan alteraciones bioquímicas que reflejan un disfunción hepática crónica, con distintos sustratos morfopatológicos. Esta hepatopatía, habitualmente de curso benigno, se relaciona directamente con la infección por el VHC y no con el proceso vasculítico acompañante propiamente dicho.

Diagnóstico El diagnóstico de crioglobulinemia mixta esencial se establece por la combinación de un cuadro anatomoclínico compatible con vasculitis leucocitoclástica, el hallazgo en el suero de crioglobulinas formadas por varios componentes y la exclusión rigurosa de una enfermedad asociada, principalmente un cuadro linfoproliferativo, una enfermedad autoinmune o una endocarditis bacteriana. Para la detección de crioglobulinas, es fundamental que la sangre se recoja en jeringa caliente y se mantenga a 37ºC durante dos horas hasta la obtención del suero. Posteriormente, el suero se incuba 1669

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durante 96 horas a 4ºC y el crioprecipitado resultante se cuantifica y se identifica. Se considerá positiva la detección cuando la concentración de crioglobulinas supera los 0,1-0,2 mg/ml. Es importante que la muestra contenga al menos 20 ml de sangre y se extraiga en ayunas para poder identificar pequeñas cantidades de crioglobulinas y evitar la interferencia de los componentes lipídicos durante la precipitación en frío. Otros datos de laboratorio comunes (>70%) son: aumento marcado de la velocidad de sedimentación, presencia de títulos elevados de factor reumatoide y disminución de los factores iniciales del complemento, sobre todo C´4. En la actualidad, la existencia de marcadores serológicos del virus de la hepatitis C (anticuerpos anti-VHC, ARN vírico) apoya firmemente el diagnóstico de crioglobulinemia mixta esencial.

Pronóstico La crioglobulinemia mixta esencial sigue un curso evolutivo crónico con brotes recurrentes de púrpura y artralgias durante años o décadas, habitualmente sin claro desencadenante o tras traumatismos o exposición al frío. Sobre esta base clínica se pueden desarrollar lesiones viscerales de severidad, cronicidad y recurrencia varia-

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bles, aunque, en general, con escaso compromiso funcional. El pronóstico suele ser bueno.

supresión. La pauta combinada de IFN alfa y rivabirina parece ofrecer expectativas terapéuticas prometedoras.

Tratamiento

BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA

El tratamiento se individualizará en función del grado de afectación visceral. En aquellos pacientes con manifestaciones exclusivamente cutáneas y articulares se instaurarán únicamente medidas sintomáticas. La administración de corticoides asociados a inmunosupresores y/o plasmaféresis se utilizará en aquellos casos con lesiones viscerales significativas, en especial ante la existencia de una nefropatía grave. Sin embargo, no existen ensayos clínicos controlados con ninguno de los procedimientos terapéuticos actualmente indicados. Por otra parte, la estrecha implicación etiológica del VHC ha abierto una nueva línea terapéutica con el IFN alfa, cuyos resultados son aún preliminares y no suficientemente satisfactorios. La administración de IFN alfa suele asociarse a esteroides y, en general, se desaconseja su utilización durante los episodios agudos vasculíticos. La respuesta de la vasculitis crioglobulinémica al IFN alfa sigue un curso muy similar al de la enfermedad hepática, con mejoría significativa inicial en más del 50% de los casos y recurrencia mayoritaria tras su

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