WITHDRAWN: Historique de l’immunothérapie. Changement de paradigme ?

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Pour citer cet article : Fridman WH.. Historique de l'immunothérapie. Changement de paradigme ? Bull Cancer (2016), http://dx. doi.org/10.1016/j.bulcan.2016.01.013 Bull Cancer 2016; //: ///

Synthèse

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Historique de l'immunothérapie. Changement de paradigme ? Wolf Hervé Fridman

Reçu le 14 janvier 2016 Accepté le 17 janvier 2016 Disponible sur internet le :

Université Paris Descartes, centre de recherche des Cordeliers, UMRS 1138, 15, rue de l'École-de-Médecine, 75005 Paris, France [email protected]

Mots clés Histoire Immunothérapies Cancers

Keywords History Immunotherapies Cancers

Résumé Née à l'aube du XXe siècle avec les injections intratumorales de bactéries par W.B. Coley, l'immunothérapie s'est constituée sur le corpus des théories de la surveillance immunitaire en 1957, modifié par R.D. Schreiber en 2004. Les avancées des connaissances et des technologies ont permis son efficacité et son expansion au XXIe siècle où elle s'impose comme le 4e et le plus important pilier du traitement des cancers.

Summary History of immunotherapy. Paradigm change? Born at the dawn of the 20th century with W.B. Coley's intratumoral injections of bacteria, cancer immunotherapy was built on the corpus of the immune surveillance theory in 1957, modified by R.D. Schreiber in 2004. Scientific knowledge and technological advances have allowed it to become efficacious and to expand in the 21st century as the 4th and most important pillar of cancer treatment.

Introduction L'immunothérapie est la dernière révolution dans la prise en charge thérapeutique des patients atteints de maladies cancéreuses. Révolution récente, mais concept ancien, l'immunothérapie des cancers est née de la conjonction d'observations cliniques et de démarches expérimentales découlant de la théorie de la surveillance immunitaire. Au cours du XXe siècle, l'immunothérapie des cancers a suscité de nombreux espoirs et enthousiasmes, en général suivis de désillusions qui ont fait douter non seulement de son efficacité mais aussi de l'existence même d'une immunité antitumorale. Même s'il était injuste de dénier tout progrès de la prise en charge des cancers par les

immunothérapies, les quelques thérapeutiques efficaces étaient soit accompagnées de toxicités majeures comme les greffes de cellules souches hématopoïétiques (CSH) dans les hémopathies malignes ou de l'interleukine-2 (IL-2) et de l'interféron-a (IFNa) dans les cancers du rein et les mélanomes. Elles étaient réservées à des indications restreintes comme le BCG dans les cancers superficiels de la vessie. Depuis 15 ans, un changement de paradigme s'est opéré avec les observations expérimentales du groupe de R.D. Schreiber dans des souris immuno-incompétentes ayant abouti à un changement de paradigme de la théorie de la surveillance immunitaire, puis des observations cliniques ayant établi la valeur pronostique de

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tome xx > n8x > xx 2016 http://dx.doi.org/10.1016/j.bulcan.2016.01.013 © 2016 Société Française du Cancer. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

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l'infiltrat immunitaire intratumoral de type adaptatif démontrant l'existence d'une immunité anticancéreuse. Les avancées de la connaissance du système immunitaire avec la découverte des check-point inhibitors (CKI) et des techniques de clonage moléculaire et cellulaire identifiant des antigènes spécifiques des tumeurs et la production de cellules T et d'anticorps spécifiques de ces antigènes ont fait le reste, permettant à l'immunothérapie de devenir le 4e, et le plus prometteur, pilier du traitement des cancers. L'histoire de cette aventure est décrite ci-dessous et illustrée dans la figure 1.

Naissance de l'immunothérapie : les observations de William B. Coley William B. Coley était un orthopédiste américain qui travaillait au New York Cancer Hospital de New York, qui fait partie aujourd'hui du Memorial Sloan-Kettering Cancer Center. À la suite du décès d'une de ses patientes d'un cancer osseux, William Coley se plongea dans les archives de son hôpital et y trouva le cas d'un patient atteint de sarcome dont la tumeur avait régressé à la suite d'une injection aiguë de Streptococcus pyogenes. Une étude bibliographique lui apprenant que d'autres cas de ce type avaient été rapportés, Coley décida d'injecter des préparations de streptocoques directement dans les tumeurs [1]. Il est difficile aujourd'hui d'interpréter ces résultats : d'indiscutables régressions étaient accompagnées d'infections aiguës et de toxicités non négligeables même lorsque des bactéries tuées étaient utilisées. Cette démarche thérapeutique, considérée comme l'acte fondateur de l'immunothérapie des cancers, bien qu'abandonnée aujourd'hui, a cependant eu des conséquences

majeures. Sur le plan conceptuel, Coley a établi l'immunothérapie comme une possibilité à considérer dans le traitement des cancers. Sur le plan fondamental, elle a permis la découverte du tumor necrosis factor (TNF), facteur sérique induit par les endotoxines bactériennes et pouvant faire régresser des sarcomes et autre tumeurs (mais aussi la cachexie et le choc septique) [2]. Le TNF a été aussi utilisé pour traiter des mélanomes des membres par circulation extracorporelle. Enfin, les nombreuses tentatives de répéter et d'améliorer les traitements initiés par William B. Coley ont abouti au traitement, toujours utilisé, de cancer superficiel récidivant de la vessie par le BCG.

De la surveillance immunitaire à la théorie des 3 E Parallèlement aux observations cliniques de Willam Coley et aux tentatives d'immunothérapie de lui-même et des successeurs, un corpus théorique a été élaboré qui a longtemps constitué le fondement des démarches modernes d'immunothérapie. Introduite par Paul Erlich au début du XXe siècle, la théorie de la surveillance immunitaire a été codifiée par Lewis Thomas et Mc Farlane Burnett en 1957 [3,4]. Cette théorie postule que, sous l'effet de modifications génétiques somatiques, des cellules sont transformées en cellules potentiellement cancéreuses. Les tumeurs naissantes sont reconnues comme « non-soi » par le système immunitaire de l'hôte qui les élimine avant qu'elles ne se développent. Un cancer n'apparaît que lorsque le système immunitaire de l'hôte est inefficace ou dépassé. L'incidence plus élevée de cancers chez des individus immunodéprimés a souvent été considérée comme un argument

Figure 1

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La flèche de l'immunothérapie des cancers

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établissant un nouveau paradigme : la réaction immunitaire plus que la classification TNM conventionnelle prédit l'évolution clinique du patient. Ces travaux ont amené Hanahan et Weinberg à ajouter l'échappement au système immunitaire comme nouveau hallmark du cancer [13]. De façon plus importante, ils sont le fondement des immunothérapies efficaces, qui se sont développées de façon exponentielle depuis 5 ans et qui visent à moduler l'environnement immunologique des tumeurs. Les approches sont diverses mais toutes visent à créer ou amplifier une réaction immunitaire adaptative cytotoxique reconnaissant des antigènes tumoraux au sein de la tumeur.

Substituer une réaction immunitaire déficiente La greffe de moelle allogénique a été la première immunothérapie efficace de cancers humains, en particulier les leucémies et les lymphomes. Réalisée pour la première fois par E. Donnall Thomas à New York en 1957, et avec succès par Georges Mathé en 1963 à Villejuif, elle a été systématisée et a commencé à connaître des succès thérapeutiques durables au cours des années 1970 [14]. Son principe repose sur l'injection de moelle osseuse d'un individu sain à un patient leucémique dont les cellules hématopoïétiques ont été détruites. Les cellules souches hématopoïétiques greffées s'éduquent vis-à-vis d'antigènes portés par les cellules leucémiques et les détruisent. Les greffes de moelle peuvent être remplacées par des greffes de cellules souches hématopoïétiques (CSH) purifiées du sang périphérique ou encore du sang du cordon. Thérapie efficace des hémopathies malignes et non des cancers solides (E. Donnall Thomas a été récompensé par le Prix Nobel en 1990), la greffe de moelle ou de CSH allogéniques est accompagnée de toxicité majeure car les lymphocytes T du greffon s'éduquent aussi vis-à-vis des antigènes d'histocompatibilité du receveur créant une réaction de greffon contre l'hôte (GVH) en plus de la réaction du greffon anti-leucémie (GVL). Cette toxicité fait que les greffes de moelle sont réservées à des patients jeunes pouvant la supporter. Le succès des greffes de moelle dans les leucémies et les lymphomes, et le fait que les cellules thérapeutiques en soient les lymphocytes T, ont conduit à utiliser directement ces dernières dans le traitement des cancers. Steven Rosenberg a été le premier en 2008 à cultiver des lymphocytes infiltrant les tumeurs (tumor infiltrating lymphocytes [TIL]) à partir de mélanomes, en présence du facteur de croissance des lymphocytes T, l'IL-2, et les a réinjectés aux malades. Cette thérapie cellulaire autologue, ne présentant pas les toxicités des greffes de moelle allogéniques, a permis d'obtenir des réponses complètes durables dans les mélanomes métastatiques [15] et d'autres cancers solides. Cette approche, bien qu'efficace, nécessite d'avoir accès à la tumeur du patient et de cultures ex vivo de plusieurs semaines. Elle est donc lourde mais a démontré l'efficacité d'une thérapie cellulaire antitumorale utilisant des lymphocytes

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clinique fort en faveur de cette théorie. La théorie de la surveillance immunitaire souffre cependant d'un problème conceptuel majeur : c'est l'absence de cancer, par définition non détectable, qui démontre le bien-fondé de la théorie. Au cours du demi-siècle qui a suivi l'énoncé de la théorie, de nombreux contempteurs l'ont remise en question et à la fin des années 1990, l'existence même d'une immunité antitumorale suscitait des doutes chez de nombreux médecins et scientifiques, au point qu'elle n'est pas considérée en 2000 sur les hallmarks du cancer [5]. C'est alors que le développement des techniques d'invalidation ciblée de gènes a permis la création de souris totalement immuno-incompétentes. Le groupe de Robert D. Schreiber a démontré que ces souris développaient spontanément des cancers, sans aucune autre manipulation, établissant le fait que l'absence de système immunitaire favorisait l'apparition de tumeurs bénignes et malignes. Des tumeurs croissant dans des souris immuno-incompétentes étaient rejetées lorsqu'elles étaient greffées à des souris immunocompétentes alors que des tumeurs moins fréquentes, qui avaient pu naître des souris immunocompétentes, n'étaient pas rejetées indiquant qu'elles avaient opéré les modifications nécessaires pour échapper à l'attaque immunitaire de l'hôte. Robert Schreiber propose alors de substituer à la théorie de la surveillance immunitaire celle des 3 E : une première phase d'élimination pendant laquelle des cellules cancéreuses naissantes sont éliminées par la réaction immunitaire. Sous la pression de cette dernière, les cellules cancéreuses non éliminées subissent un programme d'édition qui permet à la tumeur de vivre un état d'équilibre avec la réaction immune. Enfin, par modifications successives, certaines cellules tumorales échappent à la surveillance immunitaire, croissent et envahissent l'hôte porteur de tumeur [6]. Parallèlement à ces études expérimentales, confirmées dans une vaste collection de souris invalidées pour différents gènes immunitaires, des études établissant l'impact de la composition immunitaire du micro-environnement tumoral comme facteur pronostique majeur dans les cancers humains ont contribué au changement de paradigme, plaçant la réaction immune antitumorale au centre des mécanismes de contrôle de l'évolution des cancers. Initiée par une étude dans les cancers de l'ovaire publiée en 2003 par G. Coukos [7], l'étude princeps a été effectuée par Jérôme Galon, Franck Pagès et Wolf-Hervé Fridman dans le cancer colorectal. Ces auteurs ont démontré que la densité des infiltrats des lymphocytes T mémoire, à orientation Th1 et cytotoxique dans le centre et la marge d'invasion des tumeurs était le plus fort facteur pronostique pour la survie sans récidive et la survie globale des patients [8,9]. L'impact de l'infiltrat immunitaire est trouvé non seulement dans les tumeurs primitives mais aussi dans les sites métastatiques [10], ce qui est essentiel pour l'immunothérapie des cancers généralisés. Ces observations ont été confirmées par d'autres auteurs dans de nombreux cancers (revue dans [11] et [12])

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T. L'étape suivante a consisté à purifier les lymphocytes T du sang périphérique des patients et à y introduire un récepteur reconnaissant un antigène tumoral. Ainsi, tous les lymphocytes T, en plus de leur spécificité propre, reconnaissent les cellules malignes. Ils sont alors réinjectés au patient. Cette technique appelée chimeric antigen receptor T (CART) a connu des succès impressionnants dans le traitement des leucémies [16] et autres cancers. Des traitements « à la carte » sont tentés après identification des antigènes de chaque tumeur chez un patient. Il s'agit d'une avancée majeure dont l'utilisation voit des tentatives de simplification en créant des CART allogéniques dont le récepteur propre a été délété pour éliminer la GVH et qui pourraient donc devenir un véritable produit pharmaceutique, une préparation pouvant être utilisée pour traiter des patients différents. Avec moins de succès à ce jour, des tentatives de traitements utilisant des cellules natural killer (NK) sont à l'essai.

Activer la réaction immune antitumorale

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Les tentatives d'activer une réaction immunitaire présumée présente mais trop faible descendent en ligne directe des observations de Coley et de ses essais d'immunothérapie à base de bactéries tuées. L'utilisation de bactéries ou d'extraits bactériens comme immunostimulants généraux a, à l'exception du BCG dans les cancers superficiels récidivants de la vessie, produit des résultats trop hétérogènes et des toxicités inutiles pour s'établir comme thérapies du cancer. La découverte des cytokines activatrices des lymphocytes T a abouti, au cours des années 1980, au développement de thérapeutiques efficaces dans certains cancers. Ainsi, l'IFNa a été utilisé avec un certain succès dans le traitement des leucémies de myélomes ou de mélanomes. L'interleukine-2 à forte dose a induit des régressions spectaculaires de mélanomes et de cancers du rein [17] mais au prix d'une toxicité majeure, ressemblant à une GVH, qui en a fait progressivement abandonner l'utilisation. L'utilisation d'autres cytokines, comme l'IL-12, a été abandonnée pour raison de toxicité. Des approches plus spécifiques ont été menées, usant à vacciner les patients avec des antigènes de leur tumeur. De nombreux antigènes ont été utilisés (protéines virales dans les cancers du col de l'utérus, antigènes carcino-embryonnaires dans les cancers du côlon, antigènes « cancer testis » cancer testés dans les mélanomes et les cancers du poumon. . .), introduits dans de nombreux vecteurs (virus, bactéries, cellules dendritiques. . .) en y associant de nombreux adjuvants (émulsions huilées, GMCSF, IL-2. . .) avec des résultats souvent décevants. Néanmoins, le succès du traitement du cancer de la prostate métastatique avec des cellules dendritiques autologues pulsées avec un antigène prostatique encourage à poursuivre les tentatives de vaccination thérapeutique probablement en association avec des inhibiteurs de check-point.

Développer la réaction immunitaire : les check-point inhibitors (CKI) La meilleure connaissance de la physiologie du système immunitaire a permis d'identifier des molécules de la membrane des lymphocytes en particulier des lymphocytes T qui bloquent leur activation. Elles sont exprimées sur les lymphocytes qui s'épuisent au cours d'une réaction prolongée comme dans des infections chroniques et des cancers. Ces check-point inhibitors (CKI) sont présents sur les lymphocytes T qui infiltrent les cancers, ainsi que leurs ligands exprimés sur les cellules présentatrices d'antigène et les cellules tumorales [18]. L'utilisation d'anticorps bloquant l'interaction d'un CKI avec son ligand est en train de révolutionner les traitements des cancers en induisant des réponses complètes et durables chez des patients atteints de cancers extrêmement agressifs comme les mélanomes, les cancers du poumon et de nombreux autres. C'est à James P. Allison, Prix Lasker 2015, que revient le mérite d'avoir porté cette thérapeutique depuis des expériences chez les souris jusqu'aux premiers essais chez l'homme. CTLA-4, identifié par Pierre Golstein dans les années 1985, est une molécule qui apparaît à la membrane des lymphocytes T activés et, après liaison à son ligand exprimé sur des cellules présentatrices d'antigène, bloque l'activation lymphocytaire. Un anticorps anti-CTLA-4 interrompt cette liaison et « libère » les lymphocytes T au sein des tumeurs permettant au patient de rejeter son cancer [18]. L'essai pivotal, qui a permis l'enregistrement du premier anticorps anti-PD1 (ipilimumab), a été publié en 2010 [19]. Les anticorps anti-CTLA-4 induisent des survies de plusieurs années chez des patients atteints de cancers métastatiques dont l'espérance de vie était de quelques mois. Néanmoins, CTLA-4 étant un CKI très proximal dans l'activation des lymphocytes T, son blocage entraîne des syndromes auto-immunes dont certains peuvent être graves ou invalidants. Le second CKI ciblé, ainsi que son ligand PDL-1, est PD1. Identifié par Tasuku Honjo dans les années 1990, il est exprimé dans des lymphocytes T activés dans les tissus qui peuvent exprimer les ligands PDL-1 et PDL-2. Son blocage soit par des anticorps antiPD1 ou ses ligands PDL-1, voire PDL-2, induit donc moins d'autoimmunité systémique. Il représente peut-être la plus forte avancée dans le traitement des cancers avec des réponses tumorales et des survies longues, voire des guérisons dans de nombreux cancers (cancers du poumon, de la vessie, lymphome de Hodgkin, mélanomes, cancers du rein, cancers du côlon hypermutés, etc.) [20]. CTLA-4 et PD1 ne sont que les premiers d'une longue liste de CKI, certains inhibiteurs (LAG-3, TIM3. . .), d'autres activateurs (CDI37, OX40. . .) dont le ciblage, en combinaison avec les précédents, ouvre des possibilités infinies de traitements adaptés au cancer de chaque patient. Ces approches de CKI ont cependant un frein : elles nécessitent que les cellules tumorales expriment des antigènes reconnus

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par les lymphocytes T intratumoraux, ce qui est le cas dans des cancers ayant de nombreuses mutations somatiques comme les mélanomes, les cancers pulmonaires des fumeurs, certains cancers coliques ou autres avec des défauts dans les enzymes de réparation de l'ADN. Ce sont d'ailleurs les cancers dans lesquels les anticorps anti-CTLA-4 ou anti-PD-1 sont efficaces. Dans les autres cas, il sera nécessaire de trouver des approches différentes.

Rendre les cancers immunogéniques Si une tumeur n'est pas reconnue par le système immunitaire du patient, il est possible de la rendre immunogénique par des thérapies adaptées. Guido Kroemer et Laurence Zitvogel ont défini le concept de mort immunogénique induite par certaines thérapies conventionnelles [21]. Des chimiothérapies, à base d'anthracyclines ou d'oxaliplatine, des radiothérapies, des photothérapies induisent une apoptose des cellules tumorales qui, par un mécanisme impliquant l'exposition membranaire de la calréticuline et l'activation des cellules dendritiques intratumorales aboutit à l'éducation et l'activation des lymphocytes T antitumoraux qui peuvent contrôler la tumeur. Des travaux récents indiquent

que des anticorps dirigés contre les cellules malignes, comme les anticorps anti-CD20 ou anti-HER-2 pouvaient eux aussi induire une mort immunogénique via la mobilisation de cellules NK aboutissant à l'activation d'une réponse de lymphocytes T cytotoxiques mémoire vis-à-vis de la tumeur [22].

Synthèse

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Conclusion En un siècle, l'immunothérapie des cancers, partie d'observations disparates, est devenue le quatrième, et peut-être le plus important, pilier du traitement des cancers. Non seulement les réponses tumorales mais la guérison des patients métastatiques sont en ligne de mire des immunothérapies. Elles ont déjà changé, et vont durablement changer, la prise en charge des patients atteints de cancer. Remerciements : ce travail a été subventionné par l'Inserm, l'université Paris Descartes, l'université Pierre-et-Marie-Curie, le SIRIC-CARPEM, le Labex Immuno-Oncologie. Déclaration de liens d'intérêts : consultant à LFB, Pierre Fabre médicaments, Servier, Sanofi, Sandoz, Curretech, OsePharma, Effranat et Kephren.

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