Xerodermia pigmentosa

Xerodermia pigmentosa

 E – 98-660-A-10 Xerodermia pigmentosa M. Zghal, B. Fazaa, S. Abdelhak, M. Mokni La xerodermia pigmentosa (XP) es una genodermatosis que se manifies...

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Xerodermia pigmentosa M. Zghal, B. Fazaa, S. Abdelhak, M. Mokni La xerodermia pigmentosa (XP) es una genodermatosis que se manifiesta por alteraciones cutaneooculares fotoinducidas y cánceres cutáneos. A estas manifestaciones se a˜ nade a veces una afectación neurológica. Esta enfermedad se asocia a un déficit de los genes del sistema de reparación por escisión-resíntesis de los nucleótidos (reparación por escisión de nucleótidos o NER, de nucleotide excision repair) en los siete primeros grupos genéticos (A-G) y a una anomalía de los genes de la transcripción para el octavo grupo (xerodermia pigmentosa variante, XPV). Los carcinomas cutáneos son los cánceres más frecuentes. Pueden comenzar desde la infancia. Los melanomas suelen ser múltiples en la XP. Su incidencia está subestimada debido a la frecuencia de regresiones espontáneas. El aspecto clínico se caracteriza por un polimorfismo de las lesiones, con una discromía típica. En la mayoría de los casos, permite establecer el diagnóstico. El estudio de las capacidades de resíntesis del ácido desoxirribonucleico (ADN) (síntesis no programada de ADN o unscheduled DNA synthesis, UDS) y la supervivencia celular tras la exposición a radiación ultravioleta (UV) serían la exploración de referencia para el diagnóstico biológico. En la actualidad, tienden a sustituirse por las nuevas técnicas de biología molecular con las que se buscan las mutaciones genéticas de la enfermedad. Estas técnicas son muy útiles para la identificación de los pacientes heterocigotos y para el diagnóstico prenatal. La fotoprotección es la medida preventiva esencial. Los pacientes deben evitar cualquier exposición a los rayos solares y a las fuentes artificiales que emitan UV. Varios métodos terapéuticos modernos engrosan el arsenal terapéutico para destruir los tumores cutáneos, como el imiquimod y la fototerapia dinámica (FTD). Estos métodos son útiles para eliminar los tumores iniciales, a la vez que se conserva la piel sana. La cirugía y la criocirugía son los métodos más adecuados para tratar los tumores cutáneos en los ni˜ nos. La quimioterapia podría ser una alternativa para los tratamientos de los queratoacantomas y de los carcinomas epidermoides (CE). La criocirugía puede asociarse a otros tratamientos para destruir los CE del hemilabio. El tratamiento de estos pacientes en centros de referencia, así como la intervención de las asociaciones de apoyo a las familias han permitido mejorar la calidad del tratamiento y retardar la evolución de la enfermedad. © 2014 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.

Palabras clave: Xerodermia pigmentosa; Carcinomas basocelulares; Carcinomas epidermoides; Melanoma; Síndrome NER; Fotoprotección; Fotodermatosis

Plan ■

Introducción

2



Epidemiología

2



Patogenia Características celulares Características genéticas Carcinogénesis

2 2 2 4

EMC - Dermatología Volume 48 > n◦ 4 > diciembre 2014 http://dx.doi.org/10.1016/S1761-2896(14)69294-3



Aspectos clínicos Manifestaciones cutáneas Manifestaciones oftalmológicas Manifestaciones neurológicas Asociación a neoplasias internas

5 5 7 8 10



Formas clínicas Formas clásicas Formas particulares

10 10 10



Diagnóstico

10

1

E – 98-660-A-10  Xerodermia pigmentosa ■

Tratamiento Diagnóstico precoz de la enfermedad Fotoprotección Detección de las lesiones cancerosas y precancerosas Repetición de las pruebas de laboratorio Tratamiento de las lesiones cancerosas y precancerosas Tratamiento oftalmológico y neurológico Reducción del número de nuevos casos Perspectivas de futuro

se agrupan bajo el nombre de síndrome NER: la XP, el síndrome de Cockayne y la tricotiodistrofia [6–8] .

10 11 11 11 11 11 12 12 12

Características celulares A escala celular, las anomalías de reparación del ADN pueden demostrarse, bien de forma global mediante la evaluación de la supervivencia celular tras la irradiación con UV o bien de forma específica por el estudio de las capacidades de resíntesis del ADN [6] .

Supervivencia celular

 Introducción

La irradiación de fibroblastos con dosis crecientes de UV permite determinar la dosis letal [7] , que corresponde a la dosis responsable de la muerte del 50% de las células en cultivo. Esta dosis siempre es más baja cuanto más grave es la forma clínica (Fig. 1A). En la XP variante, la incubación de las células en presencia de cafeína reduce el valor de la dosis letal (Fig. 1B). Este criterio puede emplearse para el diagnóstico biológico de esta forma.

La xerodermia pigmentosa (XP) es una afección incapacitante, hereditaria, descrita inicialmente por Kaposi en 1870 [1, 2] . Esta enfermedad se manifiesta por alteraciones cutáneas fotoinducidas y cánceres de la piel que pueden aparecer desde la infancia. A estas manifestaciones suelen asociarse lesiones oculares que pueden provocar ceguera y a veces una afectación neurológica. Los diferentes grupos genéticos corresponden a cuadros clínicos de gravedad variable. A pesar de los grandes avances realizados en la comprensión de la patogenia, la evolución a menudo es dramática si no se adoptan medidas preventivas adecuadas.

Estudio de las capacidades de resíntesis del ADN o síntesis no programada de ADN (Unscheduled DNA synthesis [UDS]) [9] Representa la capacidad celular de reparar las lesiones del ADN inducidas por UV (Fig. 2). Esta prueba permite confirmar precozmente el diagnóstico, así como el diagnóstico prenatal de XP. El valor de la UDS es bajo en la XP, salvo en el tipo XP variante. No obstante, la irradiación con dosis repetidas de UV (dosis fraccionadas) puede provocar la disminución de la UDS en la XP variante.

 Epidemiología La XP es una enfermedad hereditaria que se transmite de forma autosómica recesiva. Se trata de un trastorno cosmopolita y se ha descrito en todas las poblaciones [3] . Es una enfermedad muy infrecuente, con una prevalencia estimada de 1/300.000 en Estados Unidos y en Europa. Es menos infrecuente en Japón, donde la prevalencia se estima en 1/100.000. En cambio, aún sigue siendo relativamente frecuente en ciertas regiones con una tasa elevada de consanguinidad y con familias relativamente numerosas, como Oriente Medio y el Magreb. En Túnez, se estima una prevalencia de 1/10.000 [4, 5] . La distribución geográfica de los diferentes grupos genéticos es heterogénea, aunque existe un predominio de ciertas formas en función de las regiones: el grupo C es el más descrito en los países mediterráneos y los grupos A y F en Japón.

Características genéticas Grupos de complementariedad Las técnicas de fusión celular han permitido individualizar siete grupos genéticos denominados con las primeras letras del alfabeto por el orden cronológico de su descubrimiento: A, B, C, D, E, F, G. Cada grupo genético corresponde a un gen situado en un cromosoma diferente (Cuadro 1). Esta heterogeneidad genética es responsable de la diversidad de los cuadros clínicos [10–12] . Las XP variantes (XPV) tienen una actividad normal del NER, pero sus células muestran una sensibilidad específica in vitro a los UV en presencia de cafeína. La deficiencia de Pol␩ (polimerasa translesional) obliga a utilizar otra polimerasa translesional, menos fiel, que induce mutaciones frente a las lesiones replicadas, de las que se originan los cánceres a largo plazo [13, 14] .

 Patogenia La reparación por escisión y resíntesis de nucleótidos (nucleotide excision repair, NER) es el principal sistema implicado en el restablecimiento de la integridad del ácido desoxirribonucleico (ADN) celular lesionado por la radiación ultravioleta (UV), las radiaciones ionizantes y las sustancias químicas UV o radiomiméticas [6] . En el ser humano, se han identificado 11 proteínas deficientes de este sistema y se han implicado en tres patologías que

Normal

10

XPF

1

2

6

8

10

Dosis de UV

2

12 J/m2

14

A

Figura 1. Supervivencia celular tras la irradiación con rayos ultravioleta. XP: xerodermia pigmentosa; UV: ultravioletas. A. En la XP de los grupos A, B, C, D, E, F, G. B. En la XP variante (antes y después de la incubación en presencia de cafeína).

Normal

10

1

XP variante XP variante + cafeína

XPC

XPA

Se han identificado los genes implicados en los diferentes grupos genéticos de la XP (Cuadro 1). El producto de cada uno de estos genes tiene una función específica en el NER. El nivel de acción del producto de cada gen

100 Supervivencia celular %

Supervivencia celular %

100

Genes de la XP y sus productos

2

6

8

10

12

Dosis de UV

J/m2

14

B

EMC - Dermatología

EMC - Dermatología

Cuadro 1. Características clínicas y biológicas de los distintos grupos de xerodermia pigmentosa. Fotosensibilidad in vitro: supervivencia celular después de la exposición a distintas dosis de UV. Grupo

Frecuencia

Gravedad

Cáncer cutáneo

Afectación neurológica

Fotosensibilidad

UDS

XPA

++++

M/G

+++

+++

+++

XPB

+

M

+

++/+

XPC

++++

M/G

++

XPD

+++

M

++

XPE

+

M

XPF

++

XPG XP variante

Gen

Localización

Mutación

Fenotipo según el nivel de la mutación

< 5%

XPA

9q22.3-9q22.3

13 sustituciones y 5 inserciones/deleciones

XP

++

3–40%

XPB (ERCC3)

2q21

3 mutaciones

XP/SC, TTD

+/−

+

15–30%

XPC

3p25.1

19 mutaciones

XP

++/−

++

15–50%

XPD (ERCC2)

19q13.2

17 mutaciones

XP, XP/SC, TTD

+/−



+/−

≥ 50%

XPE UV-DDB DDB2

11p12-11p11

3 mutaciones

XP

V

+



+

15–30%

XPF (ERCC4)

16p13.3

9 mutaciones, 5 inserciones/ deleciones

XP

+

M/G

++

++/+

++

< 5–25%

XPG (ERCC5)

13q32-33

3 mutaciones, 2 deleciones

XP, XP/SC

++++

V

+



+/−

N

XPV

6:p21.1

12 mutaciones

XP

In vitro

3

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XP: xerodermia pigmentosa (clasificada de A a G); XPV: xerodermia pigmentosa variante; UV: ultravioletas; UDS: síntesis de ADN no programada; ERCC: reparación por escisiones complementarias cruzadas; DDB: unión a ADN da˜ nado; SC: síndrome de Cockayne; TTD: tricotiodistrofia; N: normal; G: grave; M: moderada; V: variante.

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A

B

Figura 2. Capacidad de resíntesis del ácido desoxirribonucleico (ADN) (síntesis de ADN no programada [UDS, de unscheduled DNA synthesis]) determinada por autorradiografía. Tras la irradiación con ultravioletas C (UVC), los fibroblastos se incuban en presencia de [3 H]timidina. Tras diferentes procedimientos de fijación y de purificación, se aplica una emulsión fotográfica a la superficie de estas placas. El número de granos de plata imprimidos es proporcional a la cantidad de timidina radioactiva incorporada en el ADN de estos fibroblastos, es decir, al número de lesiones reparadas por reparación mediante escisión de nucleótidos (NER). El resultado se expresa en porcentaje respecto al control normal. A. Fibroblasto normal. B. Fibroblasto de xerodermia pigmentosa.

UV Dímero de pirimidina

5' 3' XPA (¿XPE?, ¿TFIIH?) 5' 3'

XPB

XPC? (Vía específica de la GGR)

XPD

5' 3'

Reconocimiento de la lesión

Demarcación de la lesión

TFIIH ERCC11-XPF compleja 5' 3'

XPG

Eliminación de los oligonucleótidos lesionados

5' 3' copia de la cadena opuesta 5' 3' 5' 3'

Doble incisión

ADN polimerasa

ADN ligasa I

Síntesis de una nueva cadena de ADN Empalme terminal

Figura 3. Vía de reparación mediante escisión de nucleótidos (NER). Cada uno de los complejos proteicos (productos de los genes de la xerodermia pigmentosa [XP] de los grupos A, B, C, D, E, F, G) actúa a nivel de una de las etapas. Algunos complejos presentan diferentes actividades y actúan a diferentes niveles, como el factor de transcripción IIH (TFIIH). ERCC11: reparación por escisiones complementarias cruzadas; GGR: reparación global del genoma.

se representa en la Figura 3. La disfunción de las proteínas que actúan en las primeras etapas del NER podría ser responsable de las formas graves de XP [15] . El funcionamiento del sistema NER parece más complejo, pues posee dos vías: la primera actúa de forma precoz y depende de la transcripción (reparación acoplada a la transcripción [transcription coupled repair, TCR]). Elimina las lesiones de la parte de ADN transcrita de forma

4

activa. La segunda vía es la de la reparación global (reparación global del genoma [global genome repair, GGR]). Se ocupa del resto del genoma. Ambas vías son deficientes en los diferentes grupos de XP, salvo en el grupo C, que presenta un déficit específico para la GGR, mientras que repara con eficacia las lesiones situadas en la cadena transcrita.

Carcinogénesis Los genes implicados en mayor medida en el cáncer cutáneo y los mejor estudiados son los genes supresores p53 y los oncogenes ras (Cuadro 1) [16–19] . La radiación UV posee un potencial energético elevado y un intenso poder mutágeno. Actúa sobre la iniciación y la promoción del cáncer. Altera los oncogenes y es inmunosupresora [20–25] . En la XP, el defecto de reparación del ADN lesionado por la radiación UV es responsable de la aparición de un número elevado de células mutadas. La mayoría de las células se eliminan por apoptosis bajo el efecto de los genes supresores p53, que están bien desarrollados en estos pacientes (Fig. 4). La apoptosis es la causa de la atrofia cutánea y de las modificaciones epidérmicas cuya traducción clínica es el polimorfismo lesional. Esta protección por los genes p53 sólo es temporal, ya que, bajo el efecto de la radiación UV y en presencia de un sistema NER defectuoso, los propios genes van a sufrir mutaciones e inactivarse. De este modo, en la XP se reúnen todos los elementos de la carcinogénesis e intervienen con rapidez, lo que explica la aparición precoz y el número elevado de tumores malignos. Se ignora el papel del sistema inmunológico en el control de los cánceres cutáneos en la XP. El melanoma en la XP es menos agresivo que en pacientes sin la enfermedad. A pesar del número elevado que puede desarrollar un paciente y pese a la presencia en ocasiones de metástasis ganglionares, la supervivencia es prolongada tras la resección del tumor. Esto sugiere un control inmunológico del proceso tumoral. Se pueden observar máculas acrómicas a nivel de las zonas fotoprotegidas, incluso en las nalgas, en particular en los pacientes del grupo C que han desarrollado melanomas. Este fenómeno podría estar relacionado con la presencia de anticuerpos específicos causantes de la destrucción dirigida de determinados clones de melanocitos y de los melanocitos neoplásicos. EMC - Dermatología

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UV

Dímeros de timina Mutaciones XP: defecto de la reparación del ADN

(Persona sana)

N E R

UV

– P53 Célula iniciada

+ Apoptosis

Restablecimiento de la integridad del ADN

UV

Célula iniciada

Promoción

Progresión

Atrofia Discromía cutánea

Figura 4. Patogenia. La xerodermia pigmentosa (XP) es un modelo in vivo que ilustra la presencia de una correlación entre la existencia de lesiones de ácido desoxirribonucleico (ADN) no reparadas, la tasa elevada de mutaciones inducidas y la gran frecuencia de tumores cutáneos malignos. Las mutaciones encontradas en estos oncogenes en las células tumorales de la XP son de tipo fotoinducido, lo que demuestra claramente que los cánceres cutáneos son la consecuencia del efecto genotóxico de la radiación ultravioleta (UV). NER: reparación por escisión de nucleótidos.

 Aspectos clínicos

Manifestaciones cutáneas

El cuadro clínico de la XP traduce una hipersensibilidad al sol y asocia una afectación cutánea y ocular y, en ocasiones, manifestaciones neurológicas. A pesar de una variabilidad bastante amplia en cuanto a la edad de inicio y a la intensidad de la sintomatología, debida a una heterogeneidad genética y a factores ambientales, el cuadro clínico es bastante característico para permitir establecer el diagnóstico con facilidad, sin recurrir a nos no muestran anopruebas complementarias. Los ni˜ malías al nacimiento y las diferentes manifestaciones comienzan con las primeras exposiciones solares. En unos meses, se establece el cuadro característico de la enfermedad.

Las manifestaciones cutáneas se caracterizan por modificaciones polimorfas de la piel fotoexpuesta y la aparición de diferentes variedades de neoplasias cutaneomucosas. La enfermedad suele evolucionar en tres estadios [9, 26–30] : • estadio de eritema persistente: es un eritema de las partes descubiertas que aparece desde las primeras exposiciones al sol, con una intensidad que correlaciona tanto con la duración de la exposición como con la forma genética (Fig. 5). Recuerda a una quemadura solar, aunque de tipo inhabitual por su aparición tarna de xerosis día y su carácter persistente. Se acompa˜ cutaneomucosa con queilitis y fotofobia;

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5

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A

B Figura 5. Estadio de eritema persistente que se acompa˜na de xerosis cutaneomucosa, de máculas acrómicas y de fotofobia (colección del Dr. Zghal). A, B. Xerodermia pigmentosa de grupo A (XPA). C. Xerodermia pigmentosa de grupo C (XPC). D. Xerodermia pigmentosa variante (XPV).

C • estadio de discromías: los trastornos pigmentarios se instauran progresivamente y se hacen evidentes a partir de los 12 meses de edad. Consisten en minúsculas máculas pigmentadas lenticulares y de límites imprecisos, que se describen clásicamente como lentigos o lesiones similares a efélides. Sin embargo, estas lesiones son variables en el tiempo y, desde el punto de vista histológico, no corresponden siempre a auténticos lentigos o efélides. En la mayoría de las ocasiones, se asocian a máculas lenticulares hipocrómicas o acrómicas que pueden preceder a la aparición de manchas pigmentadas (Fig. 6). Estas lesiones pueden aparecer de forma aislada en las zonas no expuestas a la radiación solar (Fig. 6C). Cuando son múltiples, confluyen para formar placas vitiliginosas atróficas (Fig. 6D) o esclerosas. En las regiones periorificiales, provocan una atresia de los labios, de los párpados y de las narinas; • estadio de tumores cutaneomucosos: la aparición de tumores cutaneomucosos (Fig. 7) es inevitable y constituye el factor de gravedad de la enfermedad. Se trata de diversos tumores benignos, queratosis actínicas y, sobre todo, tumores malignos que se caracterizan por una frecuencia elevada y una aparición precoz, a menudo desde la primera infancia.

6

D

Tumores de evolución indeterminada Los tumores de evolución indeterminada están representados sobre todo por los queratoacantomas (Fig. 7A) y las queratosis actínicas (Fig. 7B), que plantean un problema nosológico con los carcinomas epidermoides (CE).

Tumores malignos Se trata sobre todo de carcinomas (Fig. 7), en menos casos de melanomas y, de forma excepcional, de sarcomas. Carcinomas Los carcinomas basocelulares (CBC) y los CE son los tumores malignos más frecuentes con gran diferencia, con un riesgo 100.000 veces mayor que en la población general de la misma edad [31–35] . Aunque su presentación anatomoclínica es la habitual, su principal particularidad consiste en su frecuencia. Su número puede alcanzar varias decenas. La localización facial de los tumores es la predominante [9, 36] . El cuero cabelludo, las orejas o el cuello sólo se afectan de forma excepcional. Los CBC parecen ser predominantes. Los CE aparecen con frecuencia en los labios (Fig. 8). La punta de la lengua puede afectarse y esta localización se observa sobre todo en pacientes EMC - Dermatología

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Figura 6. Discromía característica de la xerodermia pigmentosa (XP) (colección del Dr. Zghal). A. XP de grupo A: máculas pigmentadas y máculas hipocrómicas, algunos lentigos. B. XP de grupo C: máculas pigmentadas de aspecto polimorfo, máculas acrómicas. C. XP de grupo C: máculas acrómicas a nivel de las zonas fotoexpuestas. D. XP de grupo C: máculas acrómicas múltiples confluentes, que forman zonas vitiliginosas.

A

B

C

D

que se humedecen los labios con ella. Las metástasis ganglionares son infrecuentes y se observan en las formas avanzadas [37] . Melanomas Los melanomas son frecuentes en la XP (alrededor de 2.000 veces más que en la población general). Ocupan el segundo puesto en frecuencia tras los carcinomas y afectan al 11-15% de los pacientes. El promedio de edad de aparición es variable según el grupo genético (entre los nos) y es más elevado que el de los carcino11 y los 19 a˜ mas. El melanoma de Dubreuilh es la forma más común y afecta a las regiones fotoexpuestas. En algunos pacientes, los melanomas son múltiples y familiares (Fig. 7D), lo que motiva una vigilancia periódica en el resto de la familia. Este tumor puede manifestarse inicialmente por una metástasis, sobre todo ganglionar. Un gran número de tumores regresan espontáneamente y pasan desapercibidos [9, 38–43] . Su pronóstico es indeterminado. Se ha descrito una supervivencia prolongada, incluso tras un melanoma metastatizado. Recientemente, se han comunicado formas desmoplásicas en pacientes con XPC. La dermatoscopia es de gran ayuda para la detección precoz y EMC - Dermatología

la vigilancia del melanoma en la XP (Fig. 9). En ocasiones, permite observar lesiones en vías de regresión [44, 45] . Otros tumores cutáneos malignos Se han descrito observaciones aisladas de fibroxantomas atípicos [46] , de fibrosarcomas, de angiosarcomas [47] o de carcinomas sebáceos [48] . La piel seca y frágil favorece la aparición de ulceraciones de duración prolongada, de lesiones exofíticas y de telangiectasias. A lo largo de la evolución, la asociación de todas las lesiones descritas y de las cicatrices de tratamientos anteriores confiere a los pacientes un aspecto de polimorfismo lesional acentuado, sugestivo de la enfermedad, que antes se describía con el término de «poiquilodermia». Además, en las formas graves, si no se usa una fotoprotección adecuada, se puede desarrollar un cuadro terrible de tumores invasivos y mutilantes.

Manifestaciones oftalmológicas El cuadro se suele completar con una afectación ocular bilateral con una gravedad que correlaciona por lo general con la de la afectación cutánea. De este modo, el segmento

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Figura 7. Estadio de tumores cutaneomucosos (colección del Dr. Zghal). A. Queratoacantomas. B. Queratosis actínicas, lesiones que se transforman, botriomicoma. C. Carcinomas basocelulares y carcinomas epidermoides múltiples. D. Melanomas múltiples.

A

B

C

D

anterior del ojo, expuesto a la radiación UV, está alterado. La fotofobia es el signo más constante y más precoz, y permite orientar el diagnóstico en las familias de riesgo, antes incluso que las manifestaciones cutáneas [49–51] . Se debe en gran parte a la sequedad ocular y puede agravarse por el efecto irritante de los filtros solares. Confiere a los pacientes una actitud característica, con la cabeza baja, los ojos entreabiertos con epífora, buscando la oscuridad. Esta fotofobia tiende a atenuarse con la aparición progresiva de una opacificación de la córnea. Las conjuntivas sufren una alteración grave, con hiperemia, telangiectasias, y manchas pigmentarias. A la larga pueden epidermizarse. La córnea se afecta a menudo por los fenómenos inflamatorios y atrofocicatriciales. Los párpados pueden presentar ectropión, lo que agrava el pronóstico ocular. La gravedad se debe a la aparición de tumores benignos y sobre todo malignos (CE y melanomas) [52, 53] , de localización palpebral, límbica o conjuntival, lo que compromete el pronóstico funcional y vital.

8

Manifestaciones neurológicas Las manifestaciones neurológicas se encuentran en el 14-40% de los casos de XP, sobre todo en los grupos XP A, B, D y G [9, 54, 55] . Su aparición suele ser más tardía que la de las manifestaciones cutáneas. No existe correlación entre la gravedad de la afectación cutánea y la presencia de manifestaciones neurológicas. Su gravedad no parece proporcional a la de la afectación cutánea. Las distintas manifestaciones no son específicas de la XP, y pueden observarse en otras enfermedades degenerativas. Reflejan una degeneración de las neuronas centrales o periféricas, debida a la acción probable de ciertos metabolitos endógenos. Las diferentes afectaciones se asocian de forma diversa en los pacientes. Se produce una agravación progresiva con la edad. El retraso mental, el síndrome piramidal y la neuropatía periférica son los signos más frecuentes [56, 57] .

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Figura 8. A. Carcinoma epidermoide del hemilabio. B. Tratamiento con bleomicina asociado a criocirugía.

A

B

A

B

C

D

Figura 9. Utilidad de la dermatoscopia en el diagnóstico precoz de los melanomas en la xerodermia pigmentosa. A. Tumores pigmentados. B. Signos a favor del carcinoma basocelular: tronco vascular, disposición de la pigmentación en lámina. C, D. Signos a favor del melanoma: patrón reticulado, red alterada, inicio de regresión.

Retraso mental

Afectación piramidal

En el 80% de los pacientes con trastornos neurológicos se observa un retraso mental. En la mayoría de los casos, es leve o moderado. Este retraso se relaciona con una atrofia cortical cerebral, que se demuestra mediante tomografía computarizada (TC). Se agrava por el modo de vida de estos pacientes, que se encuentran excluidos de una vida social normal debido a las limitaciones de la fotoprotección.

La afectación piramidal se manifiesta por hiperreflexia osteotendinosa y la aparición de un signo de Babinski.

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Neuropatía periférica La neuropatía periférica corresponde a una neuropatía sensitivomotora responsable de hiporreflexia y de trastornos sensitivos. Se manifiesta por una disminución de

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la velocidad de conducción nerviosa en el estudio electrofisiológico. Los estudios histológicos han demostrado una pérdida considerable de las fibras mielínicas, con fibrosis endoneural progresiva que precede a la expresión clínica.

Otras manifestaciones neurológicas También se han descrito casos de hipoacusia neurosensorial, microcefalia, movimientos coreoatetósicos o afectación extrapiramidal [58] . La asociación de síndrome de Cockayne y de XP se ha descrito en algunos pacientes de los grupos B, D y G. En estos casos, las manifestaciones neurológicas comienzan nan de retraso ponderoestade forma precoz y se acompa˜ tural y de microcefalia [59–61] .

Asociación a neoplasias internas Su frecuencia en la XP sería 10-20 veces superior a la de una población control. Se han descrito varios tipos de tumores (leucemia aguda, carcinoma de tiroides, sarcoma uterino, tumores pulmonares y cerebrales). Las neoplasias internas también parecen más frecuentes en los progenitores de pacientes que presentan XP [9, 44, 62] . Se han descrito otras manifestaciones clínicas infrecuentes, como retraso ponderoestatural, hipogonadismo, ictiosis, distiroidismo y diabetes.

 Formas clínicas Las diferentes manifestaciones cutáneas, oftalmológicas y neurológicas se asocian de forma diversa, con una precocidad y gravedad variables. Esta heterogeneidad clínica corresponde a una heterogeneidad genética. De este modo, los ocho grupos genéticos se distinguen por ciertas particularidades sintomáticas y evolutivas (Cuadro 1).

Formas clásicas Es posible clasificar a los pacientes en tres formas clínicas (grave, intermedia y leve), en función de su pronóstico. La forma grave se caracteriza por un inicio muy precoz, no de edad, y por un eritema cutáneo asociado antes del a˜ a una fotofobia intensa. Los tumores cutáneos malignos aparecen durante la primera infancia. La supervivencia es nos. breve y los pacientes suelen fallecer antes de los 15 a˜ Estas formas corresponden a las XPC magrebíes, en las que la mutación es «V548A fs XR72» [63] . En las XPA japonesas, la mutación está en el exón 4; a la afectación cutaneoocular se asocia una afectación neurológica de instauración precoz y rápida [64] . La forma de gravedad intermedia se caracteriza por un comienzo bastante precoz, en la que el eritema y la fotofobia son menos marcadas; la discromía específica de la nos y los tumores cutápatología aparece antes de los 2 a˜ nos. neos malignos antes de los 10 a˜ Esta forma se ha descrito en los pacientes tunecinos del grupo C con mutación «c.850G > T, p.Glu284X» y en los del grupo A (mutación a nivel del exón 6) [11, 65] , en los que las manifestaciones neurológicas aparecen de forma más lenta. La forma leve se caracteriza por un inicio más tardío nos), el eritema y la fotofobia son infre(mayores de 3 a˜ cuentes, la discromía aparece de forma tardía y no es nos. Los tumores cutáneos maligevidente antes de los 5 a˜ nos o más. nos aparecen relativamente tarde, hacia los 20 a˜ No existen manifestaciones neurológicas. Corresponde a los casos de XPF y XPV [14, 66–68] .

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Formas particulares • Forma asociada al síndrome de Cockayne: dominada por las manifestaciones neurológicas del síndrome de Cockayne y por la presencia de dismorfia, microcefalia y retinitis pigmentaria. El síndrome de De SanctisCacchione corresponde a esta asociación o a una forma grave de XPA con una afectación neurológica grave asociada a un retraso ponderoestatural. • La ictiosis pocas veces se asocia a la xerodermia pigmentosa [69, 70] . Forma parte del síndrome de tricotiodistrofia o PIBIDS (acrónimo inglés de fotosensibilidad, ictiosis, pelo quebradizo, retraso intelectual, hipofertilidad y talla baja) que asocia una XP biológica a otras manifestaciones. En este síndrome, la fotosensibilidad no na de discromía y los cánceres cutáneos son se acompa˜ excepcionales [71] . • La asociación de dermatitis atópica y de XP es infrecuente. La gravedad del eccema dificulta el diagnóstico al principio. • XP sin manifestaciones cutáneas: aparición progresiva del cuadro neurológico sin manifestaciones clínicas evidentes (ausencia de eritema persistente, discromía, ni cánceres cutáneos) con mutaciones en el gen XPA heterocigótico para «p.R228X y p.V241G fs X245» [65] .

 Diagnóstico Salvo cuando existe un contexto familiar sugestivo, el diagnóstico es bastante difícil al principio. Las primeras manifestaciones pueden interpretarse como una simple «quemadura solar» o como una fotosensibilización, e incluso como una dermatitis atópica. La repetición del eritema de las regiones fotoexpuestas y su carácter persistente y de una intensidad anormal respecto a la exposición solar deben llamar la atención y hacer que se plantee una hipersensibilidad anormal a la luz solar. La presencia de antecedentes familiares de XP puede orientar el diagnóstico. Se pueden barajar sobre todo las diferentes genofotodermatosis: el síndrome de Cockayne, la tricotiodistrofia, el PIBIDS, el COFS (acrónimo inglés de síndrome cerebro-óculo-facio-esquelético), el síndrome de Bloom o ciertas formas de porfirias hereditarias [72] . Cada una de estas afecciones tiene características distintivas. Las pruebas de reparación del ADN tras la exposición a la radiación UV o UDS permitirán confirmar el diagnóstico de XP. Cuando la discromía es evidente, asociada a fotofobia, el diagnóstico clínico de XP es sencillo (Fig. 6A, B, D). En la actualidad, la UDS se está suplantando por las nuevas técnicas de biología molecular que buscan las mutaciones genéticas de la enfermedad. Estas técnicas son de gran utilidad para la identificación de los pacientes heterocigotos y para el diagnóstico prenatal. Se han propuesto técnicas de inmunohistoquímica que permiten identificar el grupo genético, pero aún no se emplean en la práctica corriente [73] .

 Tratamiento El tratamiento de los pacientes con XP es complejo y costoso. Estos pacientes y sus familias requieren una asistencia médica y social, así como apoyo psicológico. Aparte de la exclusión de por vida de la radiación UV, no se dispone de ningún tratamiento curativo o preventivo capaz de impedir la aparición de cánceres cutáneos en estos pacientes. Lo ideal sería que llevaran una «vida nocturna», que en la práctica es completamente irrealizable. Para esta enfermedad, hay que subrayar la relevancia de la colaboración entre todas las personas implicadas: EMC - Dermatología

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el paciente, el médico de atención primaria, los médicos especialistas, el médico escolar, el psicólogo, el asistente social, los progenitores y los hermanos. En la actualidad, existen varias asociaciones de pacientes que ayudan a la inserción social, la educación sanitaria y la accesibilidad a los métodos de fotoprotección. El tratamiento consta de varias fases.

Diagnóstico precoz de la enfermedad El diagnóstico de XP debe sospecharse lo antes posible desde la aparición de los primeros signos de la enfermedad: fotofobia, eritema persistente y discromía (Fig. 4). Esto permite iniciar enseguida las medidas de fotoprotección y de ese modo frenar la evolución de la enfermedad.

Fotoprotección Debe iniciarse lo antes posible. Los estudios han demostrado la existencia de una correlación entre la asociación de todas las medidas de fotoprotección y la prevención de las lesiones precancerosas y cancerosas [74–77] . Los pacientes deben evitar cualquier exposición voluntaria al sol y a los UV artificiales. También deben protegerse de las exposiciones indirectas a los UV por reflexión de éstos en el suelo o el agua. Hay varias medidas preventivas que son indispensables: • fotoprotección horaria, que consiste en evitar la salida nos durante el día, en particular entre las de estos ni˜ 8:00 y las 18:00 horas en invierno y más tarde durante la época estival; • el uso de prendas largas con un índice elevado de protección, que cubran todas las partes del cuerpo, guantes, sombrero y gafas de sol envolventes; • es aconsejable la colocación de películas que filtren los UV en las ventanas de las habitaciones, en las aulas del colegio y en el parabrisas de los vehículos; • la aplicación de productos tópicos fotoprotectores externos de alta calidad y que tengan un índice de nadir cremas fotoprotección elevado. Se recomienda a˜ hidratantes, dada la intensa xerosis cutánea de estos pacientes. Los progenitores y los pacientes deben ser informados de las modalidades prácticas del empleo de estos productos: aplicación de una capa gruesa en la cara (doble aplicación con 20 minutos de intervalo), extensión de la crema con los dedos del interior al exterior (para evitar la llegada de dichos productos a las mucosas oculares, que podrían irritarse), aplicación de una cantidad suficiente de crema en la nariz. La aplicación debe repetirse cada 2 horas al menos 4 veces al día. La aplicación de fotoprotector debe realizarse incluso aunque el paciente esté en el interior de la casa (la exclusión del 100% de la radiación UV en el interior es casi imposible de realizar, sobre todo en los países soleados); • utilización de barras de labios fotoprotectoras; • recomendación de habitaciones sin patios a cielo abierto; • prohibición de actividades al aire libre, con independencia de su objetivo (deportivo, profesional, etc.); • utilización exclusivamente de fuentes luminosas sin UV (bombilla de filamento, leds, etc.). Se deben evitar las bombillas halógenas, los tubos de neón y las bombillas de bajo consumo fluorescentes que emiten rayos UV. El dosímetro de UV es indispensable para asegurarse de la inocuidad del lugar iluminado con una fuente de luz artificial, así como para programar los horarios propicios para la salida del paciente pediátrico; • no prescribir fármacos fototóxicos ni sustancias que puedan alterar el ADN; • adición de vitamina D, que constituye un tratamiento adyuvante de la fotoprotección para evitar el raquitismo [78] . EMC - Dermatología

Detección de las lesiones cancerosas y precancerosas Es indispensable realizar un seguimiento médico periódico de por vida, al menos con cuatro controles anuales. En los estadios evolucionados de la enfermedad, están indicados controles más próximos, sobre todo en los pacientes mal protegidos. El seguimiento se realiza mediante una exploración física completa, una exploración con lupa y el dermatoscopio. El archivo de las fotografías clínicas y dermatoscópicas permite detectar los tumores malignos en un estadio precoz. Los progenitores deben implicarse y recibir formación para la detección de las lesiones sospechosas.

Repetición de las pruebas de laboratorio Se aconseja repetir las pruebas de laboratorio en estos ni˜ nos, que pueden tener anemias carenciales, infecciones graves, cánceres internos, u otras enfermedades asociadas, en particular patologías tiroideas.

Tratamiento de las lesiones cancerosas y precancerosas La estrategia terapéutica de los tumores en la XP es particular. Hay que intentar ser conservador con los procedimientos para evitar la agravación de la fibrosis y de la esclerosis inducidas por la radiación UV. Estas lesiones provocan cuadros de ectropión y entropión causantes de complicaciones oculares y de pérdida de la vista. Las queratosis solares son precursoras de carcinomas y es indispensable eliminarlas. Para ello, se utilizan diversas técnicas en la XP: electrocoagulación, cirugía, crioterapia, fototerapia dinámica (FTD), acitretina, 5-fluorouracilo tópico, imiquimod tópico, exfoliación cutánea, dermoabrasión o renovación cutánea mediante láser de CO2 [79–82] . Cuando son profusas, se podría proponer un tratamiento de corta duración con acitretina, en dosis de 1 mg/día o con imiquimod tópico, seguido de crioterapia o de electrocoagulación de las lesiones residuales [83] . Los queratoacantomas son bastante frecuentes en la XP. Pueden confundirse con CE. Se pueden proponer la cirugía, la criocirugía y la acitretina. Sin embargo, debido a su sensibilidad a la quimioterapia, la bleomicina es una alternativa interesante. Puede proponerse en dosis de 0,2 mg/kg por semana durante 1-3 semanas, en particular en tumores voluminosos [84–86] . Los CBC son los tumores más frecuentes. Su resección es fácil, aunque este procedimiento no siempre es posible nos, cuando son múltiples. La con anestesia local en los ni˜ criocirugía es una buena alternativa y suele proponerse debido a su carácter conservador [87] . La cirugía es el tratamiento de elección para los CE, aunque debe ser conservadora debido al elevado número de tumores. La cirugía reparadora es difícil de realizar, debido a la mala calidad del tejido subyacente. Si es preciso, los tejidos injertados deben movilizarse a partir de zonas no expuestas a los rayos solares. El injerto de piel reconstituida también se ha utilizado en la XP [88] . La quimioterapia con bleomicina es una buena alternativa. Puede emplearse por vía general en dosis de 0,2 mg/kg por semana durante 6 semanas, o por infiltración local. La criocirugía debería utilizarse con prudencia, debido al riesgo de metástasis del CE. Sin embargo, la asociación de la infiltración de la bleomicina con la criocirugía constituye el tratamiento de elección de los CE de los labios en la XP. Esta asociación permite la destrucción del CE en una sola sesión, con conservación de los labios (Fig. 8).

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La radioterapia es el tratamiento de último recurso cuando fracasan los demás métodos. Puede dejar secuelas importantes e intervenir en la inducción de un número elevado de carcinomas refractarios a los tratamientos clásicos [89] . La cirugía es el tratamiento idóneo para los melanomas. Las reglas de resección de los melanomas coinciden con las que se recomiendan en la población general. La evolución de un melanoma en la XP parece menos agresiva, incluso en presencia de una metástasis ganglionar. Por este motivo, los márgenes de seguridad podrían ser menores [38, 44] . El seguimiento de los pacientes con XP y que han desarrollado un melanoma debe ser estrecho, al igual que el de la fratría y los primos afectados. El uso de una enzima del sistema NER (endonucleasa V del bacteriófago T4 encapsulado en liposomas en loción «T4N5») se ha propuesto para prevenir el desarrollo de las lesiones precancerosas y cancerosas. Sin embargo, el beneficio que aporta este tratamiento no es suficiente. Por otra parte, debido a la termolabilidad de esta enzima, este producto se ha abandonado [90] .

Tratamiento oftalmológico y neurológico

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Los controles oftalmológicos y neurológicos son indisno. La pérdida de visión, pensables, al menos una vez al a˜ por irritación crónica y por el desarrollo de tumores del segmento anterior del ojo, es frecuente. La prescripción de colirios antisépticos y de lágrimas artificiales suele ser necesaria. El neurólogo puede solicitar pruebas complementarias en función del contexto (TC, resonancia magnética [RM], electroencefalograma, potenciales evocados, electromiograma, biopsia neuromuscular). El audiograma es la prueba más recomendada si hay pérdida de memoria. Permite detectar precozmente una hipoacusia de percepción y seguir la evolución de la aparición de síntomas neurológicos [91] . No existen tratamientos específicos para las manifestaciones neurológicas. La rehabilitación, la vitaminoterapia y los anticomiciales se han propuesto como tratamientos sintomáticos.

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Reducción del número de nuevos casos

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La reducción del número de nuevos casos se basa en las medidas siguientes: • consejo genético y limitar los matrimonios consanguíneos; • determinación del genotipo en los pacientes e identificación de los heterocigotos en la población de riesgo; • diagnóstico prenatal mediante amniocentesis o con biopsia de trofoblasto en los fetos de riesgo.

Perspectivas de futuro Estas medidas preventivas tienen sus limitaciones en el tratamiento de la XP. La investigación en el ámbito terapéutico se orienta hacia el desarrollo de la terapia génica. El injerto de piel reconstituida acaba de usarse por primera vez en un centro de referencia de Francia.

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Para saber más Enfants de la lune : www.orpha.net/nestasso/AXP/. Aide aux enfants atteints de xeroderma pigmentosum : www.xptunisie.org.tn. Xeroderma pigmentosum society inc. : www.xps.org/cleaver.html. Information sur le XP en allemand : www.xerodermapigmentosum.de/index.html. XP support group UK : http://xpsupportgroup.org.uk/.

M. Zghal. B. Fazaa. Service de dermatologie, Hôpital Charles Nicolle, Tunis, Tunisie. S. Abdelhak. Laboratory of Biomedical Genomics and Oncogenetics LR11IPT05, Institut Pasteur, Tunis, Tunisie. M. Mokni ([email protected]). Service de dermatologie, Hôpital La Rabta, Tunis, Tunisie. Unité de recherche UR 12SP07, Hôpital La Rabta, Tunis, Tunisie. Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo: Zghal M, Fazaa B, Abdelhak S, Mokni M. Xerodermia pigmentosa. EMC - Dermatología 2014;48(4):1-14 [Artículo E – 98-660-A-10].

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