Vasculogénesis posnatal y sarcoma de Kaposi: una hipótesis

Vasculogénesis posnatal y sarcoma de Kaposi: una hipótesis

33.009 NOVEDADES Vasculogénesis posnatal y sarcoma de Kaposi: una hipótesis Ángel Pizarro y Javier Pinilla* Unidad de Lesiones Pigmentadas, Institut...

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NOVEDADES

Vasculogénesis posnatal y sarcoma de Kaposi: una hipótesis Ángel Pizarro y Javier Pinilla* Unidad de Lesiones Pigmentadas, Instituto Madrileño de Oncología. Servicio de Dermatología. Hospital Universitario La Paz. Madrid. *Laboratorio de Inmunocitoquímica de la Hematopoyesis. Servicio de Leucemias. Memorial Sloan Kettering Cancer Center. Nueva York.

Una de las cuestiones aún no resueltas acerca de la patogenia del sarcoma de Kaposi es si su naturaleza es hiperplásica o neoplásica y, en este último caso, cuál es la célula directamente responsable de su desarrollo tumoral1,2. Muchas han sido las propuestas: endotelio vascular sanguíneo, endotelio linfático, célula mesenquimatosa pluripotente, pericito, dendrocito dérmico y miofibroblasto, entre otras3-5. Los estudios con marcadores inmunohistoquímicos no han sido concluyentes hasta ahora y a menudo resultan contradictorios. Puede contribuir a ello el hecho de que en las lesiones proliferen y se acumulen de forma reactiva gran diversidad de células no neoplásicas (aunque ejerzan un importante papel en el mantenimiento y progresión del proceso), lo que dificulta detectar la eventual población verdaderamente neoplásica y establecer los marcadores de estirpe y diferenciación celular que le serían propios (aunque no necesariamente exclusivos). Los estudios con cultivos celulares de las lesiones se encuentran con la misma dificultad y, además, se añade la posibilidad de que las células en cultivo sufran cambios fenotípicos y pierdan o ganen marcadores respecto a los que presentan en la lesión in vivo. La obtención de líneas celulares inmortalizadas a partir de muestras de los pacientes ha resultado hasta ahora extremadamente difícil. Las características fenotípicas de las tres líneas disponibles (KS SKL, KS Y-1 y KS AMM) sugieren que están originadas en una célula endotelial primitiva o muy poco diferenciada1. Una de las características clínicas de esta enfermedad es su inicio multifocal2-4. En algunos pacientes se ha podido demostrar el origen monoclonal de estas lesiones, ya sea mediante técnicas de genética celular y molecular (en relación con la inactivación por metilación de

Correspondencia: Dr. A. Pizarro. Urb. Parque Real, 2-401. 28280 El Escorial. Madrid. Piel 2001; 16: 321-323

uno de los dos cromosomas X en las células de los tejidos de procedencia femenina) o, más recientemente, de virología molecular (en relación con la presencia de células infectadas por el virus herpético humano-8, VHH8)6-9. En otros casos no se ha podido establecer la monoclonalidad8-10, si bien no es descartable que la elevada celularidad reactiva de las lesiones oculte la presencia de una población monoclonal minoritaria no detectable con los métodos disponibles1,8,11. En cualquier caso, la monoclonalidad demostrada en parte de los casos apoya el carácter verdaderamente neoplásico del proceso y obliga a que las hipótesis sobre el origen del sarcoma de Kaposi contemplen esta posibilidad. Sin embargo, esto nos enfrenta con algunas paradojas y situaciones aparentemente contradictorias. Si asumimos la posible naturaleza neoplásica de la enfermedad hemos de reconocer que su presentación multifocal implica aceptar que la fase metastásica del proceso debe ocurrir de forma prácticamente simultánea a su inicio en algún punto del organismo (p. ej., en algún punto de la piel de aquellos pacientes cuyos casos se inician con lesiones cutáneas)2,3. Esto se contradice con los esquemas generalmente aceptados de progresión tumoral, que asumen que la adquisición de competencia metastásica no aparece en los estadios iniciales del proceso, sino que es el resultado final del mismo. Llegados a este punto es importante reflexionar acerca de lo que conocemos hoy sobre la formación de nuevos vasos en los organismos adultos. Hasta hace pocos años se consideraba que este proceso sólo podía ocurrir a partir de brotes originados en los vasos preexistentes, proceso conocido como angiogénesis12. El endotelio que recubrirá dichos vasos debe proceder necesariamente de la expansión de los elementos celulares presentes en los vasos preexistentes. El concepto de angiogénesis tiene importantes implicaciones en biopatología tumoral, pues supone que un tumor en crecimiento debe ser capaz de vascularizarse a partir de los vasos presentes previamente en su punto de origen o en su inmediata vecindad. A su vez, para una lesión tumoral de estirpe endotelial implica que su origen debería situarse en algún punto de la red vascular preexistente, pues en un organismo adulto no existiría otra fuente de células endoteliales ajena a los propios vasos ya formados. De hecho, buena parte de los modelos propuestos sobre la patogenia del sarcoma de Kaposi hacen referencia a cómo podría transformarse in situ una célula endotelial normal en la célula fusiforme potencialmente neoplásica que caracteriza a este proceso2,3,7,13. Resulta obvio que el principal problema de este enfoque angiogénico reside en explicar cómo puede ocurrir este proceso desde el principio de forma clonal y simultánea en multitud de lesiones. Al menos en los pacientes donde sí ha podido demostrarse la monoclonalidad, esta simultaneidad de hechos es simplemente imposible7. Para reconciliar la realidad clínica observada con la monoclonalidad deberíamos invocar la hipotética (y en nuestra opinión, improbable) existencia de una única lesión inicial (en general, desapercibida) que fuese una fuente extraordi-

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nariamente precoz y poderosa de metástasis, aun cuando estuviera situada en la posición más incipiente del espectro clinicopatológico del sarcoma de Kaposi. Este escenario paradójico y contradictorio puede ser explicado de una forma más coherente si reconsideramos cómo se forman los vasos en embriones y adultos. En el embrión los vasos nuevos se forman por dos mecanismos diferentes: vasculogénesis (a partir de células endoteliales progenitoras, en ausencia de vasos preexistentes) y angiogénesis (por expansión del árbol vascular preexistente)12. Durante mucho tiempo se ha considerado que la vasculogénesis era exclusiva del período embrionario. Sin embargo, en 1997 Asahara et al14 demostraron la existencia de progenitores circulantes de células endoteliales en el adulto, capaces de incorporarse a los puntos de neoformación vascular a través de un proceso de vasculogénesis. Estas células expresan el antígeno CD34 y es especialmente relevante destacar que su origen no se sitúa en ningún punto del árbol vascular preexistente sino en la médula ósea14-16. Su producción y liberación a la circulación aumenta en respuesta a la isquemia tisular, a ciertas citocinas y a factores de crecimiento (entre ellos, el factor de crecimiento del endotelio vascular)17,18. La demostración de que los organismos adultos pueden formar vasos tapizados en parte o en su totalidad por células endoteliales no originadas en los vasos preexistentes sino en la médula ósea (vasculogénesis del adulto) nos ofrece un escenario que permite sugerir un nuevo marco teórico para resolver muchas de las paradojas y contradicciones que rodean al origen del sarcoma de Kaposi. La hipótesis básica que proponemos es que este origen bien puede situarse en las células circulantes progenitoras del endotelio de origen medular, responsables de la vasculogénesis del adulto. De esta forma, es fácil reconciliar la idea del origen clonal del proceso (al menos en aquellos casos donde esto ha podido ser demostrado) con el inicio multifocal de las lesiones. Ya no resulta necesario postular la existencia de ninguna lesión cutaneomucosa, ganglionar o visceral como punto de partida del proceso y fuente poderosa de metástasis. Más bien se trataría de la expansión clonal de una población de células progenitoras de endotelio cuyo nicho normal se situaría en la médula ósea y desde donde se liberarían hacia el torrente circulatorio para desencadenar de forma periférica una forma patológica tumoral de vasculogénesis del adulto. Algunos factores ligados al microambiente y a la microcirculación en diferentes órganos y tejidos, así como en distintas regiones anatómicas, podrían modular la tumorogenicidad de estas células y su capacidad para asentarse en puntos concretos del organismo, interaccionar con otros tipos celulares, proliferar ellas mismas e inducir la proliferación reactiva de muchas otras células (incluyendo la proliferación del endotelio preexistente, entonces ya sí por un mecanismo angiogénico). La cantidad y calidad de la respuesta inmune, así como la presencia in situ de factores provasculogénicos y proangiogénicos (incluyendo la proteína retroviral Tat) ejercerían un papel en el número, distribución y velocidad de crecimiento de

las lesiones. Sobre la operatividad de esta última fase del proceso existen actualmente pocas dudas1-3,13,19. La primera fase del proceso ha sido previamente sugerida también por otros autores, aunque sin invocar con claridad que el progenitor endotelial circulante fuera una célula originaria de la médula ósea con capacidad vasculogénica7,19,20. Ya hemos señalado que existen muchos datos contradictorios con respecto a los marcadores de estirpe y diferenciación celular expresados por la hipotética célula neoplásica del sarcoma de Kaposi, tanto en las lesiones in situ como en los cultivos celulares3-5. La hipótesis aquí propuesta permite también ofrecer una respuesta a este hecho, pues parece existir una enorme plasticidad fenotípica en estas células circulantes progenitoras de endotelio, que pueden diferenciarse por ejemplo hacia células endoteliales maduras, hacia pericitos y hacia células de músculo liso21. No es sorprendente que según las condiciones del microambiente tumoral o del cultivo celular se puedan obtener resultados aparentemente contradictorios respecto a la naturaleza última de la célula que origina el sarcoma de Kaposi. Para sostener la hipótesis que proponemos es especialmente relevante constatar que en la sangre periférica de los pacientes con sarcoma de Kaposi se detecta una población celular que expresa el marcador CD34, adquiere una morfología fusiforme en cultivo, es capaz de inducir neoformación vascular en modelos experimentales y es portadora de la infección por el VHH820,22,23. Tenemos así reunidos en un escenario coherente al posible agente viral oncogénico causante del proceso y a una población celular específica susceptible de ser infectada por el virus e iniciar en un momento dado una expansión clonal, distribuyéndose por vía hemática hacia diferentes puntos del organismo donde ciertos factores locales permitirían o impedirían su asentamiento y la formación de lesiones. Es importante señalar que ciertas células con características fenotípicas similares se encuentran también en la sangre de los controles sanos, aunque en cantidad inferior a la detectada en los pacientes con sarcoma de Kaposi20,22. Es decir, no es necesario invocar la existencia de una lesión inicial de sarcoma de Kaposi de la que partirían estas células hacia el torrente sanguíneo para justificar su presencia en el mismo. Los datos disponibles nos permiten especular con la hipótesis contraria ya expuesta: una célula originaria de la médula ósea, presente de forma normal en la sangre periférica y con capacidad vasculogénica puede ser infectada por el VHH-8 e iniciar una expansión clonal, siendo el origen de todas y cada una de las lesiones cutáneas o extracutáneas que aparecen al inicio de la enfermedad. Resulta obvio que un punto crítico a estudiar en el futuro para aceptar o refutar esta hipótesis (en su totalidad o en parte) será evaluar hasta qué punto existe una relación directa entre las cuatro poblaciones celulares básicas que protagonizarían la secuencia patogénica que proponemos: las células circulantes progenitoras de endotelio de origen medular, un subgrupo de células circulantes CD34 positivas de morfología fusiforme suscepti-

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bles de ser infectadas por el VHH-8, las células fusiformes supuestamente neoplásicas presentes en las lesiones (y probablemente minoritarias en las mismas, entremezcladas con otras células fusiformes y no fusiformes de origen reactivo) y las líneas celulares inmortalizadas procedentes de muestras de sarcoma de Kaposi. El reconocimiento del fenómeno de vasculogénesis en organismos adultos (o al menos de una adaptación del mismo a la fisiología vascular del adulto, consistente en la neoformación de vasos tapizados en parte o en su totalidad por endotelio de origen medular) puede tener importantes y sorprendentes implicaciones fisiopatológicas y terapéuticas12,16, aparte de lo ya esbozado en relación con el sarcoma de Kaposi. Así, existen evidencias de que los órganos trasplantados pueden convertirse en quimeras endoteliales, con sus vasos recubiertos por endotelio procedente tanto del donante (su endotelio original) como del receptor (por vasculogénesis)24. Los receptores de trasplante alogénico de médula ósea también podrían ver sus vasos parcialmente recubiertos por endotelio originado en la médula del donante15,25. Estos hechos pueden tener relevancia para comprender algunos de los mecanismos implicados en los fenómenos de tolerancia y rechazo, así como para su manejo terapéutico. Recientemente se ha descrito en pacientes con leucemia mieloide crónica (LMC) que los vasos pueden ser colonizados por células endoteliales de origen medular que portan la misma alteración genética que las células leucémicas (la translocación 9;22 o cromosoma Filadelfia)25. Esta alteración habría surgido probablemente en un hemangioblasto medular, célula muy primitiva capaz de diferenciarse tanto hacia progenitores del endotelio como hacia progenitores del resto de células sanguíneas. Éste es un excelente ejemplo de que el mecanismo básico propuesto para explicar el origen del sarcoma de Kaposi en este trabajo (colonización parcial y multifocal de los vasos sanguíneos por un clon endotelial originado en un único precursor medular, completamente ajeno al endotelio maduro de los vasos preexistentes) es operativo en seres humanos, si bien en el caso de la LMC la alteración oncogénica no tendría expresividad fenotípica en forma de proliferación tumoral en las células de estirpe endotelial. Desde un perspectiva terapéutica, es interesante señalar que los progenitores circulantes del endotelio son más sensibles al efecto inhibidor de algunos factores antiangiogénicos (y probablemente antivasculogénicos) que las células endoteliales maduras26. Recientemente se ha descrito la utilidad del uso de células circulantes progenitoras de endotelio capaces de generar actividad citotóxica hacia sus células vecinas gracias a una manipulación genética previa, colonizan áreas de neoformación vascular tumoral e impiden el crecimiento de los tumores27. Ambas líneas de trabajo podrían ser explotadas en la investigación terapéutica del sarcoma de Kaposi si se demuestra que los fenómenos de vasculogénesis están implicados en su desarrollo.

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